PCI患者短期大剂量他汀研究分析与思考

PCI术前短期大剂量他汀研究的分析与思考,目录,PCI术前短期大剂量他汀研究回顾从他汀获益归因思考PCI术前大剂量他汀研究价值PCI患者他汀使用原则,目录,PCI术前短期大剂量他汀研究回顾从他汀获益归因思考PCI术前大剂量他汀研究价值PCI患者他汀使用原则,MACE是ACS患者PCI术后的常见长期不良预后,van Leeuwen MA, et al. Int J Cardiol. 2013 Sep 1;167(5):2082-7.,研究对2000-2005年间共1749例因ST段抬高心梗和1921例因非ST段抬高ACS而接受金属裸支架(BMS)或药物洗脱支架(DES)置入的患者，在其PCI后随访4年，以了解这些患者短期和长期的事件发生率。,4,病理性血管三联体与血栓形成在ACS形成中的作用,Ray, kk, et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:142533,他汀可能存在的降脂外效应,他汀降脂外效应,内皮功能eNOS表达内皮素1表达冠脉EC功能心肌灌注冠状血管滋养,抗栓塞EC纤维蛋白溶解活性组织因子表达细胞外5-核苷酸酶血小板活化脑缺血和卒中,抗炎NO以及NF-KB活化EC活化白细胞-EC黏附促炎性细胞因子CRP,免疫调节IFN-诱导MHC II类LFA-I抑制T细胞活化单核细胞活化移植生存,抗氧化NAD(P)H氧化酶抑制超氧化物形成LDL氧化氧自由基清除心肌肥厚,血管细胞保护eNOS表达PI-3激酶/Akt活化CRPEC DAF表达增加补体介导损伤,血管新生PI-3激酶/Akt活化循环EPC体内&体外血管生成血管生成双向作用高剂量他汀抑制,斑块稳定炎性细胞浸润巨噬细胞MMP合成胶原合成VSMC成分增加体内斑块稳定,Mason JC. Clin Sci (Lond). 2003 Sep;105(3):251-66.,ARMYDA-ACS研究：PCI术前给予一次高剂量阿托伐他汀（80mg+40mg）,在意大利3个医学中心开展、随机分组、前瞻性、双盲研究,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,随机分组,阿托伐他汀术前12h 80mg 术前2h 40mg(n=96),安慰剂术前12h 术前2h(n=95),冠脉造影,主要终点：30天内出现MACEs,第1次血液样本(PCI前),PCI阿托伐他汀(n=86),PCI安慰剂(n=85),30天,开放,阿托伐他汀40mg/d,第2和3次血液样本(PCI后8和24小时),20例患者因适应症被剔除,CK-MB、肌酐蛋白1、肌红蛋白、CRP,研究纳入了191例患者：非ST段抬高的ACS患者之前未接受过他汀治疗,主要终点：术后30天的MACE（死亡，心肌梗死（CK-MB上升2倍正常上限），靶血管的血运重建术）,ARMYDA-ACS研究：PCI术前给予一次高剂量阿托伐他汀，可显著降低MACE累积发生率,阿托伐他汀,安慰剂,P=0.01,1,2,3,7,14,21,30,PCI术后时间（天）,0,20,40,60,80,100,无MACE存活率（）,95%,83%,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,主要终点：术后30天的MACE（死亡，心肌梗死（CK-MB上升2倍正常上限），靶血管的血运重建术）,韩国研究设计：NSTE-ACS患者PCI术前给予高剂量瑞舒伐他汀,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.,单中心、韩国前瞻性、随机对照临床研究,主要终点：围术期心肌梗死发生率（基线CK-MB正常患者：2倍正常上限，基线CK-MB上升患者：CK-MB由基线值继续上升2倍以上，再次检测又有额外上升）；次要终点：(1) 术后心肌损伤标志物上升超过正常值上限或由基线值上升20%；(2) PCI术后hsCRP峰值；(3) 1个月内的MACE发生率（死亡、Q波MI、靶血管的血运重建术、缺血性卒中）,韩国研究：瑞舒伐他汀显著降低NSTE-ACS患者PCI围术期心梗和术后30天MACE发生率,心脏不良事件(MACEs)：死亡, Q波心梗, 目标血管重建, 缺血性卒中,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.,研究的局限性,研究方案缺陷：无治疗前、治疗后LDL-C数据多为单中心小样本量随访时间短研究终点局限性：PCI术后生物学替代指标定义围术期心梗和MACE,ALP-ACS多中心研究：比较PCI术前阿托伐他汀强化治疗对非ST段抬高ACS亚洲人群患者的影响,PCI术前12小时：阿托伐他汀80 mgPCI术前2小时:阿托伐他汀40 mg（n=247）,术前给予安慰剂（ n =252）,术后均采用阿托伐他汀40mg/d治疗30 天,冠脉造影,PCI,中国或韩国NSTE-ACS 患者未使用过他汀(n=499),主要终点:PCI术后30天MACE,Jang Y, et al. J Cardiol. 2014 May;63(5):335-43.,中国、韩国多中心、前瞻性、开放性、随机对照临床研究,主要终点：PCI术后30天内MACE（死亡、心梗（ CK-MB或TnI 3 ULN ）、靶血管重建）发生率,ALP-ACS研究：阿托伐他汀强化治疗未能降低30天MACE事件发生率,主要终点：与对照组相比，阿托伐他汀组患者PCI术后30天内的MACE（死亡、心梗、靶血管重建）发生率无显著统计学差异。,Jang Y, et al. J Cardiol. 2014 May;63(5):335-43.,ISCAP研究：中国择期PCI患者术前使用负荷剂量阿托伐他汀,多中心、随机分组、前瞻性、开放性、平行对照临床研究，在中国50个中心开展,非ST段抬高ACS及稳定性心绞痛患者拟行择期PCI不论既往他汀用药史n=2674研究中心数：50,阿托伐他汀80mg/天 x 2天N=1336,常规治疗N=1338,*常规他汀治疗：整个研究期间，对照组均采用常规治疗方案，其中他汀剂量为阿托伐他汀20mg/天或等效剂量其他他汀。MACE包括心脏死亡、MI、TVR（靶血管重建）发生率。,PCI,主要终点：30天心血管不良事件(MACE)发生率*,常规治疗,30天,次要终点：6月内心血管不良事件(MACE)发生率,6个月随访,Zheng B, et al. European Heart Journal Supplements 2015;17 (Supplement B):B47B56.,冠脉造影,常规他汀治疗*,阿托伐他汀40mg/天,由医生决定是否使用他汀治疗,主要终点：术后30天内MACE（心源性死亡、心梗、靶血管重建）发生率；次要终点：术后6个月内复合事件（死亡、心源性死亡、心梗、心衰、心脏病住院、血运重建和脑血管事件）发生率心梗定义：CK-MB或TnI 3 ULN（基线水平正常）或上升3倍（基线水平上升）,在中国50个中心开展样本量达2674,ISCAP研究：PCI术前大剂量阿托伐他汀未能降低30天和6个月MACE发生率,Zheng B, et al. European Heart Journal Supplements 2015;17 (Supplement B):B47B56.,阿托伐他汀,对照组,阿托伐他汀,对照组,30天MACE,6个月MACE,MACE发生率,MACE发生率,ISCAP研究：无论任何亚组30天MACE均无显著差异,Zheng B, et al. European Heart Journal Supplements 2015;17 (Supplement B):B47B56.,对照组,强化治疗组,比值比,95% CI,P值,年龄,性别女性男性,目前是否吸烟,高血压,糖尿病,高血脂,长期使用他汀治疗,支架总长,多处病变,临床表现,多中心研究结论：PCI术前短期大剂量阿托伐他汀均未显示获益,Jang Y, et al. J Cardiol. 2014 May;63(5):335-43.Zheng B, et al. European Heart Journal Supplements 2015;17 (Supplement B):B47B56,目录,PCI术前短期大剂量他汀研究回顾从他汀获益归因思考PCI术前大剂量他汀研究价值PCI患者他汀使用原则,他汀的心血管获益归因：源于“他汀假说”vs. “LDL假说”,Jarcho JA, Keaney JF. N Engl J Med, 2015, June 3,他汀多效性,他汀可能存在的降脂外效应,他汀降脂外效应,内皮功能eNOS表达内皮素1表达冠脉EC功能心肌灌注冠状血管滋养,抗栓塞EC纤维蛋白溶解活性组织因子表达细胞外5-核苷酸酶血小板活化脑缺血和卒中,抗炎NO以及NF-KB活化EC活化白细胞-EC黏附促炎性细胞因子CRP,免疫调节IFN-诱导MHC II类LFA-I抑制T细胞活化单核细胞活化移植生存,抗氧化NAD(P)H氧化酶抑制超氧化物形成LDL氧化氧自由基清除心肌肥厚,血管细胞保护eNOS表达PI-3激酶/Akt活化CRPEC DAF表达增加补体介导损伤,血管新生PI-3激酶/Akt活化循环EPC体内&体外血管生成血管生成双向作用高剂量他汀抑制,斑块稳定炎性细胞浸润巨噬细胞MMP合成胶原合成VSMC成分增加体内斑块稳定,Mason JC. Clin Sci (Lond). 2003 Sep;105(3):251-66.,他汀降脂外作用能否带来CVD获益？,21,（1）抑制致炎物质的产生和释放：PG；白三烯（LT3）； 组胺；缓激肽；5-HT。抑制粘附分子及趋化因子的表达。 （2）调节细胞因子产生：细胞因子决定炎症性质、持续时间。 抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干扰素 诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1ra的生成。 （3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，渗出、水肿、损伤 减轻。,糖皮质激素 强大的抗炎药物,糖皮质激素的不良反应-AS,长期应用可引起一系列不良反应，其严重程度与用药剂量及用药时间成正比，主要有：1. 医源性库欣综合征2. 诱发或加重细菌、病毒和真菌等各种感染。3. 诱发或加剧胃十二指肠溃疡，甚至造成消化道大出血或穿孔。4. 高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化、血栓形成。而动脉粥样硬化是长期激素治疗和库欣综合征患者主要死因。5. 高脂血症，尤其是高甘油三酯血症。,研究显示包括他汀类药物在内大量的物质都具有抗LDL氧化作用,包括167051例研究对象荟萃分析显示：抗氧化维生素对主要心血管事件无显著影响,Ye Y, et al. PLoS One. 2013;8(2):e56803.,共有12项研究，包括167051例研究对象,抗氧化维生素对主要心血管事件的影响,他汀通过大幅度降低LDL-C可以带来炎症、氧化和内皮功能指标改善,炎症,荟萃分析显示：炎症反应的缓解与LDL-C降低呈强相关性,荟萃分析入组23项研究的57组患者，分别采用他汀、他汀联合、非他汀药物、其他方式等不同的方案进行干预治疗。,Kinlay S. J Am Coll Cardiol. 2007 May 22;49(20):2003-9.,他汀多效性orLDL-C多效性？,荟萃分析显示：LDL-C下降幅度相当，则相应的CRP水平变化相当,Ye Y, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012 Dec;17(4):357-65.,此项荟萃分析共选取6项研究，入组213例患者。,高剂量他汀组和低剂量他汀+依折麦布组患者的LDL-C降幅相当（P=0.12），2组C反应蛋白（CRP）变化无差异（P=0.89），,高剂量他汀组,低剂量他汀+依折麦布组,低剂量他汀+依折麦布组更好,高剂量他汀组更好,(P=0.89),他汀多效性orLDL-C多效性？,非他汀类药物降LDL-C带来的CVD获益和他汀一致,事件的下降(%),LDL-C的下降(mmol/L),他汀,PCSK9抑制剂,IMPROVE-IT,依折麦布,1. Waters DD, Hsue PY. Circ Res. 2015 May 8;116(10):1643-5.2. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97.,非他汀类药物不具备他汀类药物降脂外多效性,基于现有的证据：也许“LDL假说”应该改为“LDL原则”,Jarcho JA1, Keaney JF Jr. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2448-50.,权威指南并未引用围术期大剂量他汀研究的证据,Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011; 32(14): 1769-818;Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24; 129(25 Suppl 2): S1-45.Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014; 8(5): 473488.Windecker S, et al. Eur Heart J. 2014 Oct 1;35(37):2541-619Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Dec 23;130(25):2354-94. Roffi M, et al. Eur Heart J. 2015 Aug 29. pii: ehv320.,指南充分肯定他汀心血管获益归因为降胆固醇,PCI术前大剂量他汀研究：既未匹配基线LDL-C水平也无治疗后LDL-C数据,这些研究结论你信吗？,目录,PCI术前短期大剂量他汀研究回顾从他汀获益归因思考PCI术前大剂量他汀研究价值PCI患者他汀使用原则,现有的证据证实：LDL-C降低越多心血管事件下降越多1,Clin Ther. 2009;31:236-244,包括155,613名患者的25项随机对照研究的荟萃分析，包括与安慰剂组比较和密集程度减少的LDL-C组比较,他汀与非他汀研究证实：LDL-C水平越低粥样斑块越趋于逆