临床研究

前期临床研究及临床研究,内容,内容临床前研究经验临床研究经验 - 叶切除术研究-第一次应用于人体的研究 - 可行性研究-第一次用于哮喘患者的研究 - 哮喘干预研究(AIR) - 重度哮喘研究(RISA) - 哮喘干预研究2 (AIR2)-关键的 IDE 研究AIR2 5年扩展性研究 - 早期Alair研究的长期随访结论,严密的科学方法 过程,与哮喘病领域的顶尖学者共同研究 与FDA合作共同设计临床前以及临床研究 完成5项临床研究 - 其中三个为多中心随机对照研究 (RCTs) 在核心研究中实行双盲，假手术对照临床研究 - 在2010年获得FDA上市批准，回顾了159个上市前批准，其中仅有2个（1.3%）PMA有双盲，假手术对照研究支持,器械与药物 法规要求的不同,*PMA上市前批准；NDA新药申请,临床前研究经验,支气管热成形术,临床前研究项目,进行4项临床前研究: 其中一项是随机和假手术对照研究 50只犬 (35 只使用Alair 治疗) 最长随访3年,Danek et al. J Appl Physiol 97: 19461953, 2004,随着平滑肌的减少气道收缩下降,r=-0.54, p0.001,未治疗,纤毛上皮,气道平滑肌,薄壁组织,薄壁组织,纤毛上皮,气道平滑肌减少,治疗后,马松三色染色,减少气道平滑肌治疗3年后 (犬模型),随着平滑肌的减少气道收缩下降,确定治疗参数的依据 - 温度 - 时间组织学研究证明BT技术可以长期减少气道平滑肌气道平滑肌减少与支气管狭窄降低的有显著相关性,Danek et al. J Appl Physiol 2004; 97(5): 1946-1953 Cox et al. Eur Respir J 2004; 24(4): 659-663,临床研究经验,支气管热成形术,支气管热成形术临床研究摘要,典型哮喘研究终点,哮喘生活质量问卷调查 (AQLQ) - 多维度哮喘特殊调查问卷。了解哮喘对生理和情感的影响 - 通过大量患有不同程度哮喘的人群证实（1-7分，7分代表的更好的生活质量）哮喘发作 - 哮喘症状加重需要医疗处理症状-自由日 - 患者无症状的日子 - 患者日常记录的症状如气短（呼吸困难），咳嗽，喘息和痰产生急救药品使用 - 支气管扩张剂的应用可迅速缓解症状。大剂量的抢救药品应用会增加哮喘症状和/或严重程度,Busse et al. J Allergy Clin Immunol 2012;129:S1-8.,典型哮喘研究终点,一秒用力呼气容积 (FEV1) - 患者尽最大努力在一秒钟呼出的气体容积 - 用于评价气流阻塞的严重性 - 通常在医院检查最大呼气流量 (PEF) - 患者呼出气体的最大速率 - 通常患者用手持型最大呼气流量计在家中测试乙酰甲胆碱 PC20 - 测试气道对刺激物的反应 - 要求乙酰甲胆碱的使用的浓度可以降低FEV1达到20%,Busse et al. J Allergy Clin Immunol 2012;129:S1-8.,BT研究评估期,短期：治疗期 - 从第一次治疗开始到在第三次治疗结束后6周(大约共12周)长期：治疗后 - 从完成治疗后6周到12个月超长期：治疗后12个月以上,安大略汉密尔顿市麦克马斯特大学叶切除术研究,安全性研究非哮喘患者需要叶切除术者 (N=8)患者在叶切除术前1-3周随访对手术适宜手术组织学提示气道平滑肌(ASM)减少,Miller et al. CHEST 2005; 127(6): 1999-2006,未治疗,治疗后,气道平滑肌,纤毛上皮,气道平滑肌减少,纤毛上皮,H&E stain. Miller et al. CHEST 2005; 127(6): 1999-2006,减少气道平滑肌治疗21天后(叶切除术研究),临床哮喘计划摘要,Feasibility n = 16,AIRn = 112,AIR2 n = 297,RISAn = 32,Asthma,Trial,可行性研究,目的: 检测稳定型哮喘患者使用BT的安全性患者群:轻中度哮喘，需使用吸入性皮质激素者 (ICS)主要终点：安全性研究设计：单组,开放性实验BT组 (ICS + BT)纳入16例患者2个加拿大中心：麦克马斯特大学和英属哥伦比亚大学,Cox et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 965969,可行性研究计划,Cox et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 965969Cox et al. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:A6839,持续每天记录,可行性研究-结果,安全性研究：所有患者对手术耐受良好副作用（仪器相关的）是暂时的，且在哮喘患者支气管镜检中常见 疗效研究:显著增加（3月时）： 无症状日 (p=0.015) 晨起最大呼气流量 (p=0.010) 夜间最大呼气流量 (p0.007),Cox et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 965969,哮喘干预研究(AIR)试验,支气管热成形术,哮喘干预研究(AIR)试验,Cox et al., NEJM. 2007; 356:1327-1337,AIR研究概况,目的: 测试作为中重度持续哮喘患者BT治疗的有效性和安全性主要终点: 比较两组基线及随后时间点轻度恶化率的变化的差异研究设计: 随机，对照试验:4个国家11个中心 (英国, 丹麦, 加拿大，巴西)112名随机受试者BT 组 (分析n=49)ICS + LABA + BT对照组(分析n=47)ICS + LABA + standard of careICS 吸入性皮质激素; LABA 长效受体激动剂,Cox et al., NEJM. 2007; 356:1327-1337,AIR 研究设计,ICS inhaled corticosteroidsLABA long-acting beta-agonistsBT bronchial thermoplasty,Cox et al., NEJM. 2007; 356:1327-1337,基线 ICS+LABA,AIR 研究主要终点 轻度恶化,恶化指至少一项持续2天的如下症状: - 与停用LABA前一周相比，晨间PEF的至少比平均值下降20%用LABA之前一周作为相比，需要额外增加使用至少3喷以上急救药物 - 哮喘引起夜间憋醒只有在停用LABA的2周发生的事件，在3,6,12个月时用来计算轻度和重度恶化率单独使用ICS的每个受试者每周相对于基线哮喘发生的平均变化在3,6,12个月随访时计入,Cox et al. NEJM. 2007; 356:1327-1337,AIR研究中哮喘控制的测定,与对照组相比，BT受试者平均值：每年少于10次哮喘发作需要急救药物使用减少400喷每年增多86天无症状日ACQ & AQLQ 评分显著改善,Cox et al. NEJM. 2007; 356:1327-1337,AIR研究中哮喘控制的测定,与的基线相比，BT受试者：轻度哮喘发作减少50% (18次/年到9次/年)急救药物使用减少45% (短效支气管扩张剂从20 喷/周到11 喷/周)无症状日增加2.6 倍 (无哮喘症状日子从3 个月 增加到8个月）哮喘患者的生活质量和哮喘控制都有临床意义的明显改善,Cox et al. NEJM. 2007; 356:1327-1337,AIR 试验 安全性结果 55例BT受试者 (161 次支气管镜操作),呼吸不良事件 - 治疗期:轻度69%,中度 28%, 重度3% .通常见于: 呼吸困难，喘息，咳嗽，胸部不适，夜间憋醒，及排痰性咳嗽多数发生在手术治疗后1天内平均7天内缓解BT治疗组4例受试者有6 次住院治疗 ，与对照组2 例受试者2次住院治疗 - 治疗后期组间无差别（在6周-12个月）,Cox et al. NEJM. 2007; 356:1327-1337,AIR试验关键结论,BT易耐受 安全性高BT组 经常规治疗（ICS+LABA）进行哮喘控制在3个月时有显著改善: - 清晨 PEF - 无症状日和症状评分 - AQLQ 和 ACQBT 组单独使用ICS (不用 LABA) 明显改善如下： - 哮喘轻度发作 - 急救药品使用 - 晨起PEF - 症状评分 - 无症状日 - AQLQ和ACQ在使用支气管扩张剂前 FEV1 无改变,Cox et al. NEJM. 2007; 356:1327-1337,重度哮喘（RISA）研究,支气管热成形术,重度哮喘(RISA)研究,主要目的：确定支气管热成形术在有症状的重度哮喘患者中的安全性次要目的：评估BT对哮喘症状和日常用药中的影响研究设计：随机，对照试验 - BT 组 (ICS + LABA OCS + BT) - 对照组 (ICS + LABA OCS + 标准照顾) - 34 例受试者随机分组; 32 例接受治疗 - 国家: 英国, 巴西，加拿大,Pavord et al. AJRCCM. 2007; 176:1185-1191,RISA 试验研究设计,Pavord et al. AJRCCM. 2007; 176:1185-1191,评估 #1BT后22周(激素稳定期),评估 #2BT后52 周 (减少激素期),人口统计资料基准 BT治疗受试者RISA试验患者重于其他试验受试者,Pavord et al. AJRCCM. 2007; 176:1185-1191Thomson et al. BMC Pulmonary Medicine 2011, 11:8Cox et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 965969.Data on file,重度哮喘(RISA)试验研究,临床关键结果,RISA 试验安全性结果,呼吸系统不良事件 - 治疗期:轻度49%, 中度41%,重度10%多数表现为：喘息, 咳嗽，胸部不适，呼吸困难，排痰性咳嗽，黄痰多数发生在手术后1天内症状开始后平均7天内缓解BT组因呼吸系统不良事件导致的住院率较高 - 治疗后期组间无差异,Pavord et al. AJRCCM. 2007; 176:1185-1191,RISA 试验: 呼吸相关不良事件住院治疗,Pavord et al. AJRCCM. 2007; 176:1185-1191,住院患者数量 (No. 受试者):,RISA 试验AQLQ 评分,Pavord et al. AJRCCM. 2007; 176:1185-1191,RISA 研究急救药物的使用,Pavord et al. AJRCCM. 2007; 176:1185-1191,RISA 试验使用支气管扩张剂前 FEV1,Pavord et al. AJRCCM. 2007; 176:1185-1191,RISA 试验: 吸入和口服激素的变化 (52 周),受试者完全停用口服激素 (OCS): - BT组8例受试者中有4例，对照组7例受试者有1例 (P=0.28)激素使用减少百分比:,Pavord et al. AJRCCM. 2007; 176:1185-1191,RISA 研究:结论,重度哮喘患者能耐受BT手术BT相关与哮喘症状加重有关的不良事件通常发生在治疗后，尽管疗效研究没有明确数据显示： - BT组受试者肺功能改善，生活质量提高，哮喘得到控制，且急救药物用量减少 - BT组完全停用OCS的受试者在数量上多与对照组,Pavord et al. AJRCCM. 2007; 176:1185-1191,小测验,哮喘干预研究2 (AIR2)实验关键研究,AIR2 试验,目的：关键的美国 IDE研究确定成人重度持续哮喘Alair 支气管热成形术的有效性和安全性研究人群重度持续性哮喘尽管使用高剂量吸入激素 (ICS) + 长效受体激动剂(LABA)症状仍存在主要终点各研究组AQLQ评分在6、9、12个月随访就诊时的平均值相对于基线的变化差异作为主要有效性终点，接受评估别,Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124,AIR2 试验设计,研究设计：随机，假手术对照，双盲 - 2:1随机分组，BT：假手术对照BT 组 (ICS + LABA + BT)对照组 (ICS + LABA + 假手术) - 2组（非盲支气管镜检操作，盲评组）研究规模: 297 名受试者 / 30个中心 - 加拿大, 美国, 巴西, 英国, 丹麦, 澳大利亚 统计分析贝叶斯法统计 随访时长： - 一年BT 和假手术对照组 （PMA 归档） - 仅对BT受试者进行5年安全性/有效性随访随访,Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124,AIR2试验设计和主要终点,AIR2研究主要入选标准,成人18-65岁哮喘患者 - 乙酰甲胆碱PC20 1000 g/日倍氯米松或等同物 - LABA 100 g/日沙美特罗或等同物 - OCS 10 mg/日在基线4周内至少2天出现哮喘症状应用支气管扩张剂前预计FEV1 60%每年小于10包的非吸烟患者在基线时间AQLQ 6.25,Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124Alair DFU Data on file,ICS 吸入性糖皮质激素LABA 长效受体阻断剂OCS 口服糖皮质激素AQLQ 哮喘生活质量问卷,AIR2 研究重要排除标准,应用支气管扩张剂预计FEV1 99.9%,AIR2 研究： AQLQ 意向治疗人群净效益 (ITT) ( 0.5增加; -0.5 减少),Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124Data on file,AIR2 试验 对照组效果讨论,对照组- AQLQ 改善超出预期可能因素： 研究作用受试者集中管理 更高的期望2:1随机分布增强的表现增加了安慰剂效果 (TAPE Trial - Wise et al. J Allergy Clin Immunol. 2009; 124: 436-444) 尽管治疗中，但重度哮喘患者仍有症状BT 治疗提供了新的激动人心的选择即使对照组有效果, BT 组疗效仍优于对照组疗效,Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124,小测验,为何我们的对照组疗效较好？,AIR2 试验: 12个月时的次要终点 基线改变 (ITT),Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124,AIR2 试验: 治疗后哮喘重度发作1,1重度加重需要OCS, 静推皮质激素, 或ICS倍量，从46周外推到52周.,32% Decrease,Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124,* Posterior Probability of Superiority = 95.5%,AIR2试验: 工作/学校/其他日常活动中由于哮喘的缺席天数- 治疗后期,66% Decrease,Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124,* Posterior Probability of Superiority = 99.3%,AIR2 研究疗效总结,AQLQ 评分BT组在AQLQ 评分改善上优于假手术对照组相对于基线的平均变化为1.38BT组在获得AQLQ 最小临床意义变化评分上0.5* 上优于对照组BT 79% vs. 对照 64%哮喘重度恶化与对照组相比，重度恶化减少32% (BT 组优于对照组)工作/学校/日常活动缺席天数 - 与对照组相比，减少66% (BT组优于对照组)* MID minimal important difference,Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124,*,* Posterior Probability of Superiority = 95.6%1 Annualized to 52 weeks,32% DecreaseOver Sham,AIR2 试验: 呼吸系统不良事件 治疗后期 (时间/受试者 /年1),Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124Data on File,*,* Posterior Probability of Superiority = 95.6%1 Annualized to 52 weeks,Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124Data on File,AIR2 试验: 呼吸系统不良事件 治疗后期 (时间/受试者 /年1),*,84% DecreaseOver Sham,* Posterior Probability of Superiority = 95.6%* Posterior probability of superiority =99.9%1 Annualized to 52 weeks,Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124Data on File,AIR2 试验: 呼吸系统不良事件 治疗后期 (时间/受试者 /年1),*,73% DecreaseOver Sham,* Posterior Probability of Superiority = 95.6%* Posterior probability of superiority =99.9%1 Annualized to 52 weeks,Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124Data on File,AIR2 试验: 呼吸系统不良事件 治疗后期 (时间/受试者 /年1),小测验,我们Air2研究的主要的研究终点和次要终点是什么？,AIR2 研究 安全性- 定义,安全性时间表短期: 治疗期 - 从第一次支气管镜手术就开始到第三次支气管镜手术后6周 (约12周)长期:治疗后期 - 在第三次支气管镜手术6周后开始安全性数据 呼吸系统相关:不良事件不定时就诊急诊就诊住院治疗,Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124,AIR2 研究：呼吸系统不良事件 (AEs) AEs 发生率 3%且组间有差异,* PP superiority 95.0%,Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124Data on file,AIR2 试验：因呼吸症状住院治疗,Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124,AIR2 试验：术后因呼吸相关情况住院治疗,* 10/19 (53%) occurred on the day of the procedure 13/19 (68%) occurred within one day of the procedure,Data on file,AIR2 研究：无严重不良事件,850例重度哮喘患者行支气管镜手术(每例患者计划3次)无与BT相关的严重不良事件: - 气管插管 - 机械通气 - 气胸 - 气道狭窄或缩小 - 心律失常 - 死亡,Data on file,AIR2 试验 高分辨率CT检查从基线到1年的改变,放射科医生和肺科医生盲法检查和评估了BT组100例和对照组50例CT检查结论 - 在BT或对照组治疗后一年，肺脏均无结构性改变，因此是安全的。 - 在全部BT受试者中未见支气管扩张，闭塞性支气管炎，肺气肿 - 在BT组未见单纯的影像学改变 - 仅少数Alair (17%) 和对照组 (12%)受试者显示从基线到1年出现气体陷闭，支气管壁增厚，固结常见于重度哮喘患者，通常短暂的，反映了疾病的正常进展,Data on file,AIR2 研究安全性结果,治疗期呼吸不良事件发生率 - BT 劣于对照组大多数发生在术后1天内并在7天内缓解多数与短暂的哮喘症状加重相关治疗后期 - BT 优于对照组发生不良事件的哮喘受试对象减少36%由于呼吸系统症状急诊就诊减少84%,Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124Data on file,小测验,描述在研究中观察到的治疗前后住院率的变化情况,AIR2 研究总结,有效性: BT 组优于对照组 表现在: - AQLQ应答分析 - 哮喘严重恶化 - 因呼吸系统症状急诊就诊 - 因呼吸系统症状住院治疗 - 工作/学校/其他日常活动缺席天数安全性: BT 组: - 在治疗期出现持续哮喘症状加重的不良事件 - 在治疗后长期观察中BT组呼吸系统不良事件发生少于对照组,Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124Data on File,AIR2 研究中 1年期BT临床获益情况,短期风险 (治疗期): - 治疗期发生哮喘症状加重有关的不良事件 - 通常发生在术后1天并且在1周内减轻长期益处 (治疗后期): - AQLQ生活质量显示79%明显改善 - 哮喘严重发作减少32% - 急诊就诊降低84% - 工作/学校/日常活动缺席减少66% - 哮喘（多发症状） 不良事件发生减少36%,Castro et al. AJRCCM. 2010; 181:116-124Data on File,长期益处大于短期风险,小测验,AIR 2 结果1.达到主要研究终点了吗？2.研究过程中遇到令人差异的情况了吗？3.为何出现假手术对照组的高疗效?4.我们主要终点结果是什么？5.BT组与对照组比较，重度加重的百分比是多少？6.与对照组比较，工作/学习/其他日常活动缺席天数减少的百分比是多少？7.不良事件的报道如何?8.CT扫描在治疗后1年显示的结果如何？9.短期风险有哪些？10.长期益处有哪些？,异议处理,1.BT手术烧伤气道2.AIR2研究未达到主要终点3.在我治疗的病人中没有适合BT手术治疗的病人,哮喘干预研究 (AIR2) 5年扩展性研究,AIR2 研究与AIR2 扩展性研究设计及主要终点- 简要叙述,AIR2 5年扩展性研究 疗效的持续性,目的：评估BT手术5年对重度哮喘患者疗效的持续性假说：在2-5年经受哮喘加重的受试者比例与第1年相比无显著恶化主要终点：在Alair 系统治疗后12个月一直到5年经受哮喘加重的受试者比例与受试者在第1年经受哮喘加重的受试者比例的比较次要终点： - 因呼吸系统症状急诊就诊 - 因呼吸系统症状住院治疗 - 呼吸系统不良事件 - 肺功能 (使用支扩剂前后FEV1),AIR2 5年扩展性研究,受试者保留最初190例接收治疗的受试者保留率 = 85.2%接受长期随访的受试者保留率 = 89.5%人口统计资料基线完成5年随访的162例受试者与未完成的28例比较，除了年龄，他们的人口统计资料和临床特征无差别* AIR2 5-year Extension 41.5 11.83 (n=162) years versus non-completers 35.8 11.27 years (n=28; p=0.019),Wechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009. Epub ahead of print,AIR2 5年扩展性研究 哮喘严重恶化-主要终点,与1年比较，2-5年者未见明显劣势,哮喘在5年内控制的持久性,Wechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009. Epub ahead of print,AIR2 5年扩展性研究 哮喘严重恶化减少从第一年一直持续5年,Compared to the 12 months before BT treatment:44% average decrease in proportion of subjects having severe exacerbations48% average decrease in severe exacerbation event rates,Proportion of Subjects,Event Rates,Wechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009.Data on file,AIR2 5年扩展性研究 急诊就诊减少情况从第一年一直持续5年,Compared to the baseline 12 months prior to BT treatment:78% average decrease in subjects having ER visits88% average decrease in ER visit event rates,Proportion of Subjects,Event Rates,Wechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009.Data on file,Proportion of Subjects,Event Rates,Wechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009. Data on file,No increase in respiratory adverse events over 5 yearsNote: Year 1 does not include the Treatment Period (Day of 1st procedure until 6 weeks after the last procedure),AIR2 5年扩展性研究 呼吸系统不良事件发生率到5年一直没有增加,No increase in asthma (multiple symptoms) adverse events over 5 years Note: Year 1 does not include the Treatment Period (Day of 1st procedure until 6 weeks after the last procedure),Proportion of Subjects,Event Rates,Wechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009.Data on file,AIR2 5年扩展性研究哮喘（多种症状）不良事件持续5年未见增加,AIR2 5年扩展性研究需住院治疗事件持续5年未见增加,Note: 3 subjects had 20 of the total hospitalizations (45.5%),Wechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009. Data on file,AIR2 5年扩展性研究肺功能(FEV1),Pre-bronchodilator FEV1 remained unchanged out to 5 YearsPost-bronchodilator FEV1 remained higher than the Pre-BD FEV1 at all times; Change between pre-bronchodilator and post-bronchodilator percent predicted FEV1 at baseline of 8.2% and at 5 years of 5.9%,Wechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009.Data on file,AIR2 5年扩展性研究 HRCT 扫描 5年后未见出于安全考虑的结构改变,基于93例BT治疗患者的HRCT回顾 :未见证据显示支气管扩张增加-每年发生率在0.2%，这个值在重症哮喘人群该事件发生率的预估范围内1,2未见受试者出现闭塞性细支气管炎或肺气肿多数常见症状（通常为一过性）：气道陷闭支气管壁增厚固结,1 Brightling C, Gupta S, Gonem S, and Siddiqui. Clinical and Experimental Allergy, 2011; Invited Review: 1-12.2 Gupta S, Siddiqui S, Halder P, et al. Chest. 2009; 136:1521-1528.3 Data on fileHRCT High resolution CT,5年后，BT治疗者未见明显气道结构改变3,AIR2 5年扩展性研究 安全性,BT治疗后5年未见呼吸系统不良事件增加哮喘（多种症状）不良事件未见增加因呼吸系统问题住院治疗未见增加应用支气管扩张剂前FEV1无改变高分辨率CT扫描无结构改变 基线vs. 5年 - 未见支气管扩张增加 (局部的肌肉和弹性组织破坏引起局部支气管树的不可逆膨胀)无呼吸系统相关的死亡,Wechsler et al. J Allergy Clin Immunol 2013 Aug 30. doi:pii: S0091-6749(13)01268-2.10.1016/j.jaci.2013.08.009. Data on file,AIR2 5年扩展性研究 总结,Alair 系统的提供的BT手术 是有效且安全的治疗，可持续控制重度持续哮喘至少5年BT可提供长期安全性，五年内无临床并发症且紧急救护次数减少BT 已成为治疗对于服用ICS和LABA仍不能控制症状的重度持续哮喘患者的重要治疗方法,AIR2 临床项目- 总结,Alair 系统提供的BT是经临床证实的对重度持续哮喘患者安全，有效的可至少持续5年的治疗方法。 - 与假手术对照组相比，1年时BT治疗组哮喘恶化减少，并且持续到治疗后5年 - 与假手术对照组相比，1年是在BT治疗组急诊就诊次数减少，并且这一减少持续到5年 - 5年间在住院治疗，哮喘症状，呼吸不良事件未见增加。 - BT手术长期安全性基于：在BT治疗5年后未见临床并发症，在HRCT上未见影像学改变，以及急诊就诊减少,BT has become an important addition to our treatment armamentarium for patients with severe persistent asthma who remain symptomatic despite taking ICS and LABA.,早期ALAIR临床研究的长期随访,重度哮喘研究 (RISA)5年扩展性研究,重度哮喘研究 (RISA)5年扩展性研究：长期安全性长期呼吸系统不良事件,Pavord et al. Ann Asthma Allergy Immunol. 2013; in press.,Pavord et al. Ann Asthma Allergy Immunol. 2013; in press.,重度哮喘研究 (RISA)5年扩展性研究：长期安全性五年住院治疗情况,Pavord et al. Ann Asthma Allergy Immunol. 2013; in press.,重度哮喘研究 (RISA)5年扩展性研究：长期安全性五年急诊就诊情况,基于重症难治性哮喘患者接受BT术后5年AE报告的未见临床并发症的研究结果提示BT手术对于重症哮喘患者长达5年的可靠安全性,Pavord et al. Ann Asthma Allergy Immunol. 2013; in press.,重度哮喘研究 (RISA)5年扩展性研究 总结,BT手术后5年的随访未见临床并发症，具体如下：呼吸系统不良事件未见增加医疗利用率事件如急诊就诊和住院治疗未见增加肺功能未见降低,可行性研究/ AIR 试验/ RISA 试验随时间推移肺功能 (FEV1)情况,AIR2研究的应用,AIR2临床研究设计,严密设计和严格执行符合FDA设计要求设计基于两项早期RCTs 及治疗标准尽管存在假手术对照，实施3次手术，至少12次医院随访和超过30次联系接触，但入组还是非常快速在一个复杂和涉及临床试验的情况下实现随访脱落最小化,AQLQ:在主要终点上BT组优于假手术对照组,AQLQ是可信的且易于理解假手术对照组是必需的假手术对照组疗效比预期要好尽管假手术对照组有疗效，但BT组AQLQ 评分更高 (96% pp 优势)AQLQ 79% 的BT受试者显示0.5 MID（临床上很重要）AQLQ 评分增加超过基线1.38,引自Dr. Elizabeth Juniper,“I am not aware of any other therapy for severe asthma that has demonstrated this degree of clinically meaningful benefit based on the results of the AQLQ.”,Letter dated Dec 18, 2008 and June 2, 2009,0.55ICS,Change in AQLQ Score,1.0Advair,+ 0.45,NDA 21-077 Study 3003: Placebo, ICS (Fluticasone 250), and ICS + LABA (Advair 250/50),ICS andICS + LABA (Advair) (1),No drug,Increasing baseline maintenance medication,构思BT治疗的影响,0.55ICS,Change in AQLQ Score,1.0Advair,0.66Sham,0.93Xolair,+ 0.27,+ 0.45,NDA 21-077 Study 3003: Placebo, ICS (Fluticasone 250), and ICS + LABA (Advair 250/50)BB IND 5369, Study 009: Omalizumab (Xolair), placebo; for allergic asthma only,Omalizumab (Xolair) (2),ICS andICS + LABA (Advair) (1),ICS,No drug,Increasing baseline maintenance medication,构思BT治疗的影响,BT with Alair (3),0.55ICS,1.0Advair,0.66Sham,0.93Xolair,ICS+LABA,1.14Sham,1.38BT,+ 0.24,NDA 21-077 Study 3003: Placebo, ICS (Fluticasone 250), and ICS + LABA (Advair 250/50)BB IND 5369, Study 009: Omalizumab (Xolair), placebo; for allergic asthma onlyPMA P080032, AIR2 Trial, Bronchial Thermoplasty (Alair), Sham (PP, n=268),Omalizumab (Xolair) (2),ICS andICS + LABA (Advai