药物性肝损伤

药物性肝损伤（DILI）,佛山市南海区第六人民医院 何鼎淳,特点,发生在个体的一小部分很难预测主要临床问题；经常危及生命急性肝衰竭的主要原因药品退市或被限制广泛使用的原因,药品撤市的例子,异烟酰异丙肼 1956异丁芬酸 (in Europe only) 1975替尼酸 1979苯恶洛芬 1982 哌克昔林 (in France) 1985地来洛尔 (in Portugal,Ireland) 1990溴芬酸 1998曲格列酮 2000奈法唑酮 2004,假设的机制,机制通常涉及代谢产物 -影响关键生化功能 -特异性免疫反应 只有少数药物实验证据证明这些假设 机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒性和保护机制的失衡 -环境因子 -遗传多态性,药物代谢异常机制,1相反应 解毒肝药酶： 细胞色素P450酶系（CYP） 增强毒性当解毒酶被抑制增强毒性的酶被诱导 肝损伤,药物代谢异常机制,2相反应 当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺绝对或相对不足时影响药物毒性代谢，导致肝毒性发生。,药物,还原型谷胱甘肽葡萄糖醛酸谷氨酰胺,乙酰化,甲基化,结合,降低脂溶性，促进在肾脏排泄,代谢特异质DILI：与CYP系统相关,1相药物代谢酶CYP的遗传多态性与DILI相关的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4，如果这些酶类基因出现遗传多态性，则原药或中间产物积累，导致DILI发生。例：曲格列酮导致的DILI中，CYP2C19*2等位基因变异占46%，以后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存在遗传多态性，GSTT1和GSTM1两基因缺陷，与ALT和AST升高密切相关。,代谢特异质DILI：与CYP系统相关,2相药物代谢酶遗传多态性1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS),苯巴比妥,苯妥英钠,抗惊厥药,作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物NAPQI生成,抑制UGTS活性,肝损伤,2相药物代谢酶遗传多态性,2）N-乙酰转移酶2（NAT2)其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。3)谷胱甘肽S转移酶（GST）在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，同时参与肝毒性的“下游”机制，GSTT1与GSTM1空白基因与GST变异患者，DILI的概率增加。,2相药物代谢酶遗传多态性,3）线粒体酶：线粒体超氧化歧化酶（SOD2）：清除线粒体超氧化物。谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：抑制线粒体氧应激的产生。其基因多态性造成抑制作用大大降低，氧应激能力严重下降导致DILI易感。 -Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxides in idiosyncratic drug-induced liver injury.Hepatology，2010，52：303-312.,2相药物代谢酶遗传多态性,4）跨膜转运蛋白 药物及其代谢产物转运蛋白的基因变异不仅导致肝脏疾病，而且可诱导特异性的药物介导的转运损伤。 -Padda Ms，Sanchez M，Akhtar AJ，et al.Drug-induced cholestasis Hepatology，2011,53:1377-1387.,通过转运蛋白,肝细胞,2相药物代谢酶遗传多态性,5）人类白细胞抗原（HLA）免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相关。特异性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）与阿莫西林-克拉维酸盐所致的肝损害有关。 HLA-DTB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关。-Tujios S Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011,8:202-211.,药物介导的免疫损伤机制,1）药物+特异性蛋白 抗原2）激发Th2 诱导 B细胞 嗜酸性粒细胞 汇管区3）激活NK细胞和NKT细胞 ADCC 直接杀伤4）药物的变态反应诱导肝脏免疫损伤,免疫特异质DILI,通常由药物中间代谢产物通过抗原提呈细胞起作用。,药物的中间代谢产物,树突状细胞,MHC,MHC,特异性细胞的T细胞,B细胞,介导,抗加合抗体,肝损伤,抗体/补体依赖性细胞毒,介导,免疫介导的肝损伤特点,1）不可预测性；2）仅发生在某些人或人群（特异体质）或家族集聚现象；3）与用药剂量和疗程无关；4）在实验动物模型上常无法复制；5）具有免疫异常的特征；6）可有肝外组织器官损害的表现。,新DILI概念,1）“上游”事件（初始的肝细胞损伤）环境因素：免疫致敏、炎症、GSH耗竭。基因因素：HLA、药物代谢酶、转运蛋白。两者协同作用2）“下游”事件：泛指发生在线粒体中的细胞损伤途径和细胞保护途径的平衡。,由新概念定义的DILI发病机制,三个主要连续的步骤：1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内源性途径）；2）触发免疫反应（外源性途径）3）直接损伤线粒体功能，同时“初始打击”也可能直接导致线粒体通透性转变，触发细胞凋亡或坏死。,发病机制：“上、下游”事件+三个连续步骤,DILI的临床表型,（一）临床生化指标的阈值 符合以下任何一条，可达到药物性肝损伤生化学诊断标准： 1、ALT水平5ULN； 2、ALP水平2ULN，特别是伴5-核苷酸酶或-GT升高，但没有骨病者； 3、ALT水平3ULN，同时总胆红素2ULN。,（二）确定DILI的类型,肝损伤类型由R值确定 R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)肝细胞型：R 5混合型：2 R 95% 高度可能：可能性为75%95% 很可能：可能性为50%75% 可能：可能性为25%50% 不可能：可能性为25% 信息不充分：缺乏病史或实验室结果，无法评估。,DILI的诊断,2、严重指数评估1+（轻度）：ALT、ALP水平升高，TBIL42.5umol/L（2.5mg/L)，INR8很可能： 68可能： 35不像：12无关：0,慢代谢型药物除外,Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）,RUCAM因果关系评分法.doc高度可能：8很可能： 68可能： 35不可能：12排除：0,RUCAM操作细则,一、R值计算及注意点R=(ALT实测值/ ALT ULN)/(ALP实测值/ ALP ULN)1、ULN为正常值上限2、肝细胞型：R 53、混合型：2 R 2 心力衰竭 抗HEV 脉管闭塞,DILI的治疗,1、原则：关键是早发现、早停药2、应尽量避免使用化学结构或药理作用属于同一类的药物3、有些疾病不能停药且选择有限，如移植术后服用抗排斥药物，肿瘤病人使用化疗药，肝损伤不严重时可换用同类药并密切监测肝功能4、应慎用同时对药物代谢酶有诱导或抑制作用的药物（1）CYP450酶系抑制剂：西咪替丁、酮康唑（2）CYP450酶系诱导剂：利福平、巴比妥酸盐、地塞米松、奥美拉唑,DILI的治疗,1、ALT8ULN2、ALT5ULN持续2周3、ALT5ULN及TBIL2ULN及PT1.5倍 出现以上3种情况之一者，需立即停止应用诱发肝损害及可能诱发肝损害的药物，尽快促进药物排泄，促进肝细胞修复，改善胆汁淤积，纠正患者自身的超敏状况等。,一般治疗,卧床休息对症支持，维持内环境稳定维护重要器官功能，促进肝细胞再生必要时应用白蛋白或新鲜冰冻血浆,药物治疗,多烯磷酯酰胆碱（易善复）：补充外源磷脂 成熟的大豆 必需磷脂,易善复明显减轻CCL4引起的肝损伤（动物实验）,对照组中血清转氨酶水平通常较PPC组升高2.32.5倍,抗结核治疗中病人血清AST和ALT上升的百分比,AST,ALT,对抗结核药物所致药物性肝病的作用,熊去氧胆酸（优思弗）,作用机制1、保护受损胆管细胞免受胆汁酸毒性作用2、通过转录后调控机制，介导肝细胞分泌的刺激作用3、抑制胆汁酸诱导的肝细胞和胆管细胞凋亡用法与用量：1315mg/kg/d，每天分3次口服,甘草制剂与糖皮质激素,糖皮质激素可短期应用，尤其是对发热、皮疹、关节疼痛的变态反应型DILI患者,甘草酸,葡萄糖醛酸,甘草次酸,水解,水解,促进2相反应,与糖皮质激素竞争受体,促进胆红素代谢,延续激素代谢，发挥类固醇作用,抑制免疫损伤,其他药物,还原型谷胱甘肽（GSH）：促进2相反应，抗氧化N-乙酰半胱氨酸（对乙酰氨基酚特效解毒剂）：GSH的前体，促进GSH合成S-腺蛋氨酸（思美泰）：增加膜磷脂合成，加快胆酸的转运重症患者可用血液灌流，排出药物或人工肝支持治疗肝移植,预后,如能及时发现、恰当处理，DILI预后良好如果患者出现症状进行性加重、胆红素进行性上升、肝性脑病表现则预后不佳Hys定律1-2：药物诱发的肝细胞性黄疸易发生急性肝衰竭，病死率约为10%50%。1Temple R.Hys law:predicting serious hepatotoxicity.Phar