慢性乙肝的治疗进展

慢性乙型肝炎的治疗进展,浙江省中医院 叶卫江,内 容,抗病毒治疗目标抗病毒治疗的一般适应证干扰素核苷(酸)类似物抗病毒治疗的疗效,内 容,抗病毒治疗目标抗病毒治疗的一般适应证干扰素核苷(酸)类似物抗病毒治疗的疗效,最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2010.12,理想的终点：对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现满意的终点：在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点下一个最想要的终点（next most desirable)-基本的终点：未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持HBV-DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV-DNA持续检测不到,治疗终点,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; 57:167-185.,乙肝肝硬化,乙肝相关肝癌,乙肝相关肝癌,HBsAg阴性阶段,HBsAg-慢乙肝,慢性HBV感染HBV潜伏状态,95%,1-5%,1-5%,1-5%,痊愈,婴幼儿感染乙肝病毒的自然史,从自然史理解治疗终点,干扰素：免疫控制核苷类似物：抑制病毒复制，建立抗病毒压力下的免疫耐受。部分患者免疫控制,内 容,抗病毒治疗目标抗病毒治疗的一般适应证干扰素核苷(酸)类似物抗病毒治疗的疗效,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗,抗病毒治疗是关键只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2010.12,抗病毒治疗的一般适应证（1）,HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN；如ALT 40岁者，也应考虑抗病毒治疗 (III)对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗（II）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）,抗病毒治疗的一般适应证（2）,应注意排除由药物、酒精和其他因素 所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常,抗病毒治疗的一般适应证（3）,内 容,抗病毒治疗目标抗病毒治疗的一般适应证干扰素核苷(酸)类似物抗病毒治疗的疗效,干扰素治疗慢性乙型肝炎,定义分类作用机理疗效的预测不良反应治疗过程监测禁忌症,干扰素治疗慢性乙型肝炎,定义分类作用机理疗效的预测不良反应治疗过程监测禁忌症,干扰素interferon, IFN,定 义：,由病毒或其他干扰素诱生剂 刺激机体细胞所产生的 具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节 等多种活性作用的糖蛋白,性质：小分子糖蛋白，5630min灭活， pH2-10稳定，具有种特异性诱生剂：病毒、细菌内毒素、poly I:C 等,历 史,1986年，干扰素用于临床1990年，FDA批准干扰素治疗慢性乙肝1991年，FDA批准的干扰素治疗慢性丙肝2000年，第一个聚乙二醇干扰素用于临床,干扰素治疗慢性乙型肝炎,定义分类作用机理疗效的预测不良反应治疗过程监测禁忌症,干扰素分类-根据产生细胞（1）,类别 产生细胞 抗病毒 抗肿瘤 免疫 白细胞 强 弱 弱 成纤维细胞 强 弱 弱 T细胞 弱 强 强,干扰素分类-根据产生细胞（2）,普通干扰素：INF -1b,INF -2b,INF -2a复合干扰素:对几种天然亚型干扰素序列的扫描，把最常见的氨基酸转移到各个对应的位置 长效干扰素：PEG-INF -2a,PEG-INF -2b白蛋白干扰素：白蛋白INF -2b,缓释白蛋白INF-，长效复合干扰素，口服白蛋白干扰素,-干扰素分类-根据产品,普通-2b与-2a的区别：第23位氨基酸,-2b：精氨酸-2a：赖氨酸,普通干扰素-2b与-2a的区别,12KD聚乙二醇干扰素-2b,不同干扰素药-时曲线比较,0,10,100,1000,2000,平均药物浓度 (pg/mL),0,10,20,40,60,80,120,140,160,Hours,佩乐能 (PEG-IFN -2b) 1.5g/kg,一周一次,普通干扰素-2b 3 MIU TIW,Caliceti, P., Digestive and Liver Disease, 2004, S333-338,分布容积 =剂量/药物浓度,干扰素治疗慢性乙型肝炎,定义分类作用机理疗效的预测不良反应治疗过程监测禁忌症,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,干扰素抗病毒作用原理,病毒,抗病毒蛋白,降解病毒mRNA抑制病毒蛋白合成抑制病毒组装与成熟,终止受染细胞的病毒感染,限制病毒扩散,干扰素,宿主细胞,合成,邻近细胞,抗病毒蛋白,25A合成酶,蛋白激酶,干扰素的免疫增强作用机制,Ganem, D et al. NEJM 2004; 350:1118-1129,干扰素治疗慢性乙型肝炎,定义分类作用机理疗效的预测不良反应治疗过程监测禁忌症,干扰素抗病毒疗效的预测因素,治疗前高ALT水平HBV DNA 2108 拷贝ml女性病程短非母婴传播肝脏纤维化程度轻对治疗的依从性好 无HCV、HDV或HIV合并感染者基因型（A型） 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要,1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER. Gut 1993; 119:312-323,干扰素治疗慢性乙型肝炎,定义分类作用机理疗效的预测不良反应治疗过程监测禁忌症,干扰素不良反应及处理,Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356,干扰素治疗慢性乙型肝炎,定义分类作用机理疗效的预测不良反应治疗过程监测禁忌症,干扰素治疗的监测和随访,干扰素治疗慢性乙型肝炎,定义分类作用机理疗效的预测不良反应治疗过程监测禁忌症,干扰素治疗的禁忌证,内 容,抗病毒治疗目标抗病毒治疗的一般适应证干扰素核苷(酸)类似物抗病毒治疗的疗效,核苷(酸)类似物,定义作用机理分组不同药物的特点耐药性不良反应治疗过程监测,核苷(酸)类似物,定义作用机理分组不同药物的特点耐药性不良反应治疗过程监测,定义,核苷酸由碱基、戊糖和磷酸组成，是构成生物大分子核酸的基本单位。根据核苷酸组成中戊糖的不同，可将核苷酸分为核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸组成核苷酸的碱基有嘧啶和嘌呤两类。嘧啶碱有胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)和胸腺嘧啶(T)。嘌呤碱有腺嘌呤(A)和鸟便嘌呤(G) 核苷类似物是以核苷为基本骨架，通过碱基的改变(通常是取代)或戊糖环的改变而产生的一类化合物,核苷(酸)类似物,定义作用机理分组不同药物的特点耐药性不良反应治疗过程监测,核苷(酸)类似物的作用机制,核苷(酸)类似物,定义作用机理分组不同药物的特点耐药性不良反应治疗过程监测,核苷类药物的分组,根据核苷类药物耐药变异株的不同形式，可将现有的药物分为三组：L-核苷类似物组包括拉米夫定、恩曲他滨（FTC）、替比夫定（L-dT）、克来夫定（clevudine）；无环磷酸酯组包括阿德福韦和替诺福韦（tenofovir，TFV）；环戊烯组包括恩替卡韦、abacavir等,LVD,ETC,LdT,Clevudine,ETV,L- 核 苷,无环磷酸盐化合物,环戊烷/烯,抗HBV核苷类药物的分子结构,核苷(酸)类似物,定义作用机理分组不同药物的特点耐药性不良反应治疗过程监测,拉米夫定（Lamivudine,LAM), 年第一个显著抑制 的复制长期用药耐药突变率较高: 年治疗的耐药突变率可达之多耐药的主要突变位点包括 和。 的突变常伴有 的突变，而 突变可以单独或连同 突变可能使 突变恢复复制能力从而提高了对 的耐药性另一突变位点为，常伴有 和 突变，并可能提高 复制 突变被证明是 和阿德福韦酯的双重耐药突变,氨基酸缩写,甘氨酸 Glycine Gly G丙氨酸 Alanine Ala A缬氨酸 Valine Val V亮氨酸 Leucine Leu L异亮氨酸 Isoleucine Ile I脯氨酸 Proline Pro P苯丙氨酸 Phenylalanine Phe F酪氨酸 Tyrosine Tyr Y色氨酸 Tryptophan Trp W丝氨酸 Serine Ser S苏氨酸 Threonine Thr T,半胱氨酸 Cystine Cys C蛋氨酸 Methionine Met M天冬酰胺 Asparagine Asn N谷氨酰胺 Glutarnine Gln Q天冬氨酸 Asparticacid Asp D谷氨酸 Glutamicacid Glu E赖氨酸 Lysine Lys K精氨酸 Arginine Arg R组氨酸 Histidine His H,注:分别为中文名称、英文名称、三字母缩写、单字母符号,阿德福韦酯（Adefovir,ADV), 年被 批准起效时间较慢对耐 的 有效与其他的抗 药物之间均无交叉耐药主要的耐药突变位点为和副作用为肾脏损害,恩替卡韦(Entecavir,), 上市较高的耐药基因屏障初治患者经过 年治疗后发生耐药的仅有1.2其除 和 耐药位点外，还可出现， 或 突变仅当同时出现包括 和 在内的三种以上位点突变时才会出现耐药,替比夫定(Telbivudine,TBV), 批准相对较高的耐药率主要耐药位点是，伴或不伴 和 突变另一不足为肌酶升高 和-联合用药时易出现周围神经病变,恩曲他滨（Emtricitabine，FTC）,恩曲他滨的抗病毒活性是拉米夫定的410倍，且其细胞毒性小于拉米夫定Truvada：恩曲他滨与阿德福韦酯的复合制剂，具有更大的抗HBV作用,克拉夫定（Clevudine,L-FMAU）,新近已在韩国和菲律宾上市一项国际多中心期临床研究发现在停用克拉夫定几个月后出现了严重的肌病（活检证实为肌肉坏死）和线粒体毒性,替诺福韦(Tenofovir,TDF), 年上市 和 治疗 年的临床效果发现，在阳性患者，两组- 阴转、 复常、 血清转换、 消失和肝组织学改善率分别为、和、和迄今为止，在单纯 患者中未发现对耐药者体外研究， 对 相关耐药位点 和 的 的药物敏感性下降潜在的骨密度下降和骨软化症,阿米福韦(Alamifovir，Mcc-478，LY582563),阿米福韦是新结构类型的核苷类抗HBV药在化学结构上，与目前已知的核苷类抗HBV药物不同，阿米福韦分子除了对糖基结构进行改造外，核苷碱基母核的6位用苯硫基取代在药理学性质上阿米福韦也表现出与其他抗HBV药物不同的特性，通过抑制蛋白合成的启动反应和组装反应，从而抑制病毒的复制,核苷(酸)类似物,定义作用机理分组不同药物的特点耐药性不良反应治疗过程监测,不同核苷(酸)类似物在HBV聚合酶基因的主要耐药突变位点,LVD 耐药 rtA181T/V rtM204V/I /SADV 耐药 rtA181T/V rtN236TETV 耐药* rtS184G/AI/L/F/G rtS202G/ rtM250I/V/LLdT 耐药 rtM204I TDF耐药 rtA194T* 和LVD-R突变同时,耐药的检测方法,已上市,研发中,由Ira Jacobson MD整理，Dr. K. Borroto-Esoda协助,标准测序法,线性探针反向杂交法INNO-LIPA,敏感性较差可检测到20%-25%的病毒群变异可检测“新发现的”尚无描述的变异,敏感性更高可检测到5%的病毒群变异仅能检测已知变异,限制性片段长度多态性分析法RFLP,等位基因特异PCR,可检测到1%的病毒群变异与 INNO-LIPA相似，仅能检测已知变异,核苷(酸)类似物,定义作用机理分组不同药物的特点耐药性不良反应治疗过程监测,OAV主要不良反应,肌病：CK升高、横纹肌溶解综合征乳酸酸中毒周围神经病变肾毒性致癌性其它:胰腺炎、末梢神经炎,所有的都具有线粒体毒性，抑制线粒体可以消耗细胞内线粒体水平，从而导致氧化磷酸化和细胞损伤,口服抗病毒药物的安全性总览,Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95 Jonas MM, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2008, 15, 20Lange CM, AASLD 2009 Abstract 217 4. Xu WM et al. JVH 2009(16): 94-103,核苷(酸)类似物,定义作用机理分组不同药物的特点耐药性不良反应治疗过程监测,应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访,无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗1年时HBV DNA仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗(可先重叠用药13个月)。 肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,内 容,抗病毒治疗目标抗病毒治疗的一般适应证干扰素核苷(酸)类似物抗病毒治疗的疗效,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,不同药物治疗1年HBV DNA检测不到的比例 HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率（非头对头研究数据）,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,患者比例（%）,治疗1年时,不同药物治疗1年HBV DNA检测不到的比例 HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴率（非头对头研究数据）,不同药物治疗1年HBeAg血清学转换发生率,EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,PEG-IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,50%,48%,41%,30%,26%,5 年,2 年,Dienstag, N Engl J Med 2008;359:1486; Heathcote et al., Hepatology 2008;48:376A; Han et al., Hepatology 2008;48:705A,不同药物治疗1年以上HBeAg血清学转换发生率,HBeAg血清学转换发生率,不同药物治疗1年HBsAg消失率,3%,0,2%,3%,1%,1%,0,1,2,3,4,5,P,e,g,L,A,M,A,D,V,E,T,V,L,d,T,T,D,F,% HBsAg Loss,4%,0,0,1%,1%,1%,0,1,2,3,4,5,P,e,g,L,A,M,A,D,V,E,T,V,L,d,T,T,D,F,% HBsAg Loss,Dienstag