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HPV与宫颈癌防治,2008年诺贝尔奖获得者-,德国科学家-豪森成果:发现子宫颈癌的病因为HPV病毒感染.,子宫颈癌,是唯一病因明确（即HPV感染）的癌症是唯一可以通过HPV DNA检测来早期发现和预防的癌症是唯一可望通过免疫接种的方法来全面预防和根除的第一个恶性肿瘤(癌前病变:8-10年,长期且可逆),中国医学科学院肿瘤研究所主任世界卫生组织（WHO）子宫颈癌专家组成员中国宫颈癌防治协作组付组长乔有林博士在2004年3月26日向全中国宣布最新来自WHO的消息:子宫颈癌防治的研究取得了三大突破性进展,人乳头瘤病毒(HPV),微小的病毒：嗜上皮性病毒，由双链DNA （8000个bps）分子的病毒颗粒及包裹其外的衣壳蛋白组成 在空气中可存活10+小时庞大家族：目前有200+种型别HPV，约 35 种型别与生殖道感染有关大约 20 种型别与癌症相关，与宫颈癌相关的高危型HPV有13种: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68；低危型别有: 6,11,40,42,43,44传播途径：直接感染（性接触/主要传播途径） 间接感染,HPV感染的危险因素,性行为因素吸烟、口服避孕药、多孕免疫功能损害等,连续两次（间隔9-12个月）检测HPV为阳性，视为持续性感染30岁以上者在第一次检测阳性时，可看做是持续性感染，给予高度重视（dr. singer）,HPV 的要点,HPV 感染可以表现为长期的隐性感染。而且大多数妇女会在感染HPV 9-15个月后通过自身免疫把病毒清除掉。（男性数周）持续感染HPV高危型病毒是引致并维持高度病变的必要条件。,HPV流行概况,HPV感染的现患率估计为 25-39% (10%-30%)生殖道HPV感染的高峰年龄是18-28岁35岁后，5-10%为高危HPV持续感染状态农村多于城市，少数民族多于汉族随着年龄逐渐增大,持续感染率逐渐增加,（！）HC2 HPV DNA检测：重要的早期筛查及辅助诊断手段 （1）细胞学检查: 巴氏,液基细胞学（2）检查: 阴道镜可将宫颈放大1640倍，可更仔细地观察宫颈上皮的改肉眼观察: （3）阴道镜变，并可看到鳞柱上皮交界处。（4）活检:应先作碘试验，在未染色区取材，可提高准确性，以防漏诊。,宫颈癌的早期诊断方法：,形态学筛查法存在问题,假阴性结果(10-30%)面临医疗纠纷重复性不好经验性:需要富有经验的专家增加筛查成本:如细胞学,低至中度病变需重复检查, 而其中只有10-15%转变为CIN 3,复诊率过高,在等待复查中承受焦虑和精神压力,二代杂交捕获技术 HC2:宫颈癌筛查首选基因杂交信号扩大仪 美国DIGENE,最新最早期宫颈癌筛查技术,原理:基因杂交,信号扩大，无需提纯及扩增,DIGENE HC2 HPV检测-分子诊断技术革新,DIGENE HC2 HPV检测-特性,无须提纯扩增。全长探针：8000bps有统一判定标准（1.0pg/ml为阳性）定性、定量无特殊实验要求(人/环境)仪器判读，效率高标本保存条件简单,判定标准:检出病变而非单纯检测病毒,-HC2统一临床判定标准1.0pg/ml（5000拷贝）,并且是HPV检测技术中唯一有判定标准的技术-已经过全球多中心临床验证，研究范围超过350000。妇女，而且这些临床验证都是通过FDA确认的。-统一判定标准为临床诊断提供了可靠的分界线，实验室间可比性强。-检出病变而非单纯检测病毒,HC2 HPV DNA 检测优势,1、金标准：查出病变而非单纯地检测病毒2、准确对高度病变检出敏感度达98%以上重复性好，实验室间可比性强阴性预测值达99.9%:阴性就是阴性3、便于标本集中，资源共享,益处-临床应用优势,良好的预测性:：预测发病风险:安全信号:阴性就是阴性风险性指标:HPV阳性强烈提示病变存在安全延长筛查间隔降低漏诊：敏感度98%以上,HC2 HPV-DNA检测的临床应用,宫颈癌筛查：ASCUS分流、管理： CIN术后的复查、追踪手段 CIN转归的预测,1、HC2 用于宫颈癌早期筛查的意义,良好的预测性：浓缩高危人群:阴性预测值99.9%可做为宫颈癌风险性指标:HPV阳性强烈提示病变存在早期提示病变安全延长筛查间隔漏诊最低:敏感度98%有效减少不必要的阴道镜和病理检查；,波特兰凯撒医疗中心数据：HC2 HPV预测宫颈癌和癌前病变无HPV感染，风险将非常低,Sherman et al. (JNCI, 2003),发生率 (%),追踪时间（年）,1,阴性预测值达99.9%,HPV作为宫颈瘤样病变的风险指标,Bory大夫对3091名细胞学正常的妇女追踪观察了4年：,*发现CIN 2/3的两名妇女，其后检测发现HPV为阳性,1.Lorincz, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:959-968.2.Clavel C, et al. Brit J Cancer, 2001;89:1616-1623.,宫颈癌筛查及早诊早治指引（2003）,筛查对象： 三年以上性行为或21岁以上有性行为的妇女起始年龄： 经济发达地区：2530岁 经济欠发达地区：3540岁 高危人群：起始年龄应相应提前终止年龄: 65岁以上危险性极低,宫颈癌筛查方案(1),高危HPV检测 + 液基细胞学检查,HPV阴性CytoASC-US,HPV阳性CytoASC-US,HPV阴性CytoASC-H,HPV阳性CytoASC-H,阴道镜检查/多点活检+ECC,随访（次/35年）,随访（次/年）,相应治疗,(+),(),宫颈癌筛查方案(2),高危HPV检测+传统巴氏涂片,宫颈癌筛查方案(3),肉眼观察(VIA) + 碘试验,Dr.singer(2003-12-10),2. 对细胞学结果不明确的病例的分诊,减少过度诊断和过度治疗缩短诊断程序，提高诊断效率减少漏诊，和失诊，浓缩高危人群合理使用阴道镜减少病人经济及心理负担,发生率1.6-7.7%（USA）。约15-30%得高度病变来自ASCUS。约有78% ASCUS病人阴道检查结果正常。ASCUS的妇女心理压力并不低于结果为高度病变的妇女。对ASCUS病人的追踪检查费用耗资巨大。,为什么对ASCUS的妇女要进行追踪、管理？,HPVASCUS,HPVASCUS,3. 作为治疗愈后的追踪手段,（建议术后6、12个月复查HPV）提示病变是否完全切除预测癌变是否可能复发术后HPV载量应表现为下降或消失,宫颈病变三个常见的手术治疗模式，不管哪一个模式都有可能有病灶残留的可能性。,病灶清除的最佳预测,巴氏涂片术后常仍为阳性，但只有5%仍为CIN,阴道镜检查术后通常比较困难去判断,HPV- DNA 检测HPV 在治疗后可能转阴，只有持续阳性才有复发的可能,HPV检测临床应用需明确的要点：,HPV感染是非常常见的，70%-80%的妇女一生中都曾感染到HPV，但90%以上的妇女可通过自身免疫力把病毒清除掉。宫颈癌是一个非常常见的病毒感染后的一个非常少见的并发症。,HPV检测临床应用需明确的要点：,虽然性生活是HPV传播的主要途径，但存在间接传播（口腔粘膜、皮肤等部位均有HPV病毒存在）因此HPV阳性并不说明她，或她的性伴侣有什么不忠行为。,HPV检测临床应用需明确的要点：,告诉HPV阳性的妇女，她只是感染了HPV，这不是疾病，CIN才是疾病。针对CIN治疗，不针对HPV进行治疗。治疗：“治病就是治毒”,HPV 在治疗后的应用,184个经锥切或LEEP刀治疗后的CIN 2/3病例 追踪每3、6、9、12、24个月复查巴氏涂片+HPV结果: - 16% 复发率，复发时间平均为6个月,HPV的检测对宫颈癌的预后有预测作用. 病因先于病变的存在而存在,先于病变的消失而消失有研究指出HPV 检测阴性的宫颈癌,其累计无瘤生存率为百分之百. 有文章:CIN,后检测HPV(-)者,提示可能为良性转归可靠的检测结果避免/减少了医疗纠纷,4、CIN转归的预测及干预,CIN 1/2 干预的考虑,30岁难以随访病人意愿阴道镜怀疑 高度病变HPV (+),30岁 易于随访 病人意愿 阴道镜考虑 低度病变 HPV (-),治疗,监测不治疗,CIN干预原则,CIN 2 / 3：常有高危型HPV持续感染史为癌前病变，进展率高，宜积极治疗年轻患者可局部切除治疗治疗前提：足够手术视野 足够切除范围 保证术后标本诊断准确度 患者的知情同意,5、可做为形态学检测的质控手段,在细胞病理学方面，长岛犹太医学中心每月监测ASCUS中高危型HPV的阳性比例，以此作为质量保证程序的一部分。ASCUS和高危HPV阳性的相互关系，可用于评估整个实验室以及单个的细胞学质量和细胞病理学家。ASCUS和高危型HPV阳性关系与真实情况的差异，可反映可能存在的趋势并可以加深对细胞形态学的进一步认识。HPV TODAY2006第9期美国细胞病理实验室HPV辅助检测,案例1,1964年出生2007-1-29： 细胞学正常，HC2 HPV+2007-5-11： 细胞学正常2007-7-25： 细胞学正常2008-3-3： 细胞学正常，HC2 HPV+2008-4-21： 阴道镜：原位腺癌2008-4-30： 激光锥切,案例2,1967年出生2007-3-27： 细胞学正常，HC2 HPV+2007-11-6： 细胞学正常2008-3-6： 细胞学正常2008-5-26： 阴道镜：鳞状上皮癌（可能有浸润）2008-6-11： Leep，病理结果为Ib12008-6-12： 子宫全切+淋巴清扫+放疗,HPV检测作为初筛手段Chris J.L. M, MeijerDept. of Pathology, Vrije University Medical Center, 荷兰的“POBASCAM”研究和瑞典“SWEDSCREEN”研究，总参与筛查人数超过3万，追踪3-5年。 结论：高危型HPV检测在首次筛查中找出CIN2+病变比细胞学高50-60%。以HPV检测作为初筛方法，延长筛查间段，比细胞学更安全更有效。单独HPV检测与HPV+细胞学双联检测的敏感性无明显差异。,HPV检测共识, HPV检测应作为初筛首选方法 HPV检测比细胞学具有更高的敏感性（高 30%-50%） HPV检测比细胞学更客观，更标准化 HPV检测作为初筛方法，对HPV+/PAP-的人群的追踪管理将成为重点。,宫颈病变筛查的临床路径,细胞学,阴道镜检查,病理检查,高危型HPV,确诊法,治疗依据,筛查,宫颈病变筛查的最新临床路径-郎景和教授,细胞学,阴道镜检查,病理检查,高危型HPV,确诊法,治疗依据,筛查,宫颈癌的预防,加强健康教育，提高防范宫颈癌的意识注意经期卫生，健康性生活早期/定期妇科检查。有性生活的妇女，均应定期做HPV检测（一生中至少应做一次）。尤其是30岁以上的妇女，根据检测结果，决定筛查间隔及时治疗宫颈病变和生殖道病毒感染，提高局部免疫力。,专家观点：宫颈癌的“元凶”是高危型HPV感染高危型HPV感染是宫颈癌的必要条件没有HPV感染，就没有宫颈癌预防HPV感染，就是预防宫颈癌治病就是治毒,宫颈病变筛查的临床路径,细胞学,阴道镜检查,病理检查,高危型HPV,确诊法,治疗依据,筛查,发展国家与发展中国家的筛查策略Cuzick, J 英国癌症研究中心, 每一个国家的现有资源和医疗结构存在差异，应制定相符的筛查方法。 HPV检测具有极高的敏感性，对发展国家和发展中国家都是筛查的首选。 发展中国家可以VIA作为HPV检测后的进一步分流，对资源较好的发展国家，则细胞学作为二级分流是不错的选择。,HPV亚型和其致病性,每天吸烟20支以上的人其患肺癌的风险只是12倍。慢性肝炎患者，患肝癌的风险也只是20倍。风险系数25已为非常高风险系数。,Munoz et al NEJM 348;6 Feb 2003,ACS 指引,HPV DNA检测具有比细胞学更高的敏感度，同时对发现临床病变具有很高阴性预测值，这样可以安全地延长筛查间隙，从而降低成本，提高效益。ACS建议HPV DNA检测方法是根据大量采用Digene HC2 HPV DNA检测方法的研究数据结果而得。,Saslow, D. et al. CANCER. 52(6) 342-362.,CDC新的临床指引,06年11月发行供临床医生学习使用关于HPV检测的临床指引：细胞学检查为ASC-US与细胞学联合使用,应用于30岁以上妇女强烈建议不要使用