拟抗肾上腺素药

第九章 拟肾上腺素受体激动药,肾上腺素受体激动药- 儿茶酚胺结构,肾上腺素受体激动药,肾上腺素受体激动药,1、 ，受体激动药 肾上腺素 多巴胺 麻黄碱2 、受体激动药 去甲肾上腺素 间羟胺 去氧肾上腺素3、 受体激动药 异丙肾上腺素 多巴酚丁胺,1、, 受体激动药,体内过程：与NE大同小异作用机制：兴奋-R ，1-R 2-R药理作用心脏：阳性四变血管：骨骼肌血管、冠脉扩张；其余外周血管收缩（脑肺血管收缩微弱）血压：收缩压升高，舒张压与剂量相关（小剂量不变或下降，大剂量升高）支气管：扩张代谢：糖原分解（、2）及脂肪分解（1、3）,儿茶酚胺的代谢过程,肾上腺素的临床应用,心脏骤停 首选，配合有效的人工呼吸、心脏挤压和纠正酸中毒过敏性疾病 过敏性休克 首选 支气管哮喘 血管神经性水肿及血清病与局麻药配伍及局部止血,治疗过敏性休克的药理学基础,1-R 兴奋 外周血管收缩血压升高 毛细血管前括约肌收缩通透性降低 减轻水肿1-R 心脏兴奋2-R 支气管扩张 过敏介质释放减少,肾上腺素的不良反应,主要为心悸、烦躁、头痛和血压升高剂量过大时 受体兴奋过强血压骤升脑出血 受体兴奋过强心肌耗氧量心肌缺血和心律失常禁忌证高血压、脑血管硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进等,多巴胺(dopamine ,DA),机制 兴奋D-R, 1-R ,1-R; 促NE释放（间接）药理作用心血管 与肾上腺素相似低浓度：激动肾、肠系膜和冠脉D1,血管舒张高浓度：激动心脏1，收缩力增强，心排出量增加 血压 低浓度收缩压升高，舒张压不变或增加肾脏 低浓度使血流增加，排钠利尿；高浓度致血管收缩应用 各种休克（感染中毒性休克、心源性休克及出血性休克） 急性肾功能衰竭 与利尿药合用,多巴胺的不良反应,治疗量一般较轻，偶见恶心，呕吐剂量过大或滴注太快可出现 心动过速 心律失常 肾血管收缩解救措施 减慢滴注速度或停药注意事项 同用MAO抑制剂或三环类抗抑郁药，剂量应酌减,麻黄碱(ephedrine),特点化学性质稳定，口服有效拟肾上腺素作用弱而持久中枢兴奋作用较显著易产生快速耐受性应用 防治支气管哮喘 鼻塞 防治某些低血压状态 缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状皮疹,麻黄碱的快速耐受性,概念 麻黄碱短期内反复给药，作用逐渐减弱，称之。也称脱敏。停药后可恢复注意事项 每日用药不超过三次则不明显产生机制 受体逐渐饱和 递质逐渐耗损 动物实验 药物与受体的亲合力显著下降,麻黄碱的不良反应,中枢兴奋 不安，失眠其余同肾上腺素伪麻黄碱 麻黄碱的立体异构体 升压作用和中枢作用较麻黄碱弱 口服易吸收 主要用于鼻黏膜充血 不良反应同麻黄碱,肾上腺素多巴胺麻黄碱作用特点比较,受体激动药去甲肾上腺素 (noradrenaline,norepinephrine,NA,NE),体内过程 仅静脉给药 分布不广，不透过bbb 主要神经末梢主动摄取 代谢产物3-甲氧-4-羟基扁桃酸(VMA),儿茶酚胺的代谢过程,去甲肾上腺素,机制 -R,1-R药理作用血管(-R) 收缩，外周阻力升高心脏(1-R)心率加快，传导增快，心肌收缩力增强，心输出量增加血压 收缩压升高，舒张压升高,应用和不良反应,应用1.休克：早期，少量，短时2.上消化道出血不良反应1.局部组织坏死2.急性肾功能衰竭,禁忌证,高血压动脉硬化器质性心脏病少尿、无尿严重微循环障碍,去甲肾上腺素的药理作用特点,其他-R激动药,间羟胺（阿拉明）作用弱，作用持久，少见心律失常，弱肾血管收缩快速耐受的代用品, 用于各种休克早期去氧肾上腺素（苯肾上腺素，新福林）1-R激动药，扩瞳，不致眼内压升高和调节麻痹用于眼底检查甲氧明治疗量激动1-R；大剂量还激动-R，用于抗休克,去甲肾上腺素间羟胺去氧肾上腺素作用特点比较,去甲肾上腺素与间羟胺作用特点比较,去甲肾上腺素 间羟胺受体作用方式 直接 直接间接作用维持时间 短 较持久快速耐受性 无 有收缩血管 强而短 弱而久心律失常 常见 少见肾脏血管收缩 强 较弱给药途径 静脉滴注 静脉滴注或肌注临床应用 休克；上消化道出血（口服） 各种休克早期,-R激动药异丙肾上腺素(isoprenaline),机制 兴奋1-R ，2-R药理作用 1-R：心脏兴奋 2-R : 骨骼肌血管和支气管扩张 心脏 加快心率，加速传导，少致室颤 血管和血压 骨骼肌冠脉舒张，收缩压，舒张压略下降 支气管平滑肌，舒张作用较AD强 其他：脂肪分解作用强，糖元分解作用弱,临床应用及不良反应,应用 支气管哮喘，急性发作，舌下喷雾 房室传导阻滞，舌下静滴 心脏骤停，与间羟胺合用心室内注射 感染中毒性休克，中心静脉压高CO者不良反应常见心悸、头晕，用药期间应注意控制心率支气管哮喘患者气雾剂剂量过大，可致心律失常甚至室颤禁忌证 冠心病、心肌炎和甲状腺功能亢进,多巴酚丁胺(dobutamine),机制 主要激动1-R受体作用 正性肌力作用正性缩率作用（静滴速度每分钟20g/kg少致心肌耗氧量及HR ）应用 静滴短期用于 手术后心排出量低的休克 心梗并发心衰注意事项 短时间连续用药可产生快速耐受性不良反应 可致血压升高、心悸、头痛、气短等，偶致室性心律失常禁忌证 梗阻型肥厚性心肌病 心房纤颤,异丙肾上腺素多巴酚丁胺作用特点比较,去甲肾上腺素间羟胺去氧肾上腺素作用特点比较,肾上腺素多巴胺麻黄碱作用特点比较,肾上腺素受体激动药,第十一章 肾上腺素受体阻断药,肾上腺素受体阻断药,又称抗肾上腺素药1.-R阻断药 酚妥拉明 哌唑嗪2.-R阻断药 普萘洛尔 阿替洛尔3.、-R 阻断药 拉贝洛尔,-R阻断药,1、2-R阻断药(非选择性) 短效类(竞争性) 酚妥拉明 长效类(非竞争性) 酚苄明1-R阻断药 哌唑嗪,抗高血压药2-R阻断药 育亨宾，科研工具药,肾上腺素作用的翻转,短效类酚妥拉明 phentolamine,药理作用舒张血管 阻断-R 直接舒张血管兴奋心脏 扩管血压反射性兴奋交感神经心 脏兴奋 阻断突触前膜2-R 抑制负反馈促进去甲肾上腺素释放其他 拟胆碱和组胺作用,临床应用,外周血管痉挛性疾病NE静注外漏肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断、治疗及术前准备抗休克心梗及充血性心衰其他 妥拉唑啉用于新生儿持续性肺动脉高压，酚妥拉明用于男性性功能障碍,不良反应,心脏兴奋拟胆碱拟组胺低血压,长效类酚苄明,非竞争性-R受体阻断药起效慢，作用强、持久临床用途与酚妥拉明相似,-R 阻断药,化学结构的相似性 1. 多数为异丙肾上腺素的衍生物 2. 基本结构包括 一个芳香环（儿茶酚环、苯环、萘环或其他芳香环、杂环） 一个乙胺基链，胺基头可连接不同的集团 芳香环与乙胺基链之间加上“OCHO”，可加强-受体阻断作用,典型的受体激动药与受体阻断药的化学结构,竞争性拮抗剂,-受体阻断药的基本药理作用,一、-受体阻断I.心脏心率减慢；传导减慢；心排出量减少；心肌收缩速率降低阴性四变 机制：阻断心脏1-受体,II.血管,1. 阻断2-受体介导的血管舒张效应；各器官除脑血管外，血流量不同程度下降，具PAA的可使血流量增加2. 抑制肾上腺素神经系统激活所 致的肾素分泌3. 短期效果可致外周阻力升高 长期应用可降低外周阻力,III、血压,缓慢降低高血压患者血压机制1.心脏抑制2.抑制肾素释放3.抑制去甲肾上腺素释放4.抑制中枢神经系统,IV、支气管,收缩而气道阻力增加对正常人影响小选择性1-受体阻断药此作用较弱支气管哮喘患者可诱发或加重哮喘，应禁用非选择性-受体阻断药,V、代谢的影响,糖代谢不影响糖正常人血糖水平，也不影响胰岛素的降血糖作用延缓用胰岛素后血糖的恢复普萘洛尔可略降低葡萄糖耐量脂肪代谢血TG，HDL，VLDL,VI、抑制肾素释放,减少交感神经兴奋所致肾素的释放抑制肾素释放不是降压的主要机制,二、部分激动活性(partial agonistic activity,PAA) 也称内在拟交感活性 ISA,PAA的强度远弱于受体阻断作用，常被掩盖离体器官、利血平化动物或慢性植物神经功能不全病人才表现出来,三、膜稳定作用,局部麻醉作用奎尼丁样稳定膜电位作用高浓度时产生，与-受体阻断无关局部麻醉作用成为局部滴眼治疗青光眼时的副作用,-受体阻断药的分类,以受体亚型的选择性和有无PAA，将-受体阻断药分类1类 1, 2-R阻断药 第一代-R阻断药 1A类： 无PAA的1, 2-R阻断药 ，普奈洛 尔，噻吗 洛尔等 1B类：有PAA的1, 2-R阻断药 ，吲哚洛尔等 2类 1-受体阻断药 第二代-受体阻断药 2A类：无PAA的1-受体阻断药 ，阿替洛尔、美托洛 尔等 2B类：有PAA的-受体阻断药 ，醋丁洛尔等3类 ,-受体阻断药 拉贝洛尔，阿罗洛尔，卡维地洛,-受体阻断药的体内过程,一、吸收 大多口服吸收良好，峰浓度在用药后1-3h出现，普萘洛尔和美托洛尔可制成持续释放制剂二、生物利用度 脂溶性高者吸收好，首关消除明显，生物利用度低；水溶性高者，吸收率较低，首关消除少，生物利用度高三、分布 脂溶性高者，分布广泛，Vd较大，脑脊液中浓度高四、消除 脂溶性高者，肝代谢，半衰期短 脂溶性低者，原形肾排泄，半衰期长,-受体阻断药脂溶性的临床意义,脂溶性 水溶性 口服吸收 快而完全 较差 首过消除 多 少 生物利用度 低 高 代谢器官 肝脏 肾脏 个体差异 大 小 T1/2 短 长 血浆蛋白结合率 较高 较低 分布 广泛 不广 透过血脑屏障 易 少,-受体阻断药的适应证, 心律失常 快速型心律失常 心绞痛和心肌梗死, 变异型心绞痛禁用 高血压 降压伴心率减慢 充血性心衰 早期轻症代偿期应用 其他 用于焦虑状态；辅助治疗甲状腺功能亢进及甲状腺中毒危象；嗜铬细胞瘤和肥厚性心肌病；偏头痛；噻吗洛尔常局部用于青光眼,-受体阻断药用药注意, 并发哮喘及其它支气管痉挛病人避免使用，必需时，应用2B类 糖尿病、外周血管痉挛性疾病亦避免应用，必需时2B类为宜 甲亢 不宜选用具有PAA的B类，应选用A类 心功能不全患者的应用：严重室性心功能不全者禁用；早期轻症心功能不全患者可用,-R阻断药治疗心衰的机制, 使衰竭心肌的-受体向上调节，增加心肌对儿茶酚的敏感性 纠正由于交感神经支配不均造成的室壁局部异常运动，恢复心肌舒缩性 抑制肾素血管紧张素醛固酮系统 降低血中儿茶酚胺，减轻心肌损害 降低心肌耗氧量和乳酸，纠正心肌细胞中异常的钙离子,-受体阻断药的不良反应, 心血管反应 心脏抑制 1-受体阻断，重症低血压、心动过缓、充血性心力衰竭和心脏传导异常等 外周血管阻力增加 诱发或加剧支气管哮喘 反跳现象 长期应用突然停药，可致原有症状加重 其他 偶见眼皮肤粘膜综合征；个别出现幻觉、失眠和抑郁；加重糖尿患者低血糖反应；掩盖甲状腺机能亢进患者症状,-受体阻断药的禁忌证, 严重左室功能不全 窦性心动过缓 重度房室传导阻滞 支气管哮喘-受体阻断药慎用病证 心肌梗死 肝功能不良,非选择性受体阻断药 普萘洛尔 propranolol,体内过程 首过消除明显 易通过血脑屏障和胎盘，也可分泌于乳汁中 肝脏代谢个体差异大作用 受体阻断应用 心律失常、心绞痛、高血压、甲亢、偏头痛及焦虑不良反应 同受体阻断药的不良反应用药注意 应注意剂量个体化；长期应用需停药应逐渐减量停药，突然停药可致反跳现象；长期应用可致高脂血症,非选择性受体阻断药 纳多洛尔 nadolol,特点 受体阻断比普萘洛尔强6倍 增加肾血流量 以原形经肾脏排泄 半衰期长，日服1次（q.d.） 非选择性受体阻断药适应证合并肾功能不全患者的首选,非选择性受体阻断药 噻吗洛尔 timolol,特点 已知作用最强的受体阻断药 中等程度首关消除 应用 滴眼剂治疗青光眼 机制 减少房水的生成 特点 无缩瞳和调节痉挛反应 不良反应 滴眼吸收时，可致哮喘或心功能不全患者症状加重,非选择性强内在活性的受体阻断药 吲哚洛尔 pindolol,内在拟交感活性，主要在2受体 增强抗高血压的疗效（激动血管平滑肌2受体舒张血管） 减少心肌抑制作用（激动心肌少量的2受体 心肌抑制作用）,选择性1受体阻断药 阿替洛尔 atenolol 美托洛尔metoprolol,选择性作用于1受体2受体的作用较弱，哮喘病人仍需慎用应用 抗高血压 阿替洛尔日服1次（q.d.），美托洛尔普萘洛尔每日23次 阿替洛尔每日 75600mg 降压效果比普萘洛尔每日 60480mg 好,、肾上腺素受体阻断药 拉贝洛尔 labetalol,有多种立体异构体，临床上常用其消旋体口服个体差异大消旋体的特点 、受体阻断，()为普萘洛尔的1/2.5；()为酚妥拉明的1/61/10；()() 对2受体有PAA血管扩张增加肾血流量 降低卧位血压和外周阻力，不降低心排出量，可降低立位血压，致直立性低血压应用 中度和重度高血压，心绞痛；静注用于高血压危象不良反应 常见眩晕、乏力、恶心等禁忌证 哮喘和心功能不全；儿童、孕妇及脑出血者忌用静注,、肾上腺素受体阻断药 阿罗洛尔 arotinolol,代谢产物有活性()()， 作用比为 8:1降低心肌收缩力,降低心肌耗氧量,减慢