脂代谢

第十章 脂质代谢,脂类,脂肪(fat):甘油三酯(triacylglycerols,TG),复合脂/类脂(lipoids),胆固醇(cholesterol,Ch),磷脂(phospholipids,PL),鞘脂(sphingolipid),脂类(Lipids),Triacylglycerols,TG,Phospholipids,PL,Cholesterol(Ch) and Cholesteryl Ester(CE),Cholesterol,Cholesteryl Ester,Fatty Acid, FA,Sphingolipid(general structure),鞘磷脂,脂类代谢是指在生物细胞内上述各类脂类物质的生物合成和分解过程。脂类代谢对于生命活动具有重要意义（1）脂肪是动物和植物种子及果实中的储能物质。脂肪在氧化时可以比其他能源物质提供更多的能量。每克脂肪氧化时可释放出38.9 kJ 的能量，每克糖和蛋白质氧化时释放的能量仅分别为17.2 kJ和23.4 kJ。（2）脂类还是生物膜的组成成分（3）许多类脂及其衍生物具有重要生理作用，而脂类代谢的中间产物是合成激素、胆固醇和维生素等的基本原料，对维持机体的正常活动有重要作用。 （4）人类的某些疾病如动脉粥样硬化、脂肪肝和酮尿症等都与脂类代谢紊乱有关。,概况,脂类代谢的亚细胞分布,digestion：小肠(small intestine)：胆汁酸盐(bile)、胰脂酶(pancreatic lipase)、辅酯酶(colipase)、磷脂酶A2(phospholipase A2)、胆固醇酯酶(cholesteryl esterase)消化产物：甘油一酯(2-monoacylglycerol,MG)、游离脂肪酸、胆固醇、溶血磷脂(lysophospholipid)absorption,10.1 脂肪的酶促水解,食物脂肪(外源),合成脂肪(内源),CM,CM,VLDL,FFA清蛋白,脂肪动员,乳糜微粒,1. 胆汁盐乳化脂肪形成混合微粒(mixed micelles);2. 肠lipase分解脂肪，最终分解为甘油和脂肪酸;3. 肠黏膜吸收分解产物，再转化为脂肪; 4. 脂肪与cholesterol、apoproteins（载脂蛋白）结合形成乳糜微粒；5. 乳糜微粒通过淋巴系统和血液进入组织； 6. lipoprotein lipase重新水解脂肪为FA和甘油；7. FA进入细胞氧化；8. FA被氧化释放能量，或在脂肪组织中酯化储存。,脂肪在口腔和胃中都不发生化学作用，消化发生在小肠,脂的分解代谢,脂肪的动员(Lipolysis)甘油的代谢(Glycerol Metabolism)脂肪酸的-氧化(-Oxidation)脂肪酸的其他氧化方式酮体(Ketone Bodies)的生成和利用,脂肪的动员(Lipolysis),概念：在接受需要能量的激素信号时，脂肪组织贮存的脂肪脱离贮存,并被运输到可以氧化脂肪酸产能的组织（骨骼肌、心脏、肾上腺皮质和肝脏）的过程。限速酶：激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL)脂解激素：肾上腺素、胰高血糖素、ACTH及TSH,colipase：能与胰脂酶及脂肪结合，增加胰脂酶活性，促进脂肪水解。,脂肪的动员,低血糖引起肾上腺素和胰高血糖素分泌，与脂肪细胞表面的受体结合活化腺苷酸环化酶，产生cAMP，活化蛋白激酶A，激活HSL，水解甘油三酯（TG），产生的FA由脂肪细胞释放进入血液，血清白蛋白（Mr 62000）非共价结合FA（1：10），并运输至骨骼肌、心脏和肝脏，代谢后产生能量。,10.2.1 甘油的氧化,C,H,2,O,H,C,H,O,H,C,H,2,O,H,A,T,P,A,D,P,甘油激酶,(,肝,、,肾,、,肠,),C,H,2,O,H,C,H,O,H,C,H,2,O,P,NAD+,NADH,+,H+,磷酸甘油脱氢酶,C,H,2,O,H,C,C,H,2,O,P,O,3 -磷酸甘油,磷酸二羟丙酮,糖酵解,糖异生,丙酮酸,糖或糖原,脂肪酸-氧化的实验证据,Franz Knoops labeling Experiments (1904): fatty acids are degraded in liver by oxidation at the carbon, i.e., oxidation.,10.2.2 脂肪酸的-氧化,脂肪酸-氧化实验证据,H,2,C,O,O,H,偶碳苯脂酸,苯乙尿酸,（苯乙酸衍生物）,马尿酸,（苯甲酸衍生物）,奇碳苯脂酸,脂肪酸的-氧化(-Oxidation),概念：脂肪酸从羧基端-碳原子开始，每次释放出一个二碳片段（乙酰CoA, acetyl-CoA）的氧化方式。过程：脂肪酸活化 进入线粒体 氧化,TCA,氧化的反应过程,脂肪酸的活化,亚细胞部位：胞液(cytosol),脂肪酸进入肝细胞， 在硫激酶（thiokinase）催化下，首先被活化成脂酰CoA ，反应需ATP,肉碱（carnitine）,(Acylcarnitine),(Acyl-CoA),脂酰CoA转运：进入线粒体(mitochondria),脂肪酸转入线粒体,肉碱转脂酰基酶1,脂酰肉毒碱,肉碱转脂酰基酶2,亚细胞部位：线粒体基质(mitochondrial matrix)过程：在脂肪酸-氧化多酶复合体的催化下，从脂酰基碳原子开始，经脱氢(dehydrogenation) 、加水(hydration) 、再脱氢(dehydrogenation) 、硫解(thiolysis)四步，生成一分子比原来少两个碳原子的脂酰CoA(acyl-CoA)及一分子乙酰CoA(acetyl-CoA)。, -氧化的反应过程,脂肪酸-氧化的反应途径,包括四个反复氧化过程,1) Acyl CoA的、位脱氢，生成反式enoyl CoA，线粒体基质中发现有3种acyl CoA dHE，都以FAD为辅基;,脂酰-CoA脱氢酶的作用,ETF: Electron transfer flavoprotein,从猪肝脏线粒体分离的脂酰辅酶A脱氢酶中间链的亚基结构,存在于西非荔枝果(akee)未成熟果实中的降糖氨酸A (hypoglycinA)对脂酰辅酶A脱氢酶有抑制作用，可引起呕吐、昏迷甚至死亡。,可以抑制脂酰辅酶A脱氢酶的活性(与FAD反应)。,2) 2-enoyl CoA水合，形成L(+)-羟脂酰CoA，由水合酶催化，底物只能为2-不饱和脂酰CoA；,3) L(+)-羟脂酰CoA脱氢，生成-酮脂酰CoA，由L- -羟酰-CoA脱氢酶催化，酶以NAD+为辅酶，只对L型底物有作用；,烯酰-CoA水合酶,4)裂解（硫解），由硫解酶（thiolase acetyltransferase）(也叫酮脂酰硫解酶)催化,硫解酶催化的反应,过氧化物酶体/乙醛酸循环体,脂肪酸-Oxidation要点,脂肪酸仅需活化一次，消耗一个ATP的两个高能键；Acyl-CoA由carnitine运入线粒体，限速酶：肉毒碱转脂酰基酶；-Oxidation（mitochondrion）: 包括脱氢、水化、脱氢、硫解四个重复步骤。,脂肪酸氧化的能量生成,如软脂酸（C16）：7次-氧化，生成8分子乙酰CoA、7分子FADH2及7分子NADH 即 108+1.57+2.57=108分子ATP 脂肪酸活化时消耗2个高能磷酸键净生成108-2=106分子ATP,能量利用率：106x30.54/9790.56x100%=33.1%,不饱和脂肪酸的氧化,不饱和脂肪酸同样需要活化和转运才能进入线粒体氧化，在遇到不饱和双键前进行常规的-氧化，遇到顺式双键，必需经顺反异构酶催化变为反式异构物，或因生成的D(-)-构型需经差向异构生成L-型异构，才能继续-氧化。,油酰CoA(C18)的氧化,单不饱和脂肪酸的氧化,多不饱和脂肪酸的氧化（亚油酰CoA的氧化）,有少量的奇数碳脂肪酸，氧化时经多次-氧化最终产生丙酰CoA，剩下的问题就是丙酸代谢。丙酸代谢可有两条途径: 生成琥珀酰CoA进入TCA； 通过-羟丙酸支路，最终生成乙酰CoA进入TCA（植物、微生物中普遍）。反刍动物瘤胃中碳水化合物经细菌发酵产生大量丙酸、短链FA及有机酸氧化产生丙酸、一些枝链氨基酸(Val,Ile)降解也产生丙酸，因此丙酸代谢也十分重要。,10.2.3 脂肪酸氧化的其它途径,(1) 奇数碳链脂肪酸的氧化,丙酸代谢（动物）,丙酸代谢（植物、微生物）,动物中的过氧化物酶体,过氧化物酶体是一种由单层膜包起来的异质性细胞器，含有40多种氧化酶，主要是过氧化氢酶和过氧化物酶，还有尿酸氧化酶，标志酶是过氧化氢酶;普遍存在于真核生物的各类细胞中，但在肝细胞和肾细胞中数量特别多;动物组织中大约有2550%的脂肪酸是在过氧化物酶体中氧化的，主要参与极长链（C22）、支链脂肪酸等的分解;脂肪酸进入过氧化物酶体通过是脂肪酸转运蛋白( fatty acidtransport protein, FATP) ；共同特征是氧化底物的同时，脱下来的H形成H2O2，过氧化氢酶利用过氧化氢氧化各种底物，氧化的结果使这些有毒性的物质变成无毒性的物质（解毒） ，同时也使H2O2进一步转变成无毒的H2O。,脂肪酸在过氧化物酶体中的氧化,植物脂肪酸在过氧化物酶体中的氧化,线粒体是动物细胞脂肪酸氧化的主要场所，而植物的脂肪酸氧化在过氧化物酶体 (Peroxisomes)又称乙醛酸循环体中进行，过程与线粒体中的相似，但不完全相同。,乙醛酸循环体（ glyoxysome）,在乙醛酸循环体中，脂肪酸经过脱氢、水合、脱氢、硫解4步进行-氧化，产生的乙酰辅酶A，经乙醛酸循环，形成琥珀酸，经三羧酸循环生成草酰乙酸，接着进行糖异生。NADH和FADH2则形成过氧化氢。,(2) FA的-氧化,P.K. Stumpf(1956)首先在植物线粒体中发现，后来在动物脑、肝等组织中也有发现，仅游离FA作底物，直接涉及到分子氧，产物既可是D-羟基FA，也可以是少一个碳的FA。,中间产物可以用于其他脂类的合成,FA的-氧化,植烷酸,降植烷酸(C19),植烷醇(C20),丙酰CoA,异丁酰基CoA,植烷醇（叶绿醇）的-氧化,植烷酸-羟化酶,植烷酸-氧化酶,-羟基植烷酸,Refsum病（植烷酸累积病 ）,最早由挪威神经病学家Sigvald Refsum在第二次世界大战末期报告。1963年德国人Riehterieh等人发现 症状：一开始走路不稳，摇摇晃晃，说起话来结结巴巴，看东西迷迷糊糊，听声音含糊不清；以后逐步出现心脏、皮肤、肌肉、神经等异常病症；严重的还会导致死亡。治疗：缺少有效药物。坚持不吃蔬菜及牛油（含有大量植烷酸），病人的病情就会逐渐好转。,Verkade(1932)发现给动物喂养一元羧酸后出现了二元羧酸(C12、C10、C8)，即除-氧化外，还发生在远离羧基碳的碳上发生了氧化。,-氧化,己二酸,概念：脂肪酸末端甲基（）氧化成羟基、醛基及羧基，生成二羧酸的氧化方式。,二羧酸进入线粒体内后，可以从分子的任何一端进行-氧化，最后生成的琥珀酰CoA可直接进入TCA。,乙醛脱氢酶,在饥饿、禁食、糖尿病等情形下，肝组织FA -氧化产生大量的乙酰CoA，可进一步缩合并生成乙酰乙酸、-羟丁酸和丙酮这三种物质，统称为酮体（ketone body）。,10.2.4 酮体的生成和利用,1. 肝脏中酮体(acetone body)的形成,乙酰-CoA的代谢结局进入柠檬酸循环；合成胆固醇；合成脂肪酸；合成酮体。,硫解酶,甲羟戊二酰CoA合成酶,甲羟戊酰CoA裂解酶,限速酶,2. 酮体的氧化（肝外组织心脏、肾脏、脑、肌肉）,肝组织中缺乏的酶：乙酰乙酸硫激酶，琥珀酰辅酶A转硫酶,羟丁酸脱氢酶,Urine,AcetoneLungs,Citric acid cycle,Citric acid cycle,Liver Blood,Extrahepatic Tissues,各组织依赖的主要能源物质,饱食与饥饿时血中能源物质浓度(mmol/L),4. 酮体生成的意义,(1)酮体易运输长链脂肪酸穿过线粒体内膜需要载体肉碱转运，脂肪酸在血中转运需要与血清白蛋白结合，而酮体通过线粒体内膜以及在血中转运并不需要载体。(2)易利用脂肪酸活化后进入-氧化，每经4步反应才能生成一分子乙酰CoA，而乙酰乙酸活化后只需一步反应就可以生成两分子乙酰CoA，-羟丁酸的利用只比乙酰乙酸多一步氧化反应。因此，可以把酮体看作是脂肪酸在肝脏加工生成的半成品。,肝外组织利用酮体会生成大量的乙酰CoA，大量乙酰CoA抑制丙酮酸脱氢酶系活性，限制糖的利用。同时乙酰CoA还能激活丙酮酸羧化酶，促进糖异生。肝外组织利用酮体氧化供能，就减少了对葡萄糖的需求，以保证脑组织、红细胞对葡萄糖的需要。脑组织不能利用长链脂肪酸，但在饥饿时可利用酮体供能，饥饿5周时酮体供能可多达70%。,(3)节省葡萄糖供脑和红细胞利用,正常人血液中酮体含量极少(约为0.8mg/d)，这是人体利用脂肪氧化供能的正常现象。但在某些特殊生理情况(饥饿、禁食)或糖尿病情况下，糖的来源或氧化供能出现障碍，脂肪动员增强，脂肪酸就成了人体的主要供能物质。若肝中合成酮体的量超过肝外组织利用酮体的能力，二者之间失去平衡，血中浓度就会过高，导致酮血症(acetonemia)和酮尿症(acetonuria)。乙酰乙酸和-羟丁酸都是酸性物质，因此酮体在体内大量堆积还会引起酸中毒。,酮体生成的调节,10.3.2 脂肪的合成代谢,甘油磷酸的合成脂肪酸的合成脂肪酸的合成与分解是两种不同的代谢途径,由不同的酶系催化从头合成部位：细胞质（ 肝、肾脏、乳腺、脂肪组织）合成原料：Acetyl-CoA、NADPH、ATP及Mn2+。延伸合成发生在内质网或线粒体中。双键引入发生在内质网中。,脂肪酸的合成主要在细胞质中进行，原料为乙酰CoA，产物是长链FA（软脂酸C16），反应还需：ACP(acyl carrier proteins), ATP, HCO3-(CO2) , NADPH和Mn2+等。合成中一个C2物以乙酰CoA “引物”的形式参与合成过程，其余延伸的C2物均由丙二酰CoA提供。,1. 乙酰CoA（碳源）的来源及转运,来源线粒体内的丙酮酸氧化脱羧（糖）脂肪酸的-氧化氨基酸碳骨架的氧化转运乙酰-CoA以柠檬酸的形式出线粒体,乙酰-CoA以柠檬酸的形式运出线粒体,线粒体内膜对乙酰-CoA不透过，需要特殊的运输体，乙酰-CoA通过柠檬酸合成酶与草酰乙酸生成柠檬酸被运送到胞质。,三羧酸转运系统,FA,乙酰CoA的转运,2. 丙二酰CoA(malonyl-CoA)的合成,限速酶,乙酰CoA羧化酶,属于别构酶，催化乙酰CoA和CO2形成丙二酰CoA，反应不可逆，辅酶是生物素，此反应是FA合成的限速步骤，无活性的酶有三个结合位点：HCO3-结合位点、乙酰CoA结合位点及柠檬酸结合位点，柠檬酸及异柠檬酸是酶的正激活刺激物，无柠檬酸时酶无活力。,乙酰CoA羧化酶的调节,AMP抑制，柠檬酸激活,乙酰CoA羧化酶（ACC）的调节,乙酰CoA羧化酶模式图,酰基载体蛋白（ACP）和CoA,磷酸泛酰基巯基乙胺,3. 软酯酸的合成,FA Synthase Complex,酶复合物有七个独立的多肽紧密协同为一个整体，共同作用完成脂酰CoA和丙二酰CoA合成FA的催化过程，七条多肽链包括一个ACP和六个酶（ 6种酶以酰基载体蛋白ACP为中心组成一簇），ACP的作用是以硫酯键的形式把脂酰基团连接在复合物上。,六个酶是： 1. Acetyl CoA-ACP transacetylase(AT)(催化脂酰基转移) 2. Malonyl CoA-ACP transferase(MT)（催化丙二酰基转移） 3. -Ketoacyl-ACP synthase(KS)（催化脂酰基与丙二 酰基缩合） 4. -Keto-ACP reductase(KR)（催化酮基还原为羟基） 5. -Hydroxyacyl-ACP dehydratase(HD)（催化脱水） 6. Enoyl-ACP reductase(ER)（催化双键还原）,大肠杆菌脂肪酸合成酶复合物的蛋白质,乙酰-CoA和丙二酸单酰-CoA分别占据不同的位点,脂肪酸合成开始前两种酰基基团必须转移到酶上， AT催化乙酰-CoA的乙酰基团转移到KS的-SH上， MT催化丙二酰-CoA的酰基团转移到ACP的巯基上。两种基团空间位置靠得非常近，可以延伸脂肪酸链的合成。,四步反应延伸生长脂肪链的两个碳（反应1、2）,缩合,还原,四步反应延伸生长脂肪链的两个碳（反应3、4）,脱水,还原,软脂酸合成的全过程,脂肪酸合成过程所发生的顺序事件二碳和三碳酰基分别占据不同位点,脂肪酸合成过程第1和第2步反应：缩合和还原,脂肪酸合成过程第3和第4步反应：脱水和还原,脂肪酸合成过程合成基团的转移,不同来源脂肪酸合成酶的结构比较,动物细胞脂肪酸合成酶的结构,脂肪酸合成,软脂酸合成总反应,1. 7分子丙二酸单酰CoA形成7Acetyl CoA+7CO2+7ATP 7malonyl CoA+7ADP+7Pi2. 7次循环的缩合和还原Acetyl CoA+7malonyl CoA+14NADPH+14H+ palmitate+8HS-CoA+6H2O+7CO2+14NADP+总反应：8Acetyl CoA+7ATP+14NADPH+14H+ palmitate+8HSCoA+6H2O +7ADP+7Pi+14NADP+,7种酶,(4种酶),动物的脂肪酸合成发生于胞质，但植物中发生于叶绿体,高等真核生物中脂肪酸合成酶复合物被普遍发现于胞质中，这种分布把合成与分解途径隔离开来，同样电子载体也被分开，通常合成代谢电子载体是NADPH，而分解代谢电子载体是NADH。肝脏细胞胞质中NADPH/NADP+高达75，提供脂肪酸及其他生物分子合成的还原环境，而胞质NADH/NAD+极低（810-4），保证了氧化分解反应所需的环境。,NADPH的产生,苹果酸酶,脂肪酸合成的调节,肾上腺素,胰高血糖素,丙二酰,软脂酸合成其他脂肪酸,亚油酸,亚麻酸,4. 脂肪酸碳链的加长,内质网系统：类似脂肪酸合成过程，需丙二酰CoA为C2供体，无ACP参与。线粒体系统: 在线粒体基质中进行，只能在C12,C14,C16的基础上逐步添加C2物，生成长链FA。需乙酰 CoA, NADH, NADPH反应过程基本上是-氧化的逆过程，只有个别反应不同，即合成时由烯脂酰CoA还原酶催化，需NADPH而不是FADH2。,脂肪酸链在线粒体中的延长,硫解酶,在真核细胞中， 将双键引入脂肪酸链的机制,由于缺乏在脂肪酸的C-9位置以外引入不饱和双键的去饱和酶，人和哺乳动物不能合成足够的十八碳二烯酸（亚油酸）、十八碳三烯酸（亚麻酸）。必须由食物供给，称必须脂肪酸。,去饱和酶加氧酶,Cohen P, Ntambi JM. Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss. Science. 2002, 297(5579):240-3.,肥胖症,肝脂肪变性,肾上腺素受体,脂肪酸合成的调节,代谢物的调节进食糖类，有利于脂肪酸的合成激素的调节胰岛素，“促进脂肪储存激素”，可增加脂肪的合成胰高血糖素，“促进脂肪降解激素”，抑制脂酸合成,10.3.3 脂肪的合成,甘油三酯的合成代谢合成部位：肝、脂肪组织和小肠合成原料：葡萄糖、食物脂肪合成过程：甘油一酯途径：甘油二酯途径：,Step1:-磷酸甘油的生成1、磷酸二羟丙酮还原（主要来源）,甘油再利用,Step2:甘油三酯的合成,胰岛素对甘油三酯合成的调节,Pathway2:,5. 脂肪酸代谢的调节1. 脂肪酸进入线粒体的调控 肉碱脂酰基转移酶受丙二酰-CoA的强烈抑制，丙二酰-CoA含量高有利于脂肪酸的合成。2. 激素对脂肪酸代谢的调节 肾上腺素和胰高血糖素使脂肪组织的cAMP含量增高，促进脂肪酸的氧化，抑制脂肪酸的合成。胰岛素促进脂肪酸的合成。3. 心脏中脂肪酸氧化的调节 心脏主要靠脂肪酸的氧化提供能源,若耗能减少,乙酰-CoA和NADH含量会增高,抑制脂肪酸的氧化.4. 根据机体代谢需要的调控 若软脂酰-CoA过量，会抑制脂肪酸的合成；柠檬酸过量促进脂肪酸的合成。5. 长时间膳食的改变导致相关酶水平的调整 长时间食用低脂肪饲料的大鼠，乙酰-CoA羧化酶的活力会大幅度提高，可能是提高了基因转录的水平。,脂肪酸合成的调节,软脂酸辅酶A,肾上腺素,胰高血糖素,脂肪肝的形成,载脂蛋白（apoprotein）,脂肪和膜脂,10.4 磷脂的代谢 (Phospholipid metabolism),甘油磷脂的分类,X-OH X- 磷脂名称,X-OH X- 磷脂名称,甘油磷脂的降解,磷脂的酶解参与磷脂分解代谢的酶为磷脂酶（phospholipase)，包括A1 、A2、B、C和D四大类。水解后的产物若为甘油酯骨架上去掉一个酯键，则破坏了作为膜脂的功能，导致溶血，这样的脂被称为溶血磷脂，催化的酶被称为溶血磷脂酶。,Phospholipase A2： A2大量存在于蛇毒、蝎毒、蜂毒等，专一水解C2上的酯键，产物为溶血性磷脂,(lysophospholipid),甘油磷脂的合成(synthesis),合成部位：全身各细胞，主要在liver，kidney，intestine。亚细胞定位：内质网(endoplasmic reticulum, ER)合成原料：FA，glycerol，phosphate，含氮碱（胆碱，乙醇胺，丝氨酸，肌醇等），ATP,CTP含氮碱的直接供体：CDP-含氮碱活性甘油二脂的供体:CDP-甘油二脂,磷脂的合成能力：肝肠肌肉脑组织。,先合成含氮碱，再活化形成CDP-含氮碱,磷脂的从头合成,直接利用现成的极性头和CDP-甘油二酯反应,磷脂的补救合成,哺乳动物磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇氨的相互转化,神经酰胺,鞘磷脂,鞘脂的代谢,鞘糖脂,乳糖基神经酰胺,鞘磷脂由神经酰胺的C-1羟基上连接了磷酸胆碱（或磷酸乙醇胺）构成，存在于大多数哺乳动物神经细胞的质膜内，是髓鞘的主要成分。,（一）鞘磷脂的代谢,（二）鞘糖脂的分解代谢,发生在溶酶体中,鞘糖脂的分解代谢疾病,红细胞糖苷脂,广泛性神经节苷脂沉积症,婴儿型黑蒙性痴呆,Fabry病：又称弥漫性体血管角质瘤或糖鞘脂沉积症。为性连锁隐性遗传，先天性糖鞘磷脂代谢异常病。本病为-半乳糖苷酶A缺乏引起糖鞘脂代谢障碍，致使三己糖酰脑苷酯在组织中积聚而发病。病变基因位于X染色体长臂中P的X921-X924之间 。泰伊-萨克氏病（Tay-Sachs disease）：细胞内缺乏N-乙酰氨基己糖苷酶，不能将神经节苷脂GM2 加工成为GM3，结果大量的GM2累积在神经细胞中，导致中枢神经系统退化，造成精神痴呆，26岁死亡。该病主要出现在犹太人群中。尼曼-皮克(Niemann-Pick)病：由于组织中显著缺少鞘磷脂酶(Sphingomyelinase)致使在单核-巨噬系统和其他组织的细胞中鞘磷脂积聚。如缺乏此酶可引起肝、脾肿大、神经障碍等。本病为常染色体隐性遗传，多见于犹太人,鞘脂的生物合成由3-酮鞘氨醇合成酶催化的反应开始,3-酮鞘氨醇,二氢鞘氨醇,N-脂酰二氢鞘氨醇,神经酰胺,软酯酰CoA,FAD,动物细胞中鞘磷脂、鞘糖脂均以神经酰胺为基础合成.,鞘磷脂,鞘磷脂和鞘糖脂的合成拥有相同的前体及一些相同的过程,鞘磷脂和鞘糖脂的生物合成包括四步反应：（1）由软脂酰-CoA和丝氨酸合成十八碳胺二氢鞘氨醇；（2）与脂肪酸（脂酰-CoA）生成脂酰二氢鞘氨醇；（3）二氢鞘氨醇脱氢生成N-脂酰鞘氨醇（神经酰胺）；（4）连接极性头部生成鞘脂，如鞘磷脂或鞘糖脂。,总结：,胆固醇(cholesterol,Ch),胆固醇酯(cholesterol ester,CE),10.5 胆固醇的代谢 (Cholesterol metabolism),胆汁酸,类固醇激素,胆固醇,Vit D3,食物 体内合成 （乙酰CoA）,胆固醇的总貌,Ch 代谢概况,来源Diet：300500 mg/d 自身合成：700900mg/d去路肠道排出：600mg/d (ch); 400mg/d (bile acid)尿液、皮肤：140mg/d,胆固醇代谢总图,胆固醇的消化和吸收,再循环（肠肝循环）：胆囊排放胆固醇，可以和膳食中的胆固醇通过肠壁吸收而重新进入循环。吸收延迟：胆固醇在上皮细胞中的酯化速度较慢，使它在血中延迟出现。3. 吸收有限：肠道吸收胆固醇的能力极为有限。,胆固醇的生理功能：生物膜的重要成分胆汁酸、类固醇激素及VD的前体,Cholesterol Synthesis,合成部位 ：Liver，Small Intestine亚细胞定位：cytosol, ER合成原料：18Acetyl-CoA、16NADPH、36ATP合成基本过程：乙酰CoA 甲羟戊酸C6 异戊二烯焦磷酸(IPP,C5) 鲨烯C30 羊毛脂固醇 胆固醇C27,胆固醇合成的具体过程,HMG CoA还原酶,HMGCoA,硫解酶,HMGCoA合成酶,HMG-CoA还原