肿瘤结直肠癌领域基础

希罗达胃肠领域,希罗达的作用机制，适应症结直肠癌/疾病与治疗,2014.05 仅供Roche内部培训使用,P-XLD-2014.11-003 Valid Until 2016.11,声 明,本材料仅供内部学习，不得应用于产品的推广及商业交流。详细处方信息，请参考国家食品和药品监督管理总局批准的药品说明书。罗氏集团员工有义务保证内部材料不被随意扩大应用，如遇外部专业人员索取未经批准处方信息，请联系：医学信息官(MIO):C择7。,适应症,卡培他滨在中国肠癌的适应症为:卡培他滨适用于DukesC期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。,希罗达的作用机制，适应症,希罗达的作用机制希罗达国内适应症,Intestine,Liver,Xeloda,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,Tumour healthy tissue,Xeloda,CyD,CE,5-DFCR = 5-脱氧-5-氟胞苷; 5-DFUR = 5-脱氧-5-氟尿苷;CE =羧酸酯酶; CyD =胞苷脱氨酶; TP =胸苷磷酸化酶,希罗达作用机制,Thymidinephosphorylase (TP),TP酶在肿瘤组织内的表达明显高于正常组织,Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8): 1274-81.,Tumor,Normal Tissue,* P 0.05,2220181614121086420,Mean ratio of 5-FU,Xeloda1静脉5-FU2,1Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:29172Kovach JS and Beart RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:1325,肿瘤/正常组织正常组织/血浆肿瘤/血浆,口服Xeloda后肿瘤组织内5-Fu浓度明显高于血浆内,希罗达国内适应症,结直肠癌 / 疾病与治疗,仅供Roche内部培训使用,结直肠癌疾病与治疗,结直肠癌的流行病学结直肠癌的病因结直肠癌的临床表现结直肠癌的诊断与分期结直肠癌的治疗,结直肠癌的流行病学：全球,发病率在全身肿瘤中位列第四 ，死亡率在全身肿瘤中位列第四。全球每年约1,235,000新发病例，609,000死亡病例。,GLOBOCAN 2008,结直肠癌的流行病学：中国,GLOBOCAN 2008,在我国，结直肠癌发病率在全身肿瘤中位列第六，结直肠癌死亡率在全身肿瘤中位列第五 。,结直肠癌的病因,饮食因素高脂肪、高蛋白、低纤维素遗传因素大肠癌患者中，约1525的患者有大肠癌家族史。大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（RR3.5-4.0)疾病因素慢性溃疡性结肠炎等家族性腺瘤性息肉病 （FAP）,结直肠癌的临床表现,早期 常无特殊的临床症状进展期/晚期 局部：大便性状和习惯改变、腹痛、腹部肿块、急慢性肠梗阻表现、肠穿孔、腹膜炎等 全身：贫血、消瘦、乏力、水肿等慢性消耗性表现转移的症状 局部浸润 淋巴道转移 血行转移（肝转移最常见）结肠癌因其病灶大小、部位、病例类型不同可呈现不同的症状体征。,直肠癌的临床表现,直肠癌由于病灶位置较低，主要临床表现为大便性状和习惯的改变等便血 8090的直肠癌患者可有便血，早期阶段即可出现便血。疼痛 齿状线以下为复层鳞状上皮，受躯体神经支配，痛觉敏锐。 肿瘤侵犯骶丛神经和骶骨 闭孔神经受侵或受压 肿瘤侵犯后，可出现疼痛，尤其排便时加重。肛门指诊可引起剧烈疼痛。大便习惯改变 早期直肠癌即可有便频、稀便和粘液便等症状。 肿瘤体积增大后，可有持续性肛门坠胀感，大便次数增多等。梗阻 X线可见整个结肠均有充气扩张，可与结肠癌所致梗阻鉴别,结直肠癌的诊断,结肠镜检查全血细胞计数、血小板计数、生化检查、CEA胸部、腹部、盆腔CT检查病理评估肛门指诊前哨淋巴结活检（作用不明确）,结直肠癌的疾病分期,Dukes 分期AJCC/UICC TNM分期AJCC - American Joint Committee on Cancer 美国癌症联合会(AJCC) 国际抗癌联盟(UnionforInternationalCancerControl)简称UICC ,结直肠癌Duke分期,Duke期：癌肿浸润深度未穿出肌层，且无淋巴结转移。Duke期：癌肿已穿出深肌层，并侵入浆膜层、浆膜外或直肠周围组织，但不伴淋巴结转移。DukeC期：癌肿伴有淋巴结转移。 C1 期：癌肿伴有肠旁或系膜淋巴结转移； C2 期：癌肿伴有系膜动脉结扎处淋巴结转移。DukeD期：癌肿伴有远处脏器转移，或因局部广泛浸润或淋巴结广泛转移而无法切除或切除后无法治愈者。,第7版AJCC/UICC结直肠癌TNM分期,T代表浸润深度：TX 原发肿瘤无法评估T0 无原发肿瘤Tis 原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层T1 肿瘤侵犯粘膜下层。T2 肿瘤侵犯固有肌层。T3 肿瘤穿透固有肌层侵犯的结直肠周围 组织。T4a 肿瘤穿透脏层腹膜T4b 直接侵犯其它器官或组织结构M代表远处转移：Mx 远处转移情况无法评估M0 无远处转移M1 有远处转移M1a 1个器官或部位转移M1b 超过1个器官或部位转移,N代表区域淋巴结：NX 区域淋巴结无法评估N0 区域淋巴结无转移N1 13个区域淋巴结转移N1a 1个区域淋巴结转移N1b 23个区域淋巴结转移N1c 肿瘤沉积在浆膜下层、肠系膜或无腹膜覆盖的结直肠旁，不伴区域淋巴结转移N2 4个或4个以上的区域淋巴结转移N2a 46个区域淋巴结转移N2b 7或7个以上个区域淋巴结转移,第7版AJCC/UICC结直肠癌TNM分期,Van Cutsem E, et al. Annals of Oncology, 2008, 19(suppl 2): ii29-30,取决于疾病分期,结肠癌的预后,结直肠癌的治疗,手术治疗术后辅助化疗晚期肿瘤的化疗靶向治疗,手术治疗 结直肠癌的首要治疗方法,肿瘤外科治疗的发展,肿瘤的外科切除仍然是大肠癌治疗的最根本手段新概念、新技术、新方法可以改善治疗结果和减少对患者的损伤但进一步提高治疗效果主要靠多学科综合治疗,大肠癌外科发展史,Littre 1710 第一次肠造瘘术Lisfranc 1826 第一次成功切除直肠Reydard 1833 第一次执行乙状结肠切除Amussat 1839 常规进行结肠造瘘术Czerny 1884 经腹会阴直肠肿瘤切除Miles 1908 规范经腹会阴切除Hartmann 1923 Hartmann术Babcock 1932 直肠经腹肛管拖出术Dixon 1939 直肠前切除,根治的一些概念,R 代表残留（Residual）R0：切缘无肉眼或显微镜下肿瘤残留（切缘阴性） R1：显微镜下肿瘤残留（切缘阳性） R2：肉眼肿瘤残留（切缘阳性）,结肠癌术后辅助化疗,辅助化疗的目的辅助化疗的人群辅助化疗的方案,辅助化疗的目的,减少患者复发、转移风险 （无疾病生存DFS、无复发生存RFS） 延长患者生存 （总生存OS）,期结肠癌的辅助化疗,鉴于： 期结肠癌的9095的5年生存率， 化疗所获的生存率改善极小 化疗副作用 一期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的,NCCN Guidelines in Oncology v.3.2012,II期结肠癌：高危II期患者术后需辅助化疗,具有高危因素的II期患者应接受术后辅助化疗：T4 低分化肿瘤 (grade 3 or 4 lesions)脉管浸润神经侵犯肠梗阻肠穿孔切缘阳性或可疑淋巴结检测12个小于50岁MSIH（？预后好）,J Clin Oncol. 2004 Aug 15;22(16):3408-19.Arch Pathol Lab Med. 2000 Jul;124(7):979-94.NCCN Guidelines in Oncology v.3.2012,期肠癌的辅助化疗,期结肠癌术后需辅助化疗得到公认化疗疗程推荐为半年,JAMA. 2005 Dec 7;294(21):2703-11.Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD007046.NCCN Guidelines in Oncology v.3.2012,在结肠癌辅助化疗方面的临床试验,5-FU：IMPACT (5-FU/LV)伊立替康：PETACC 3，ACCORD-02(两项研究均没有达到主要终点)奥沙利铂：MOSAIC (FOLFOX4)，NSABP C07 (FLOX)希罗达：X-ACT (Xeldoa)，NO16968 (XELOX),IMPACT: Lancet. 1995;15;345(8955):939-44.PETACC3:J Clin Oncol 2009;27:3117-3125.ACCORD-2:Annals of Oncology 2009;20: 674680MOSAIC: N Engl J Med 2004;350:2343-51.C07: J Clin Oncol 2007;25:2198-2204.X-ACT: N Engl J Med 2005;352:2696-704.NO16968: J Clin Oncol. 2011;10;29(11):1465-71.,5-FU: 结肠癌化疗的基础药物,最早证实有效治疗转移性结直肠癌的药物1956年由Duschinsky合成1957年Heidelberg证实5-FU在临床上有明显的抗肿瘤作用，后来成为WHO的基本药品。,5FU / LV 常用方案,静脉推注Mayo ClinicRoswell Park,静脉滴注De GramontAIO,Mayo: 5-FU 425mg/m2, LV 20 mg/m2 第1天至第5天快速输注 每四周1次，6周期J Clin Oncol. 1997 Jan;15(1):246-50.Rosewell-Park: 5-FU 600 mg/m2, LV 500 mg/m2 推注 每周1次 连续六周,休息2周 八周为一周期J Clin Oncol. 1987 Oct;5(10):1559-65.De Gramont (LV5FU2)（LV 200mg/m2 静滴 2小时 + 5Fu 400mg/m2静脉推注+ 5Fu 600mg/m2 持续静滴22小时）J Clin Oncol. 1997 Feb;15(2):808-15.AIO（LV 500mg/m2 静滴1小时 + 5Fu 2600mg/m2 持续静滴24小时）Ann Oncol. 1994 Mar;5(3):233-7,5-Fu/LV用于结肠癌术后辅助化疗,1995年Lancet发表的IMPACT研究，通过对GIVIO、NCIC-CGT、FFCD三个独立研究中1526例患者的pool analysis，得到了阳性结果。3年随访结果，术后使用5-FU/LV化疗，相比不做辅助治疗，可降低死亡风险22% (P=0.029)，降低复发风险35% （P 0.0001）,Lancet 1995; 345: 939-44,MOSAIC: J Clin Oncol 2009;27:3109-3116.C07: J Clin Oncol 2011;29:3768-3774.PETACC3:J Clin Oncol 2009;27:3117-3125.ACCORD-2:Annals of Oncology 2009;20: 674680NCCN Guidelines in Oncology v.3.2012,NR = not reported,奥沙利铂和伊立替康在辅助化疗中的应用,结论：不推荐伊立替康用于术后辅助治疗,MOSAIC：研究设计,FOLFOX4 LV5FU2 + oxaliplatin 85mg/m,LV5FU2,Primary endpoint: DFSSecondary endpoints: safety, OS,Andre T, et al. N. Engl. J Med. 2004, 350(23): 2343-2351J Clin Oncol 2009;27:3109-3116,N=2246Completely resected colon cancerStage II: 40%, stage III: 60%Age 18-75KPS60No prior chemotherapy,RAMDOMIZATION,MOSAIC: 5-年 DFS,Andre T, et al. N. Engl. J Med. 2004, 350(23): 2343-2351J Clin Oncol 2009;27:3109-3116,MOSAIC: 6-年 OS,Andre T, et al. N. Engl. J Med. 2004, 350(23): 2343-2351J Clin Oncol 2009;27:3109-3116,NSABP C-07：研究设计,FLOX FULV + oxaliplatin 85mg/m,FULV(Rosewell park)LV 500mg/m2+5-FU 500mg/m2d1, q6/8w,Primary endpoint: DFSSecondary endpoints: safety, OS,J Clin Oncol 2007;25:2198-2204 J Clin Oncol 2011;29:3768-3774,N=2492Completely resected colon cancerStage II or stage IIIECOG 0-2No prior chemotherapy,RAMDOMIZATION,N=1247,N=1245,NSABP C-07：8年随访结果,DFS,OS,III期患者研究之间的结果总结 (MOSAIC, NSABP C-07),1. Andr et al. JCO 2009;27:3109162. Yothers et al. JCO 2011;28:376874,卡培他滨用于结肠癌辅助化疗,X-ACT：Xeloda单药用于结肠癌术后辅助治疗NO16968：XELOX方案用于结肠癌术后辅助治疗,X-ACT： 研究目的,探索希罗达口服相比5-Fu用于结肠癌辅助化疗的效果两组，开放性，随机对照研究主要研究终点: DFS次要研究终点：OS，RFS，安全性,J Clin Oncol. 2011 Apr 10;29(11):1465-71.,N Engl J Med 2005;352:2696-704.,X-ACT 研究设计,N Engl J Med 2005;352:2696-704.,无疾病生存（DFS）:中位随访 6.8年,Test of non-inferiority p0.0001,Test of superiority p=0.0682,N Engl J Med 2005;352:2696-704.,总生存（OS）:中位随访 6.8 years,Test of non-inferiority p=0.000116,Test of superiority p=0.06,N Engl J Med 2005;352:2696-704.,*p0.001Laboratory value,安全性数据卡培他滨vs. bolus 5-FU/LV (all grades),Treatment-related AEs,Scheithauer W et al. Ann Oncol 2003;14:173543,X-ACT研究达到了主要终点：Xeloda单药口服疗效不劣于5-FU/LV方案Xeloda相比5Fu/LV而言AE事件发生率更低Xeloda单药可替代5Fu/LV，用于结直肠癌辅助治疗,X-ACT: 分析与解读,NO16968： 研究目的,探索口服氟尿嘧啶药物希罗达联合奥沙利铂的化疗效果多中心，两组，开放性，随机对照研究主要研究终点: DFS次要研究终点：OS，RFS,J Clin Oncol. 2011 Apr 10;29(11):1465-71.,未接受过放化疗的III期结肠癌患者术后8周内N=1886,主要终点: DFS次要研究终点: OS, RFS, tolerability,n=944,n=942,RANDO MISATION,NO16968: 研究设计,Bolus 5-FU/LV (6 months) Mayo Clinic (n=664)orRoswell Park (n=278),XELOX (6 months) Capecitabine 1000 mg/m2 bid d114Oxaliplatin 130 mg/m2 d1 q3w8 cycles,J Clin Oncol. 2011 Apr 10;29(11):1465-71.,患者的一般资料,J Clin Oncol. 2011 Apr 10;29(11):1465-71.,NO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的DFS,ITT population,Haller etal. ESMO 2009 (abstr 5LBA),1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,XELOX (n=944) 70.9%,Absolute difference at 3 years: 4.5%p=0.0045,3-yearDFS,5-FU/LV (n=942) 66.5%,HR=0.80 (95% CI: 0.690.93),Estimated probability,Years,NO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的DFS,ITT population,Haller etal. ESMO 2009 (abstr 5LBA),1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,XELOX (n=944) 70.9%68.4%,Absolute difference at 3 years: 4.5%p=0.0045,3-yearDFS,5-FU/LV (n=942) 66.5%62.3%,HR=0.80 (95% CI: 0.690.93),Absolute difference at 4 years: 6.1%,Estimated probability,Years,4-yearDFS,NO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的DFS,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,XELOX (n=944) 70.9%68.4%,Absolute difference at 3 years: 4.5%p=0.0045,3-yearDFS,ITT population,5-FU/LV (n=942) 66.5%62.3%,4-yearDFS,HR=0.80 (95% CI: 0.690.93),Absolute difference at 4 years: 6.1%,Estimated probability,5-yearDFS,59.8%,66.1%,Absolute difference at 5 years: 6.3%,Haller etal. ESMO 2009 (abstr 5LBA),Years,Study month,Survival,942944,859865,758784,694722,655677,610647,579622,535599,522577,501557,476526,437481,334393,235268,7492,No. left5FU/LVXELOX,7年随访的DFS,HR 0.80 (95% CI 0.690.93)p=0.0038,ITT population,Updated from:Haller et al. JCO 2011;29:146571,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84,XELOX (n=944) 63%,5-FU/LV (n=942) 56%,7-yearDFS,OS随访: 中位 7年 / 最短 6.6年,Study month,Survival,942944,904902,881875,852835,817807,787790,758770,726738,693703,661683,647668,625659,591641,516572,258281,No. left5FU/LVXELOX,HR 0.83 (95% CI 0.700.99)p=0.0367,ITT population,Updated from:Haller et al. JCO 2011;29:146571, 提高6%,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84,7-yearOS,5-FU/LV (n=942) 67%,XELOX (n=944) 73%,亚组分析: 总生存,ITT 人群,分类,亚组,全部,全部 ,5FU/LV 方案,Mayo Clinic ,Roswell Park ,年龄亚组,3 ,812 ,12 ,手术,常规手术 ,腹腔镜手术 ,区域,世界其他区域 ,美国 ,民族,亚洲 或太平洋岛国 ,黑人 ,白人 ,基线CEA 水平,不正常 ,正常 ,性别,女 ,男 ,0.4,1,2,3,0.2,0.6,4,5,6,10,支持XELOX,支持5-FU/LV,NO16968研究: 安全性,III期患者研究之间的结果总结 (MOSAIC, NSABP C-07, NO16968),1. Andr et al. JCO 2009;27:3109162. Yothers et al. JCO 2011;28:376874,各研究入组患着中位年龄,1. Yothers et al. JCO 2011;28:3768742. Tournigand et al. JCO 2010;28:15s (abstr 3522),*与5-FU/LV对比na: 未提及,与推注的5-FU/LV对比，XELOX 改善了III期结肠癌患者的DFS在经过7年的中位随访之后，XELOX带来的DFS获益，最终转化成显著的OS获益70岁以上老年人的生存获益小于年轻患者XELOX 应该被推荐为III期结肠癌术后辅助治疗的标准方案,NO16968试验: 结论,NCCN指南推荐,晚期或转移性结直肠癌的化疗,CRC化疗进展历程,中位生存时间,35302520151050,月,1980 1985 1990 1995 2000,5-FU,最佳支持治疗,依立替康,卡培他滨,奥沙利铂,Bolus. 5-FU vs iv 5FU 治疗CRC,J Clin Oncol. 1998 16(1):301-308,5-FU CI is superior to 5-FU Bolus in ORR. 5-FU CI achieves a slight increase of OS. 5-FU CI suggested a better toxicity profile.,6 RCT, 1219 pts,5FU/LV vs 5-FU 治疗 CRC,5-FU/LV has twice fold increase in ORR. 5-FU CI achieves a slight increase of OS.,19 RCT, 3300 pts, ITT,J Clin Oncol. 2004 22(18):3766-3775,de Gramont 研究:5-FU/LV静滴 vs 推注,5FU/LV化疗中，同推注相比，5-FU静滴的效益更高，毒性更低,de Gramont et al. J Clin Oncol. J Clin Oncol. 1997;15:808 1997;15:808-815.,CRC化疗进展历程,中位生存时间,35302520151050,月,1980 1985 1990 1995 2000,5-FU,最佳支持治疗,依立替康,卡培他滨,奥沙利铂,依立替康联合5-FU/LV 一线治疗CRC的III期临床研究,31490.001,21390.001,31,01,FU/ LV inf.FU/ LV inf. + Irinotecan FOLFIRIp-value,V303：Douillard,Lancet 3/2000#338,12.614.80.04,4.37.00.004,FU/ LV bolus (Mayo)FU/ LV bolus + Irinotecan IFLp-value,US0038：Saltz,NEJM 9/2000 #457,31.554.20.0001,16.920.1n.s.,001,FU/ LV inf.FU/ LV inf. + Irinotecan FOLFIRIp-value,EORTC：40986Koehne,ASCO 2003 #430,RR(%),OS(mos),PFS (mos),Protocol,Author,1.Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:343:905-914.2.Douillard JY, et al. Lancet 2000;355:104110473.Khne et al. hne et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:254. Abstract 1018.,研究设计：US0038,Saltz LB, et al. N Engl J Med 2000;343:905914,EndpointsPrimary: progression-free survival (PFS)Secondary: ORR, OS, toxicity,IRI (n=226)IRI 125 mg/m2 weekly for 4 weeks every 6 weeks,IFL (n=231)IRI 125 mg/m2 + 5-FU 500 mg/m2 bolus + LV 20 mg/m2 bolus weekly for 4 weeks every 6 weeks,Histologically proven, untreated mCRCECOG* PS 2Stratification factorsage PS 0 vs 12diagnosis to enrollment timeadjuvant chemotherapy,Rn (N=683),5-FU/LV (n=226)5-FU 425 mg/m2 bolus + LV 20 mg/m2 bolus daily for 5 consecutive daysevery 4 weeks,*Eastern Cooperative Oncology Group,Saltz Study研究结果：疗效,PFS,OS,Saltz Study：安全性,Saltz et al. NEJM 2000; 343:905-14.,Douillard JY, et al. Lancet 2000;355:10411047,EndpointsPrimary: objective response rate (ORR)Secondary: time to progression (TTP), duration of response (DR), time to treatment failure (TTF), overall survival (OS),5-FU/LV (n=188)AIO* regimen (n=43):Once weekly, 5-FU 2,600 mg/m2 24-hour infusion + LV 500 mg/m2 ORDe Gramont regimen (n=143):Every 2 weeks, 5-FU 400 mg/m2 bolus + 600 mg/m2 22-hour infusion + LV 200 mg/m2, days 1 and 2,FOLFIRI (n=199)AIO* regimen (n=54):Once weekly, IRI 80 mg/m2 + 5-FU 2,300 mg/m2 24-hour infusion + LV 500 mg/m2 ORDe Gramont regimen (n=145):Every 2 weeks, IRI 180 mg/m2 day 1 + 5-FU 400 mg/m2 bolus + 5-FU 600 mg/m2 22-hour infusion + LV 200 mg/m2, days 1 and 2,Histologically proven untreated mCRCWHO PS 2,Randomisation (N=387),*Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie, cooperative German group for oncology,研究设计：V303,V303研究：疗效,Time to progression,Survival,Douillard et al. Lancet.2000;355:1041-1047,1. Douillard J.Y., et al. The Lancet 2000; 355: 1041-1047.,FOLFIRI 5FU/FA FOLFIRI的优势中位有效及稳定时间(月) 8.6 6.2 +2.4 (p 0.001) 中位进展时间 (月) 6.7 4.4 +2.3 (p 0.001)中位生存期(月) 17.4 14.1 +3.3 (p = 0.031),所有疗效参数均得到了显著提高(中位随访时间23.3个月),V303研究：疗效,V303：安全性,Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1047.,研究设计：Khne,40986,40986研究：疗效,CRC化疗进展历程,中位生存时间,35302520151050,月,1980 1985 1990 1995 2000,5-FU,最佳支持治疗,依立替康,卡培他滨,奥沙利铂,奥沙利铂联合 5-FU/LV一线治疗CRC的III期临床研究,22.350.70.0001,16530.0001,14.716.2n.s.,6.29.00.0001,FU/LV inf.FU/LV inf. + Oxalipl. FOLFOX4p-value,De Gramont,JCO 8/ 2000#420,19.919.4n.s.,48,FU/LV inf.FU/LV inf. + Oxaliplatinp-value,Giacchetti,JCO 1/ 2000#200,22.649.10.0001,16.119.7n.s.,001,FU/ LV Bolus (Mayo)FU/ LV inf. + Oxaliplatinp-value,Grothey,ASCO 2002#252,RR(%),OS(mos),PFS (mos),Protocol,Author,CRC化疗进展历程,中位生存时间,35302520151050,月,1980 1985 1990 1995 2000,5-FU,最佳支持治疗,依立替康,卡培他滨,奥沙利铂,P-XLD-2014.11-003 Valid Until 2016.11,希罗达用于晚期结直肠癌：关键临床研究,NO16966：XELOX方案可替代FOLFOX用于一线治疗晚期结直肠癌,NO16966： 研究目的,*Chemotherapy: FOLFOX or XELOX,开始为两组开放性研究，后加入avastin成为4组主要研究终点: PFS两个主要研究目的XELOX 不劣于 FOLFOXAvastin + 化疗 优于安慰剂+ 化疗,Cassidy et al. J Clin Oncol 2008Cassidy et al. ASCO GI 2008,NO16966:试验设计,原先设计： 2组开放性研究(n=1 000),Avastin III临床研究数据公布后方案修订为： 2x2 安慰剂对照研究 (n=1 400),患者入组2003年6月 2004年5月,患者入组2004年2月 2005年2月,Cassidy et al. J Clin Oncol 2008Cassidy et al. ASCO GI 2008,NO16966 达到主要研究目的：XELOX的PFS不劣于FOLFOX,HR=1.01 (97.5% CI: 0.911.12)Upper limit 1.23 (non-inferiority margin),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Months,Estimated probability,Cassidy et al. ASCO GI 2008,8.0,8.5,42,36,30,24,18,12,6,0,ITT population,XELOX/XELOX + 安慰剂/XELOX + Avastin(n=1 017)FOLFOX/FOLFOX +安慰剂/FOLFOX + Avastin (n=1 017),NO16966: XELOX vs FOLFOX OS相同,XELOX/XELOX + 安慰剂/XELOX + Avastin(n=1 017)FOLFOX/FOLFOX + 安慰剂/FOLFOX + Avastin (n=1 017),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Months,Estimated probability,19.8,19.6,HR=0.99 (97.5% CI: 0.881.12),42,36,30,24,18,12,6,0,Cassidy et al. ASCO GI 2008,ITT population,NO16966: XELOX vs FOLFOX OS相同,Cassidy et al. ASCO GI 2008,ITT population,NO16966：XELOX vs FOLFOX XELOX在血液学方面的安全性更好,VTEs: 静脉血栓栓塞事件*XELOX/XELOX + 安慰剂FOLFOX/FOLFOX + 安慰剂,Cassidy et al. ASCO GI 2009,NO16966研究：结论,XELOX用于一线治疗转移性结直肠癌，疗效可靠XELOX方案在无进展生存期和总生存期比较上，不劣于FOLFOX4方案XELOX方案与FOLFOX方案安全性相当，血液学毒性更小XELOX可以替代FOLFOX（Xeloda可以完全替代5-FU）,XELOX 优化 mCRC 的治疗,有效一线治疗中，Avastin + XELOX 等同于 Avastin + FOLFOX安全性怎么样呢?,XELOX: 降低中性粒细胞减少, 中性粒细胞减少性发热和静脉血栓栓塞（VTEs）,1. Cassidy et al. ASCO 20072. Rothenberg et al. ASCO 2007,*XELOX/XELOX + 安慰剂FOLFOX/FOLFOX + 安慰剂,1.00.20.0,Months,剂量中断(n=150)剂量下降(n=319)周期延迟(n=325),无剂量调整(n=330),NO16966 PFS,Estimated probability,副作用等而希罗达剂量可调整：处理副作用而不影响疗效,F. Hoffmann-La Roche, data on file,0 10 20 30 40,FOLFOX4,XELOX,XELOX减少输液时间,FOLFOX6,每6周治疗中的输液时间,4h,147h,147h,Cassidy et al. J Clin Oncol 2008Ducreux et al. ASCO 2007,XELOX + Avastin,FOLFOX4 + Avastin,治疗所需的平均医院访视次数,XELOX,FOLFOX4,Scheithauer et al. ASCO 2007,中心静脉插管更多见于 FOLFOX,XELOX减少治疗时间,XELOX + Avastin,FOLFOX4 + Avastin,XELOX,FOLFOX4,每位患者的旅行距离 （英里）,患者使用XELOX治疗而用于交通上的时间减少,Scheithauer et al. ASCO 2007,XELOX 优化 mCRC 的治疗,有效一线治疗中，Avastin + XELOX 等同于 Avastin + FOLFOX安全降低中性粒细胞减少, 中性粒细胞减少性发热和静脉血栓栓塞（VTEs）可处理的副作用方便简化与生物药的联用 治疗时间减少剂量调整,XELOX 优化 mCRC 的治疗,有效一线治疗中，Avastin + XELOX 等同于 Avastin + FOLFOX一线和二线治疗中，XELOX 等同于 FOLFOX安全降低中性粒细胞减少, 中性粒细胞减少性发热和静脉血栓栓塞（VTEs）可处理的副作用方便简化与生物药的联用 治疗时间减少剂量调整治疗费用方面呢?,XELOX的治疗费用降低,直接费用间接费用,费用 (US$),节约$6523 *,Garrison et al. ASCO 2007,XELOX,FOLFOX4,*每位患者治疗全程节约的费用,XELOX 优化 mCRC 的治疗,有效一线治疗中，Avastin + XELOX 等同于 Avastin + FOLFOX耐受性良好降低中性粒细胞减少, 中性粒细胞减少性发热和静脉