结直肠癌肿瘤治疗POSTASCO会议方勇2015

2015 ASCO 结直肠癌治疗新进展解读方 勇 (博士，主任医师）浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,2015年第3届浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会POST-ASCO学术年会,一项比较局部进展期直肠癌患者新辅助化疗中mFOLFOX6联合或不联合放疗疗效的多中心、随机、对照试验(FOWARC study): 初步结果射频消融术联合化疗治疗不可切除结直肠癌肝转移患者 (CRC LM): 一项II期随机研究EORTC-NCRI CCSG-ALM Intergroup 40004 (CLOCC)的长期生存结果SIRFLOX: 一项比较一线mFOLFOX6 贝伐单抗对照mFOLFOX6 + 选择性体内放射治疗(SIRT) 贝伐单抗在转移性结直肠癌患者中疗效的试验转移性结直肠癌患者中的维生素D状态: CALGB/SWOG 80405 (Alliance)的结果,内容：,一项比较局部进展期直肠癌患者新辅助化疗中mFOLFOX6联合或不联合放疗疗效的多中心、随机、对照试验(FOWARC study): 初步结果,Presented By Yanhong Deng at 2015 ASCO Annual Meeting,Rationale (1),Presented By Yanhong Deng at 2015 ASCO Annual Meeting,依据（1）术前5-FU为基础的放化疗是局部进展期直肠癌患者的标准治疗5-FU是作为放疗增敏剂，但对于远处转移治疗效果不佳全量的mFOLFOX6新辅助化疗联合同步放疗能否提高治疗效果以及患者生存率至今仍不明确,Slide 3,Presented By Yanhong Deng at 2015 ASCO Annual Meeting,依据（2）放疗可能引起一系列的肛门和性功能方面的并发症，却并没有带来太多的生存获益鉴于中国直肠癌的高发病率，许多医院会为这类患者进行手术。但是相关放疗设备并没有普及为避免不必要的放疗，现行新辅助治疗中单用mFOLFOX6的疗效值得研究,Slide 4,Presented By Yanhong Deng at 2015 ASCO Annual Meeting,直肠癌全系膜切除,Slide 5,Presented By Yanhong Deng at 2015 ASCO Annual Meeting,主要研究终点3年的无病生存率（DFS）样本量估计 3年DFS：60%-75% 80%效力，5%I类误差（双侧） 预期13%的失访率每个治疗组达到165人,Slide 6,Presented By Yanhong Deng at 2015 ASCO Annual Meeting,次要研究终点：病理完全缓解（pCR）R0切除括约肌保留局部复发总体生存率生活质量毒性反应预测性生物标记物,Slide 7,Presented By Yanhong Deng at 2015 ASCO Annual Meeting,主要入组标准直肠腺癌年龄18-75岁至肛周距离小于12cmT3/4和/或 N+由MRI确定分期（如果不可行，由超声+CT代替）预期可被切除（R0/1）ECOG 0-1,Slide 8,Presented By Yanhong Deng at 2015 ASCO Annual Meeting,Slide 9,Presented By Yanhong Deng at 2015 ASCO Annual Meeting,Slide 10,Presented By Yanhong Deng at 2015 ASCO Annual Meeting,Slide 11,Presented By Yanhong Deng at 2015 ASCO Annual Meeting,Slide 12,Presented By Yanhong Deng at 2015 ASCO Annual Meeting,Slide 13,Presented By Yanhong Deng at 2015 ASCO Annual Meeting,Slide 14,Presented By Yanhong Deng at 2015 ASCO Annual Meeting,亚组分析：肿瘤距肛不足5CM的低位直肠癌患者,Slide 15,Presented By Yanhong Deng at 2015 ASCO Annual Meeting,结论（1）mFOLFOX6联合同步放疗与单药5-FU作为新辅助化疗治疗局部进展期直肠癌可 提高pCR 提高缓解率 毒性反应轻度升高 患者顺应性未下降,Slide 16,Presented By Yanhong Deng at 2015 ASCO Annual Meeting,结论（2）mFOLFOX6作为新辅助化疗与5-FU为基础的放化疗治疗局部进展期直肠癌相比具有： 相似的R0切除率 相似的缓解率 较低的手术并发症发生率 低位结肠癌亚组中具有相似的疗效进一步的随访以明确复发率及生存结果正在进行中,Implications for future practice,Presented By Yanhong Deng at 2015 ASCO Annual Meeting,未来展望mFOLFOX6联合放疗具有一定的可行性，并可以达到更高的pCR及高缓解率（ypT0-2N0），该方案可能替代5-FU成为标准治疗方案大约35%患者（C组中ypT0-2N0达成率）可能不需要放疗以创造理想的手术切除范围,2015年第3届浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会POST-ASCO学术年会,一项比较局部进展期直肠癌患者新辅助化疗中mFOLFOX6联合或不联合放疗疗效的多中心、随机、对照试验(FOWARC study): 初步结果射频消融术联合化疗治疗不可切除结直肠癌肝转移患者 (CRC LM): 一项II期随机研究EORTC-NCRI CCSG-ALM Intergroup 40004 (CLOCC)的长期生存结果SIRFLOX: 一项比较一线mFOLFOX6 贝伐单抗对照mFOLFOX6 + 选择性体内放射治疗(SIRT) 贝伐单抗在转移性结直肠癌患者中疗效的试验转移性结直肠癌患者中的维生素D状态: CALGB/SWOG 80405 (Alliance)的结果,内容：,Long-term results of the EORTC Intergroup Randomized CLOCC study (40004) evaluating the benefit of Radiofrequency Ablation (RF) combined with systemic treatment for unresectable colorectal liver metastases,Presented By Theo Ruers at 2015 ASCO Annual Meeting,射频消融术联合化疗治疗不可切除结直肠癌肝转移患者 (CRC LM): 一项II期随机研究EORTC-NCRI CCSG-ALM Intergroup 40004 (CLOCC)的长期生存结果,Background,Presented By Theo Ruers at 2015 ASCO Annual Meeting,背景射频消融术在不可切除的结直肠癌肝转移患者的治疗中越来越多地被使用特定领域的前瞻性研究数据缺乏EORTC 40004/CLOCC是第一个评价在标准化疗的基础上运用射频消融术治疗不可切除结直肠癌肝转移疗效的前瞻性随机研究,CLOCC study,Presented By Theo Ruers at 2015 ASCO Annual Meeting,Randomized phase II trial,Presented By Theo Ruers at 2015 ASCO Annual Meeting,随机二期研究首要目标：在“RF+系统化疗组”中30月OS38%Fleming设计，单侧1类误差10%，效力90%假设RF+系统治疗组30月OS达到53%次要终点：PFS，OS，安全性，生活质量样本量：152位患者（2*76）研究时间：2002年4月-2007年6月研究在入组119位患者时提早结束，N=119/152（78.3%）,Main eligibility criteria,Presented By Theo Ruers at 2015 ASCO Annual Meeting,主要入组标准存在不可切除肝转移，经MDT讨论后不能完全切除肿瘤灶转移灶数量10个RFA目标病灶最大直径不大于4cm无肝外转移病灶允许随机前化疗，疗效至少达到SD年纪18-80岁，WHO 0-1,Treatment schedules,Presented By Theo Ruers at 2015 ASCO Annual Meeting,治疗时间表-ARM 1：RF+系统化疗6个月开腹手术，腹腔镜手术中或经皮行射频消融术-ARM 2：系统化疗6个月（在治疗期间如果缓解达到切除标准，可考虑切除）双组FOLFOX4 2002-2005FOLFOX4+贝伐单抗 2006-20076个月后，后续治疗由医生决定,Patient population,Presented By Theo Ruers at 2015 ASCO Annual Meeting,入组患者的临床特征,Treatment information,Presented By Theo Ruers at 2015 ASCO Annual Meeting,入组患者的治疗信息,Radiofrequency,Presented By Theo Ruers at 2015 ASCO Annual Meeting,射频消融患者的治疗信息,Randomized phase II trial results: earlier report ASCO 2010 (median follow-up 4.4 yrs),Presented By Theo Ruers at 2015 ASCO Annual Meeting,II期临床研究早期的研究结果：中位随访时间4.4年 (2010年ASCO报道 ）,Slide 12,Presented By Theo Ruers at 2015 ASCO Annual Meeting,当前目标OS长期结果当前分析（截止2015年1月30日）是在末位患者随机入组后的7.7年患者中位随访时间为9.7年失访率小于5%,Progression free survival,Presented By Theo Ruers at 2015 ASCO Annual Meeting,Overall Survival,Presented By Theo Ruers at 2015 ASCO Annual Meeting,Overall Survival,Presented By Theo Ruers at 2015 ASCO Annual Meeting,Summary and Conclusions,Presented By Theo Ruers at 2015 ASCO Annual Meeting,总结与结论当前长期结果分析显示系统化疗联合RF，与标准的系统化疗相比能显著提高不可切除肝转移患者的PFS及OS尽管因该试验的局限性导致样本量减少，射频消融术仍被建议作为治疗不可切除结直肠癌肝转移的选择之一在这类患者中，所有的肝脏病灶的整体治疗方案应该通过多学科讨论（MDT）制定,2015年第3届浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会POST-ASCO学术年会,一项比较局部进展期直肠癌患者新辅助化疗中mFOLFOX6联合或不联合放疗疗效的多中心、随机、对照试验(FOWARC study): 初步结果射频消融术联合化疗治疗不可切除结直肠癌肝转移患者 (CRC LM): 一项II期随机研究EORTC-NCRI CCSG-ALM Intergroup 40004 (CLOCC)的长期生存结果SIRFLOX: 一项比较一线mFOLFOX6 贝伐单抗对照mFOLFOX6 + 选择性体内放射治疗(SIRT) 贝伐单抗在转移性结直肠癌患者中疗效的试验转移性结直肠癌患者中的维生素D状态: CALGB/SWOG 80405 (Alliance)的结果,内容：,SIRFLOX: Randomized phase III trial comparing first-line mFOLFOX6 (+bevacizumab) versus mFOLFOX6 (+bevacizumab) + selective internal radiation therapy (SIRT) in patients with metastatic colorectal cancer,Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting,SIRFLOX: 一项比较一线mFOLFOX6 贝伐单抗对照mFOLFOX6 + 选择性体内放射治疗(SIRT) 贝伐单抗在转移性结直肠癌患者中疗效的试验,Background,Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting,背景化疗联合生物制剂的组合是姑息治疗转移性结直肠癌的一线标准方案肝转移是转移性直肠癌患者的主要转移部位及死亡原因肝脏定向治疗已有数十年发展历史（HAC，cTACE，DEB-TACE，消融术，SBRT，SIRT） - 至今尚无大型III期临床试验，因而尚无明确临床效用SIRFLOX是第一项关于肝脏定向治疗的大型III期随机临床试验,Selective Internal Radiation Therapy (SIRT),Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting,选择性体内放射性治疗（SIRT）SIRT使用钇-90（Y-90）标记的树脂微球进行肝脏定向治疗（1） -肝内血管注射 -释放单次大剂量的放射量至肝脏肿瘤病灶 -放射治疗持续时间超过3周 -于2002年经FDA批准用于治疗不可切除结 直肠癌肝转移患者（2）SIRT与一线化疗联合可能更好的控制结直肠癌患者肝转移灶，从而提高OS（3，4）,SIRT using Y-90 Resin Microspheres (1) in mCRC,Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting,SIRT使用钇-90（Y-90）标记的树脂微球治疗转移性结直肠癌（1）,5-FU对照5-FU+SIRT的随机对照试验提示延长的肝脏病灶进展时间（HR：0.38，p=0.003）（2）,5-FU/LV对照5-FU/LV+SIRT的随机对照试验提示延长的总生存时间（HR：0.33，p=0.0025）（3）,I期试验研究FOLFOX4+SIRT（4） -1-3个周期使用奥沙利铂最大耐受剂量60mg/m2 -3/4级中性粒减少是DLT,Key Eligibility Criteria,Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting,关键入组标准结肠或直肠腺癌肝脏转移灶不能经手术切除或消融治疗（由当地MDT讨论决定）允许局限的肝外转移病灶存在（方案具体规定，由CT扫描确定） - 最多5个肺转移灶1cm - 每个解剖区域中淋巴结2cm（胸部，腹部或者盆腔）WHO评分 0-1没有腹水，肝硬化，门静脉高压，门静脉主干肿瘤浸润或者门静脉癌栓的表现除6个月之前接受的辅助化疗之外，不允许既往化疗史,Study Design,Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting,Treatment Schedule,Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting,Study Endpoints,Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting,ITT人群的PFS（由独立影像中心机构审核）,肝内病灶的PFS肝脏肿瘤病灶缓解率任何病灶的肿瘤缓解率（RECIST 1.0）肝脏切除率毒性反应和安全性（NCI CTCAEv3.0）健康相关生活质量总生存期，在预规划联合分析中,Statistical Plan,Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting,数据分析计划样本量计算 - 对照组中位PFS 9.4月延长至12.5月 - 相应相对风险减少25%（HR：0.75） - 80%效力，双侧检验系数 0.05预期510例患者发生438起（86%）事件限制少于40%的入组患者存在肝外转移肝脏PFS用竞争风险分析（1）以下因素 1.第一次肝外病灶进展-因为这可能改变疾病发展过程，影响肝脏转移灶的后续治疗 2.死亡,CONSORT Diagram,Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting,Patient Characteristics in the ITT Population,Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting,Treatment Characteristics,Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting,Progression-Free Survival at Any Site,Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting,Progression-Free Survival in the Liver,Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting,Objective Response Rate (ORR) by RECIST v1.0,Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting,Conclusions,Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting,结论肝转移是转移性直肠癌患者的主要转移部位及死亡原因SIRT使用钇-90（Y-90）标记的树脂微球，联合FOLFOX为基础的一线化疗治疗肝脏为主的转移性结直肠癌患者： - 虽然没有提高总体PFS，但已达成目标 - 肝脏病灶的中位PFS提高了7.9月，预示着肝脏疾病进展危险度减少31%HR:0.69;p=0.002 - 系统化疗期间无明显负面作用 - 毒性反应在可接受及预期范围之内,Future Analyses,Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting,未来数据分析亚组分析（转移位置仅肝脏/主要位于肝脏；贝伐单抗疗效）缓解程度生活质量成本效益分析总生存期 -当FOXFIRE和FOXFIRE Global研究入组大于1100例患者时，进行研究前联合分析,2015年第3届浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会POST-ASCO学术年会,一项比较局部进展期直肠癌患者新辅助化疗中mFOLFOX6联合或不联合放疗疗效的多中心、随机、对照试验(FOWARC study): 初步结果射频消融术联合化疗治疗不可切除结直肠癌肝转移患者 (CRC LM): 一项II期随机研究EORTC-NCRI CCSG-ALM Intergroup 40004 (CLOCC)的长期生存结果SIRFLOX: 一项比较一线mFOLFOX6 贝伐单抗对照mFOLFOX6 + 选择性体内放射治疗(SIRT) 贝伐单抗在转移性结直肠癌患者中疗效的试验转移性结直肠癌患者中的维生素D状态: CALGB/SWOG 80405 (Alliance)的结果,内容：,Vitamin D Status and Survival of Metastatic Colorectal Cancer Patients: Results from CALGB/SWOG 80405 (Alliance),Presented By Kimmie Ng at 2015 ASCO Annual Meeting,转移性结直肠癌患者中的维生素D状态: CALGB/SWOG 80405 (Alliance)的结果,背景：维生素D和结直肠肿瘤,维生素D能抑制细胞增殖和血管形成，诱导细胞分化和凋亡，并且具有抗炎作用结直肠癌细胞上表达有维生素D受体（VDR）和1-a-羟化酶-VDR高表达的细胞株具有相应增高的抗增殖作用1Vit D减少APCmin大鼠肿瘤负荷2，但是不能减少VDR缺乏APCmin大鼠体内腺瘤的大小和数目3低血浆25（OH）D水平与CRC危险相关,Presented By Kimmie Ng at 2015 ASCO Annual Meeting,研究目的,高维生素D水平能否提高转移性CRC患者生存率？,Presented By Kimmie Ng at 2015 ASCO Annual Meeting,CALGB/SWOG 80405: Final Design,Presented By Kimmie Ng at 2015 ASCO Annual Meeting,Study Cohort,Presented By Kimmie Ng at 2015 ASCO Annual Meeting,数据分析方法,预规划分析，前瞻性，观察性队列研究主要终点：OS -Kaplan-Meier方法 -Log rank方法在进行治疗之前，血浆25（OH）D水平通过放射免疫学方法测定治疗前进行有效的饮食与生活方式问卷调查多因素分析采用Cox比例风险模型所有P值均为双侧并在0.05以下考虑为有显著差异,Presented By Kimmie Ng at 2015 ASCO Annual Meeting,基线特征,化疗方案，既往辅助治疗以及每单位25（OH）D特定的生物学状态没有显著性差异显著偏低的25（OH）D水平常见于： -患者住在北部或东北部（P0.0001） -患者血液样本获得时间在冬季和春季（P=0.03) -肥胖患者（P=0.0006） -缺少活动锻炼的患者（P=0.004） -患者没有声明正在补充维生素D（P0.0001）,Presented By Kimmie Ng at 2015 ASCO Annual Meeting,Higher Vitamin D Levels Associated with Better Survival,Presented By Kimmie Ng at 2015 ASCO Annual Meeting,Higher Vitamin D Levels Also Associated with Better PFS,Presented By Kimmie Ng at 2015 ASCO Annual Meeting,多因素分析,终极模型分析因素： -年龄 -RAS突变状态 -性别 -血样获得的季节 -种族 -居住的地理区域 -ECOG评分 -BMI -化疗方案主要成分 -既往辅助治疗 -活动强度 -特定的生物学状