肝衰竭的诊断和治疗

肝衰竭的诊断和治疗,解放军第三零二医院 王慧芬,肝衰竭（hepatic failure, HF) 是由于肝细胞大量坏死或肝功能急剧严重损害所致的凶险的临床症侯群特点：黄疸迅速加深 进行性神志改变直至昏迷,定义：,分型：,急性肝衰竭(acuet hepatic faolure AHF)慢性肝衰竭(chronic hepatic failure CHF)1970 Trey 暴发性肝衰竭（fulminant hepatic failure,FHF) 8wHE1986 Gimson AHF(8w) LOHF(824wHE)1986 Bernuau 暴发性病毒性肝炎（fulminant viral hapetitis, FVH） 亚暴发性(subful-minant viral hapetitis, SFVH 212w）1993 Ogrady等 将急性肝衰竭分为 超急性 1w 急性 4w 肝移植 亚急性 12w 准备肝移植,1肝性脑病并非AHF的必备条件 2AHF可发生在慢性肝损害的基础上 慢性肝衰竭各种原因引起的失代偿性肝硬化、门-体分流、 Wilson病1-抗胰蛋白酶缺乏症、原发性硬化性胆管炎 Buddi-Chiari综合征、某些化学毒品中毒（如锰）等门-腔分流术CLF： 慢性缓进性，缺乏大块坏死，慢性肝性脑病，代谢障碍为主可各自单独发生 在CLF的基础上发生ALF 在ALF之后发生CLF,我国将发生急性肝衰竭的病毒性肝炎称重型病毒性肝炎,重型病毒性肝炎：,分型：1.急性重型肝炎 2.亚急性重型肝炎 3.慢性重型肝炎,急性重型肝炎：,1. 以急性黄疸性肝炎起病2. 2周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速 出现度以上肝性脑病（HE）3. PA40%，肝浊音界进行性缩小4. 黄疸进行性加深，或黄疸很浅，甚至尚未出现黄疸，但有上述表现,亚急性重型肝炎：,1. 以急性黄疸型肝炎起病2. 15天24周出现极度乏力，消化道症状明显，同时PT明显延长，PA17.1umol/L或胆红素正常值10倍4. 首先出现度以上HE症状者，称脑病型；首先出现腹水及相关征候（包括胸水等）者，称腹水型,慢性重型肝炎：,1. 临床表现同亚急性重型肝炎，随病情发展而加重，达到重型肝炎诊断标准（PA正常值10倍）2. 慢性肝炎、肝硬化、HBsAg携带史等慢性肝病史,亚急性、慢性：分期,早期：无肝性脑病，无腹水中期：度HE，明显腹水，出血倾向， Pa30%晚期：难治性并发症（肝肾综合征、消化道出血、严重 出血倾向、严重感染、严重电解质紊乱、度以上HE、脑水肿），Pa20%,急性肝衰竭的病因 常见 不常见 病毒性肝炎： 缺血性甲型、乙型、丙型、 肝静脉阻塞（Budd-Chiari）综合征丁型（同时或叠加乙肝病毒感染） 其它（静脉闭锁性疾患）戊型（流行性或散发性） 恶性肿瘤浸润肝脏其它病毒所致肝炎： 肝豆状核变性（Wilson病） 疱疹病毒、巨细胞病毒等 肝部分切除或肝移植急性药物性肝炎 妊娠急性脂肪肝 醋氨酚、氟烷、异烟肼、甲基多巴、四环素、镇静及抗癫痫药、中药等 内脏脂变性脑病（Reye综合征）自身免疫性慢性活动性肝炎 高温急性中毒 免疫抑制诱导性暴发性肝衰竭毒蕈、黄曲霉素、磷及细菌毒素等 恶性疟,病理改变：,1.急性坏死型 1）全小叶或多小叶坏死 肝细胞溶解消失 2）肝窦极度扩张，伴广泛出血 3）网状结构不塌陷 4）汇管区淋巴细胞、单核细胞及多核粒细胞的浸润， 轻重不一 5）可有淤胆,2.急性水肿型 1) 严重的弥漫性肝细胞肿胀，小叶结构紊乱 2) 肝细胞膜很清楚，胞浆近似透明，细胞 类似植物细胞 3) 肝内多少和大小不等的坏死灶 4) 明显淤胆 5)好转后再次肝活检为轻型小叶性肝炎,3.亚急性坏死型 1）肝组织呈新旧不一的大片坏死和架桥样坏死2）网状结构塌陷 3）汇管区集中胆管增生伴淤胆4）肝细胞增生成结节状，假小叶结构形成5）纤维增生,4.慢性重型肝炎 1）慢性肝炎或肝炎肝硬变基础 2）大块、亚大块及架桥样坏死,5.免疫抑制诱导性暴发性肝衰竭肝纤维化、肝内胆汁淤积、肝组织炎症轻微毛玻璃样肝细胞,临床特点：,黄疸:Bil每日增长17umol/L，胆酶分离全身中毒症状 高度乏力消化道症状：严重食欲不振 频繁恶呕 明显腹胀 病程长者出现腹水 肝脏进行性缩小血清AST值大于ALT值PT延长 凝血因子、和慢性肝衰竭：深度黄疸 大量腹水 感染 出血倾向 肝性脑病,并发症：,一、肝性脑病（Hepatic encephalopathy，HE）,1.毒性代谢产物堆积 氨 酚 中分子物质 脂肪酸2脑屏障通透性改变3.负氮平衡 4.酸碱平衡紊乱 1.氨中毒假说 氨+谷氨酸谷氨酰胺a-酮戊二酰胺干扰脑三羧循环2.假性神经递质假说 多巴胺 去甲肾上腺素3.血浆氨基酸失衡假说 芳香族支链支/芳比值芳香族入脑4. r-氨基丁酸/苯并二氮卓假说,肝性脑病时脑内神经递质变化神经递质 变化兴奋性递质 乙酰胆碱 正常或升高 去甲肾上腺素 下降 多巴胺 不定 谷氨酸盐 下降 门冬氨酸盐 下降抑制性递质 5羟色胺 升高 氨基丁酸 升高 谷氨酰胺 升高 甘氨酸 升高,分度：亚临床脑病：无症状，智力、个性、意识改变 EEG（-） 视觉诱发电位（Visual evoked potential，VEP）（+）临床度：性格改变 行为异常 无欲 迟钝 焦虑 EEG（-）VEP（+） 度：睡眠倒错 精神错乱 定向力（时间 地点 人物） 计算能力减退 扑翼震颤（+） EEG（+） VEP（+）度：昏睡 尿便失禁 EEG（+） VEP（+）度：浅昏迷 深昏迷 EEG（+） VEP（+） 扑翼震颤是脑病的特征性体征 还可有肌张力增高 腱反射增强 踝阵挛 膑阵挛等神经体征,肝性脑病最新共识,第11届消化病学大会(WCOG)工作小组:HE的定义、命名、诊断及定量美国胃肠病学学院实践资料委员会（The Practice Parameters Committee of American College of Gastroenterology）:HE实践指导,肝性脑病的最新定义及分型,传统观点：HE系严重肝病所致，以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调的综合征 有关HE的最新共识（2001年）将 “严重肝病”修正为“严重的肝功能失调或障碍”将HE分为三种主要类型 A型为急性肝衰竭相关（ALFA-HE），不包括慢性肝病伴发的急性HE B型为不伴有内在肝病的严重门体分流，需肝活检提示肝组织学正常 C型指在慢性肝病/肝硬化基础上发生的HE，不论其临床表现是否急性,类型 定 义 亚 型 亚 型 分 型A 急性肝衰竭相关HE B 门-体分流相关HE， 且无内在肝细胞疾病C 与肝硬化及门脉高压 阵发性HE 诱因型 和/或门-体分流相关HE 自发型 (无明显诱因) 复发型 持续性HE 轻型 重型 治疗依赖型 轻微HE,表 肝性脑病的新分类法,A：acute liver failure; B: bypass; C: cirrhosis,Ferenci P, et al. Hepatology, 2002, 35:716-721,轻微HE的诊断,诊断前提是除外症状性HE，它可分为语义性（semantic）和事实性(factual)两类语义性测试：精神测量试验异常而临床神经精神学检查正常事实性测试 轻微HE可能系与发作性或持续性HE发病机制不同的诊断实体 临床和亚临床类型的神经精神学障碍可按症状谱进行定量及定性评估电活动分析方法：临界闪烁频率(CFF)在诊断轻微HE方面具有敏感、简便及可靠的优点,发生率5080% 脑水肿表现：频频恶心呕吐，头痛逐渐加重 脉缓有力 血压升高 脉压差增大 视力模糊 失明 呼吸节律改变 球结膜水肿 嗜睡 烦躁 昏迷加深,猝死：脑疝 高钾血症 高血容量-急性左心衰竭 脑出血 （出血性休克 感染性休克 心肌梗死 急性心肌炎 脑溢血 蛛网膜下腔出血）,二、凝血功能障碍,原因：1.肝脏凝血因子合成 因子 2.活化的凝血因子清除 3.纤维蛋白溶解 4.凝血抑制因子如抗凝血酶III合成 5.血小板数量 功能异常 促凝活性异常 6.DIC,表现：皮肤粘膜出血 鼻衄 呕血 便血 颅内出 血 DIC,内毒素血症,纤溶 激肽系统 激活,DIC,微循环障碍,出血,消化道出血性糜烂急性溃疡,肾急性肾小管坏死,肺肺水肿,胰急性出血坏死性胰腺炎,脑脑水肿,肝功能衰竭DIC发病机理,凝血因子活化,促凝药物清除功能低下,凝血因子活化组织凝血活酶入血,单核巨噬细胞系统功能低下,三、肝肾综合征 （Hepatorenal syndrome，HRS）,根据肾脏损害和功能障碍的特点：功能性肾衰竭（functional renal failure） 肾脏缺乏病理组织学异常； 原位肝移植或肝功能恢复后肾功能随之好转； 肾脏移植给慢性肾衰竭者后肾脏有功能； 静脉使用氨基酸后保留有肾功能贮备。肾皮质外层血管的收缩，而皮质内层与髓质血流不变，严重的肾脏低灌流急性肾小管坏死性肾衰竭（acute renal tubulus necrosis renal failure）门脉高压、腹水形成、体循环和肾循环血液动力学之间的失衡，肾交感神经紧张使肾血管收缩、体液因子改变血管活性介质变化、内毒素作用，可直接引起肾血管强烈收缩。出血、水电解质平衡紊乱、胆色素的影响、细菌感染、脱水、放腹水等,HRS临床前期和临床期 HRS临床前期 HRS临床期血清肌酐 正常 1.5mg/dl(132.5umol/L)尿钠排泄 减少或显著减少 显著减少尿量 正常或减少 少尿肾血流量 减少 显著减少肾小球滤过率 减少 显著减少滤过分数 上升 正常或降低肾动脉血管收缩 轻度 重度肾皮质血流灌注 减少 显著减少肾动静脉分流 存在 存在,临床表现：HRS前期：顽固性腹水 顽固性低钠血症 尿量1000ml/24h 血浆肌酐正常,HRS期： 1.诱因：强烈利尿 放腹水 腹泻 出血 感染 2.少尿（24小时尿量400ml） 尿闭 3.氮质血症、尿毒症症状 4.尿钠10mmol/L 尿血浆肌酐比值 30 5.尿血浆渗透压比值 1.5 尿常规正常或轻度异常， 6.扩容无反应。,诊断和鉴别诊断： HRS 肾前氮质血症 急性肾小管坏死促发因素 可有 体液丢失 肾毒性药物、脓毒症、休克尿钠(mmol/L) 10 10尿量 少尿 少尿 少尿 尿渗透压 血清渗透压 血清渗透压 等渗尿/血肌酐比 30:1 30:1 0.25109/L；2腹水细菌培养阳性；3没有明显腹腔感染源（穿孔及原发病灶）。培养阴性中性白细胞性腹水（CNNA）：1腹水中性细胞计数0.5109/L；2腹水致病菌培养阴性；3无腹腔内感染的原发病灶；430天内未应用过抗生素；单一细菌性非中性白细胞性腹水：1腹水中性白细胞计数38或90次/分； 呼吸急促（20次/分）或通气过度(PaCO212109/L或0.10。 SIRS以过度炎症反应、高动力循环状态、持续高代谢状态为特征。多器官功能衰竭(multiple system organ failure, MSOF)在严重疾病，特别是急性疾病时，出现2个或2个以上的器官（系统）发生功能障碍。肝性脑病和脑水肿。严重的凝血系统功能障碍。肝肾综合征。肾前性氮质血症、急性肾小管坏死。水和电解质紊乱。酸碱失衡。肺水肿。ARDS。严重的循环紊乱,呼吸系统并发症：急性肺水肿 37%-60% 非心源性肺水肿（ARDS）,心血管病变：发生率 70% 如心脏肥大 心室扩 张 心包积液 心肌坏死等,急性胰腺炎 发生率10%50%,糖代谢紊乱： 低血糖 40%50%,六、其他,诊 断鉴别诊断一、溶血性疾病二、胆道阻塞、严重胆道感染、肝内胆汁淤积综合征、高黄疸病毒性肝炎 三、中毒性：急性酒精中毒、毒蕈、四氯化碳、氯仿、重金属、鱼胆等四、感染性疾病:肺炎双球菌性肺炎、败血症、伤寒、斑疹伤寒、疟疾、布氏杆菌病、粟粒性结核、黄疸出血型钩端螺旋体五、急性白血病和恶性组织细胞病六、精神分裂症七、重度肝性脑病（级）应与其它引起昏迷的疾病鉴别：重症乙脑、流脑、毒痢、流行性出血热等感染性疾病，尿毒症昏迷、低血糖昏迷、水电解紊乱等八、不同原因引起的肝功能衰竭相互之间：病毒性肝炎、药物性肝损害、Reye综合征（内脏脂肪变性脑病）、妊娠急性脂肪肝、Wilson病、九、 、急性肝衰竭应与慢性肝衰竭多处难止,预 后 潜伏期内和疾病开始时仍坚持繁重脑体力劳动，不注意休息及睡眠持续大量酗酒；婚后频繁房事极度乏力及严重的消化道症状、肝臭黄疸急剧加深伴酶胆分离凝血酶原活动度急剧下降肝脏绝对浊音界缩小特别是进行性缩小昏迷在级以上,4142过高热、低血压、少尿；腹水迅速增加，高度腹胀，中毒性鼓肠；多处出血；DIC等。均提示预后极差。,565例重型肝炎患者的PTA与存活率的关系 PTA（%） 30 20-29 10-19 10 P 存活率(%) 45.00 28.71 12.20 7.69 0.0001 565例重肝TBil与存活率的关系 TBil(mol/L) 171342 342513 513684 684 P存活率(%) 36.56 26.19 19.75 13.64 0.003,122例肝功能衰竭患者TC测定值与预后TC（mmol/L）例数 存 活 组 死 亡 组 P 例数 % 例数 %1.6 57 4 7.02 53 92.8 1.6-2.5 47 27 57.45 20 42.55 3000 20003000 10002000 1000 600 P病死率(%) 55.00 64.21 70.42 84.09 100.00 0.0087,82例急、亚急性生存分析 回归系数 标准误 P值 相对危险度R自发性细菌性腹膜炎 1.741 0.744 0.019 5.704肝性脑病 1.671 0.584 0.004 5.318肝肾综合征 2.693 1.189 0.024 14.776电解质紊乱 0.199 0.965 0.837 1.220其他 0.724 1.025 0.480 2.063,562例肝功能衰竭者有无肝性脑病的病死率 肝性脑病 无 级 级 级 级 P病死率(%) 54.97 60.00 81.91 96.97 99.03 0.0000,562例重型肝炎的早、中、晚期病死率诊断 早 期 中 期 晚 期 P亚急重 0.0 22.2 95.2 0.0000慢重 31.9 55.7 87.6 0.0000,美国甲肝病死率0.1% ；我国88年上海0.15% 。乙型肝炎约为0.9% ，丁型肝炎约为2.2%，戊型肝炎为1%2% ，死亡者中50%为妊娠期肝炎。重叠病毒感染病死率更高。,生存取决于：1.能否维持生命机能 2.尽早发现和治疗并发症 3.肝细胞坏死程度或肝功能损 害的严重性,个体化治疗 维护各脏器功能 防治各种并发症,治 疗,一般处理,肝病监护病房（intensive care unit，ICU）严格消毒隔离 注意口腔和皮肤护理 严格各种治疗的无菌操作 密切观察病情：黄疸 肝脏大小 出入量 腹水消长 定期检查肝功 Pa 电解质 动脉血气 血糖 肾功,绝对卧床休息保证足够的热量（成人每天需2000Kcal以上）每日水的进出量均保持在2500 ml左右 糖、脂肪、生长激素 白蛋白 新鲜血浆 支链氨基酸 电解质、维生素、微量元素 饮食蛋白量：成人无HE 100-120g/日,防止肝细胞坏死，促进肝细胞再生,肝细胞生长因子：120-200mg/d 静滴胰高糖素-胰岛素疗法：胰高糖素1mg+胰岛素10单位 静滴 1/日前列腺素E疗法：改善微循环、增加肝血流量，防止 和减轻肝细胞坏死 N-乙酰半胱氨酸（NAC）：细胞内谷胱甘肽前体 氧自由基清除剂其他：还原型谷胱甘肽 肝得健、门冬氨酸钾镁、凯西莱、 丹参（香丹）、甘草酸二铵、茵栀黄、苦黄等,抗病毒治疗 免疫调控治疗 地塞米松20mg，静脉推注，每日1次，连用57天 胸腺素1 抗内毒素治疗：控制肠道细菌繁殖，减少肠源性内毒素的产生抗生素类：新霉素、卡那霉素、庆大霉素、巴龙霉素和多粘菌素B注意：抗生素诱导内毒素释放，头孢他啶、氨曲南、哌拉西林、头孢呋辛等产生内毒素较少如亚胺培南、头孢曲松、头孢吡肟及复方制剂氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸等抑制或减少内毒素的吸收乳果糖 思密达 药用炭 消胆胺,肝性脑病的治疗,1.去除诱因：镇静剂 肝毒性药 出血 过量蛋白 氮质血症 低钾 感染 便秘 缺氧 利尿等2.减少氮的产生和吸收： 蛋白 每日0.5g/k g逐渐增至每日40g 植物蛋白质每日4080g 液量15002000ml（不包括脱水药） 乳果糖（lactoluse） 每日30-90ml 乳梨醇（lactitol）每天口服30-50g 食醋灌肠 30-50ml加入100-200ml盐水中 保留灌肠 1/晚 头孢唑啉 新霉素 甲硝唑等清洁肠道 支链氨基酸 谷氨酸钠 精氨酸 乙酰谷氨酰胺 鸟氨酸-门冬氨酸,防治脑水肿,头部抬高30度纠正加重脑水肿的因素：缺氧 高碳酸血症等监测血压：收缩压 20Kpa，给予降颅压直接监测颅内压（Intracranial pressure，ICP）： 维持ICP2.7kPa ICP2.73.3kPa时， 甘露醇250ml 1/4-12h 戊巴比妥100150mg静注， 1/15分钟，4次 然后持续静滴每小时13mg /kg 脑灌注压（Cerebral perfusion pressure，CPP）: 维持6.7kPa,肝肾综合征的治疗,预防： 避免用肾毒药物：氨基糖甙类 非固醇类抗炎药 防治 感染 呕吐 腹泻 消化道出血 避免强利尿 纠正水盐失衡 大量腹腔放液 少尿或无尿时：限液 限钠钾 防肺水肿和高钾血症扩容：低右 白蛋白 血浆等 血管活性药物：多巴胺：每小时24ug/kg 巯甲丙脯酸：12.5mg25mg/次 每日2次 8-鸟氨酸加压素（Ornipressin）浓缩腹水回输 大量腹腔放液 血液透析 高血容量综合征 高钾血症 酸中毒 肌肝 400umol/L,出血的治疗,维生素K1： 1030mg/日新鲜血浆 鲜血 凝血酶元复合物DIC：肝素：静滴每日50100mg消化道出血预防：甲氰咪呱 雷尼替丁 法莫替丁 洛赛克等消化道出血治疗：止血 输血 去甲肾上腺素洗胃 电凝 硬化剂 套扎,水、电解质失衡的治疗 常规治疗：卧床休息，低钠饮食，利尿剂。 总液体补充量一般为l2Ld。记录出入量 称体重腹水：限制钠盐、水量及合理应用利尿剂。尿钠浓度为10 50mmol/L用小量利尿剂。接近0 mmol/L应用中等剂量，大约为0 mmol/L，说明所用利尿剂剂量不够。安体舒通80100mg/d，速尿2040mg/d，每35天视尿量调整剂量。当剂量分别至400mg/d和200mg /d，治疗仍无反应者则认为存在利尿剂抵抗现象。,水、电解质失衡的治疗 呼碱；治疗原发病预防，单纯性不需处理， 必要时可氧气间断吸入。代酸：防治各种并发症尤其是感染、肝肾综合征和上消化道出血。严重代酸或呼酸合并代酸补充碳酸氢钠。呼碱合并代碱：消除医源性因素如合理应用利尿剂、皮质激素、慎用碱性药物。精氨酸 氯化钾呼碱合并代碱和代酸：处理困难。如果pH值正常，只治疗原发因素和纠正电解质紊乱，不宜用酸性或碱性药物。,水、电解质失衡的治疗低钾血症：氯化钾612g/天，0.3%。0.6%0.9%时，速度不得超过0.5g/h，并应在心电监护下进行。钙和镁。低镁血症：低于0.6mmol/L应补充氯化镁1.01.5g口服，1/d，25%硫酸镁5ml肌肉注射，2/d。10%硫酸镁10ml静滴。高钾血症：高于5.5mmol/L。停用含钾药物和食物，10%葡萄糖酸钙20ml，高渗葡萄糖静脉输注，5%碳酸氢钠100200ml静 排钾利尿剂。血液透析低钠血症：钠125mmol/L，乏力、恶心、呕吐、嗜睡、昏迷等，补钠。钠120mmol/L，可用3%氯化钠200ml 静脉点滴，1/d。,医院感染的防治,加强肝衰竭的早期诊治 积极控制肝衰竭发展 减少诊治中的