中枢神经系统药理学

中枢神经系统药理学,南京医科大学药理学系 王芳,镇静催眠药抗癫痫和抗惊厥药抗帕金森病和治疗老年痴呆药抗精神失常药镇痛药解热镇痛抗炎药,能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪。,镇静药（sedatives）,能促进和维持近似生理睡眠。,催眠药（hypnotics）,镇静催眠药,定义,耐受、成瘾与依赖性,睡眠生理,NREMS感觉功能减退、骨骼肌反射及肌紧张减弱副交感（梦游、遗尿症）与体力的恢复、促进生长有关REMS感觉功能进一步减退、肌肉完全松弛快动眼、BP、HR（多梦）促进学习记忆和精力恢复,据美国调查，过去20年中，失眠症患病率为30-35%，其中10-15%相当严重。93年世界镇静催眠药市场销售8亿美元。目前（近20年来），BDZ类药物用量极剧增加，其滥用已超过阿片类。目前正处于剧烈的社会变革时期，人们生活和竞争压力越来越大，心理健康状况不容乐观，老年人口比重不断上升，失眠症患病率还在不断上升。,现状,苯二氮卓类 (benzodiazepines),地西泮(diazepam,安定)氟西泮(flurazepam, 氟安定)氯氮卓 (chlordiazepoxide)奥沙西泮(oxazepam)三唑仑(triazolam),药理作用与临床应用,抗焦虑作用小于镇静剂量时可选择性作用于边缘系统应用：主要用于焦虑症和神经官能症,药理作用与临床应用,镇静催眠作用 缩短入睡时间，延长睡眠持续时间和减少觉醒的次数TI高, 大剂量也不引起麻醉对快动眼睡眠时相(REM)影响小使NREMS的2期延长，4期缩短，可减少发生于4期的夜惊或夜游症长期反复应用也可引起明显依赖性致停药困难暂时性记忆缺失,应用：失眠，尤对焦虑性失眠疗效极佳 麻醉前给药 、心脏电击复律和内窥镜检查前给药,地西泮药理作用与临床应用,抗惊厥、抗癫痫作用各种惊厥：阵挛性惊厥、强制性惊厥等癫痫持续状态的首选药,地西泮药理作用与临床应用,中枢性肌松作用可缓解动物的去大脑僵直，也可减轻人类大脑损伤所致的肌肉僵直可用于治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌强直缓解局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛,作用机制,促进GABA的突触后抑制而发挥中枢抑制作用。可促进GABA与GABAA受体结合，使C1-通道开放的频率增加，C1-内流增多，使神经细胞膜超极化。GABAA受体：配体门控性Cl-离子通道,【作用机制】 苯二氮卓受体的分布,GABAA受体,苯二氮卓受体,Cl-通道,GABA,苯二氮卓类,膜外,膜内,苯二氮卓类作用,苯二氮卓类作用,受体未激活,受体被激活,体内过程,吸收：口服吸收良好，分布：血浆蛋白结合率高，达到95%以上，脂溶性高，能迅速向组织分布代谢：主要经肝药酶转化，代谢产物去甲地西泮仍具药理活性排泄：与葡萄糖酸结合经尿排出t1/2 3060小时肝肠循环脂溶性高,不良反应,一般不良反应思睡、头昏、乏力等,偶有过敏反应，如皮疹、白细胞减少等大剂量:偶有共济失调静脉注射过快可抑制呼吸和循环，乙醇、其它中枢抑制药可显著增强其毒性（氟马西尼）耐受、成瘾与依赖性突然停药可出现戒断症状,巴比妥类,巴比妥类为巴比妥酸在C5位上进行取代而得的一组中枢抑制药。分为长效类：如苯巴比妥，中效类如异戊巴比妥，短效类如司可巴比妥，超短效类如硫喷妥等。体内过程特点是脂溶性高低与药物起效快慢、作用维持时间长短有关系，多是肝药酶诱导剂。,巴比妥类-药理作用和应用,对中枢神经系统具有普遍性抑制作用随剂量增加：镇静 催眠 抗惊厥抗癫痫 麻醉 抑制呼吸中枢 呼吸麻痹 缩短REM，易产生药物依赖。安全性较苯二氮卓类差,作用机制,镇静催眠剂量增强GABA介导的C1-内流，延长C1-通道开放时间，增加C1-内流，引起神经细胞的超极化抑制多突触反应，减弱易化，增强抑制 抑制Ca2+依赖性动作电位，抑制Ca2+依赖性递质释放，产生与GABA相似的作用,临床应用,1、镇静催眠作用 2、抗惊厥 3、抗癫痫 4、麻醉及麻醉前给药 5、增强中枢抑制药作用,不良反应,一般不良反应过敏反应习惯性、戒断症状抑制呼吸中枢人工呼吸、碱化血液和尿液，加速药物排泄严重肺功能不全和颅脑损伤性呼吸抑制患者禁用肝药酶诱导作用,其它镇静催眠药,水合氯醛（chloral hydrate）不缩短REM用于催眠、抗惊厥反复应用亦可引起耐受性和依赖性甲喹酮(methaqualone)甲丙氨酯(meprobamate，眠尔通) 格鲁米特(glutethimide),要点,掌握苯二氮卓类及巴比妥类的作用、作用机理、应用、不良反应,抗癫痫药及抗惊厥药,癫 痫,特征：发作时大脑局部病灶神经元突发性的异常高频放电并向周围组织扩散，出现短暂的大脑功能失调。表现：突然发作性的短暂的运动、感觉、意识和植物神经功能异常,可伴有脑电图改变。治疗：长期用药，以减少或防止发作，但不能根治。,多种病因引起的长期反复发作性的大脑功能失调。,癫痫主要分类：,1.部分性发作： 单纯性部分性发作 复合性局限性发作,癫痫主要分类：,2. 全身性发作失神性发作（小发作）肌阵挛性发作强直阵挛性发作（大发作）癫痫持续状态,抗癫痫药,苯巴比妥(1921)苯妥英钠(1938)丙戊酸钠(1964)苯二氮卓类(60年代末期)卡马西平-70年代氟桂利嗪,药物的作用机理,1抑制癫痫灶突发的异常的放电2防止异常放电往皮层周围扩散,这些作用的基础与其增强GABA介导的突触抑制作用有关,苯妥英钠药理作用及机制,选择性抑制大脑皮层运动区，抑制异常高频放电的扩散 苯妥英钠不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止它向正常脑组织扩散。可能与其抑制突触传递的强直后增强（PTP）有关。 PTP:反复高频电刺激突触前神经纤维，引起突触传递的易化,突触传递的强直后增强现象（PTT）,PTT产生的原因是因为突触前各种Ca2+缓冲短暂饱和，导致Ca2+的一过性增加，通过Ca2+依赖的信号传递系统，如Ca2+钙调蛋白依赖的蛋白激酶，使蛋白磷酸化，增加囊泡的释放量。苯妥英钠抑制PTT：抑制钙调素激酶系统、钙通道的阻断,苯妥英钠药理作用及机制,对各种可兴奋膜（神经元和心脏细胞膜）有膜稳定作用，降低其兴奋性阻滞钠通道，尤其对高频异常放电的神经元的Na+通道阻滞作用明显（使用依赖性，use-dependence）阻断电压依赖性钙通道（L、N）对钙调素激酶系统的影响（抑制钙调素激酶的活性）,临床应用,抗癫痫：大发作的首选药；对局限性发作和精神运动性发作也有效；对小发作无效甚至使病情恶化治疗三叉神经痛和舌咽神经痛等中枢疼痛综合征抗心律失常,苯妥英钠（sodium phenytoin）,体内过程强碱性（pH=10.4）, 不宜肌注，紧急时做静脉注射血浆蛋白结合率约85%-90%主要经肝代谢（对羟基苯基衍生物，无活性）清除速率与血浆浓度密切相关10g/ml, 按零级动力学消除，血浆t1/2 20-60小时,【不良反应】,1.局部刺激:,口服有胃肠刺激症状;静脉注射易引起静脉炎.,2.与剂量有关的毒性反应,静脉注射太快引起心律失常,血压下降;口服过量引起小脑-前庭功能;40g/ml可致精神错乱； 50g/ml以上出现昏睡以至昏迷。,3.慢性毒性反应,长期服用可致牙龈增生;外周神经炎;精神异常;加速维生素D代谢;干扰叶酸代谢, 发生巨幼红细胞性贫血等.,4.过敏反应,皮肤瘙痒、皮疹，粒细胞缺乏、血小板减少等。,5.致畸作用,药物相互作用,诱导肝药酶，可加快皮质激素、避孕药等的代谢苯巴比妥和卡马西平等诱导肝药酶, 加速苯妥英钠代谢水杨酸类、苯二氮卓类和口服抗凝药等可与苯妥英钠竞争血浆蛋白结合部位，使游离型血药浓度增加,卡马西平 carbamazepine(酰胺咪嗪）,抗癫痫 广谱抗癫痫药，作用机制与苯妥英钠相似，是大发作和单纯部分发作的首选药之一，对复合性局限性发作（精神运动性发作）和小发作也有效。外周神经痛躁狂抑郁症,卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）,药理作用和临床应用 能阻滞Na+通道，抑制癫痫病灶及其周围神经元放电精神运动性发作大发作、部分性发作三叉神经痛和舌咽神经痛，疗效优于苯妥英钠,卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）,【体内过程】吸收：口服吸收良好，分布：血浆蛋白结合率为80%。代谢：在肝中代谢为有活性的环氧化物。为药酶诱导剂，连续用药34周后，半衰期可缩短50%。排泄：肾,不良反应,用药早期：头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调、皮疹和心血管反应偶见骨髓抑制和中毒性肺炎大剂量可致房室传导阻滞心、肝、肾功能不全及孕妇、青光眼和心血管严重疾病患者慎用,苯巴比妥 phenobarbital,对失神小发作外各种类型的癫痫都有效，优点是：起效快、广谱、有效、低毒、价廉。缺点是中枢抑制作用明显，均不作为首选药。主要用于大发作和癫痫持续状态（常作静脉注射，或用戊巴比妥钠静脉注射）。,苯巴比妥（phenobarbital）,既能抑制病灶的异常放电，又能抑制异常放电增加GABA介导的Cl内流，导致膜超极化，降低兴奋性阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少依赖性的神经递质的释放较高浓度时也可阻断Na+和Ca2+（L、N）,乙琥胺（ethosuximide）,可抑制丘脑神经元T型Ca2+通道治疗小发作的首选药不良反应: 嗜睡、眩晕、胃肠道反应；偶见嗜酸性白细胞增多，粒细胞缺乏，再生障碍性贫血,丙戊酸钠（sodium valproate）,广谱抗癫痫药，对顽固性癫痫均可能有效对小发作的疗效优于乙琥胺；对大发作的疗效不如苯妥英钠和苯巴比妥；对精神运动性发作的疗效与卡马西平相似是大发作合并小发作的首选药,丙戊酸钠（sodium valproate）,不抑制癫痫病灶放电，但能组织病灶异常放电的扩散它是GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶抑制剂，能减少GABA代谢，增加脑内GABA含量提高谷氨酸脱羧酶活性，使GABA生成增多提高突触后膜对GABA的反应性抑制Na+通道减弱T型Ca2+电流,丙戊酸钠（sodium valproate）,不良反应： 一过性消化系统症状 中枢神经系统症状 肝损害,苯二氮卓类（benzodiazepines）,地西泮：癫痫持续状态的首选药 硝西泮：癫痫小发作、肌阵挛性发作及婴儿痉挛 氯硝西泮和氯巴占：广谱，对小发作、肌阵挛发作疗效较好,常用抗癫痫药的比较(1),苯巴比妥,扑米酮,美芬妥英,乙苯妥英,常用抗癫痫药的比较(2),乙琥胺,苯二氮卓类,丙戊酸钠,卡马西平,抗惊厥药硫酸镁（magnesium sulfate）,口服给药产生导泻和利胆作用注射给药,注射给药产生全身作用竞争性拮抗Ca2+的作用，抑制神经化学传递和骨骼肌收缩，引起中枢抑制（感觉和意识消失）和骨骼肌松弛用于各种原因所致的惊厥，尤其子痫和破伤风血镁过高可抑制呼吸、血压骤降甚至死亡抢救：立即人工呼吸、静脉缓慢注射氯化钙,要点,掌握苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、乙琥胺、丙戊酸钠、苯二氮卓类的抗癫痫作用、临床应用、不良反应,抗帕金森病药,帕金森病,帕金森氏病：慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。1817年，首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发现黑质纹状体中DA含量显著降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。,帕金森病,症状：骨骼肌张力增高、震颤、运动障碍。病理：多巴胺能神经元发和胆碱能神经元处于平衡之中，共同调节运动机能。帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，神经功能减弱。产生帕金森氏病的张力增高的症状。帕金森综合征：老年性血管硬化、脑炎后遗症，慢性汞中毒及抗精神病药等。,病变部位及发病机制：基底神经节黑质纹状体DA能神经元变性坏死,DA（5-HT、 GABA）,维持机体正常运动功能,锥体外系,相互调节、动态平衡,DA Ach 锥体外系反应（震颤麻痹）,DA Ach 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病,Ach（包括组胺能神经）,（）,（+）,根据以上发病机制，提出PD治疗思路增强中枢DA神经功能阻断中枢胆碱受体 除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。,治疗帕金森病,拟多巴胺类药,多巴胺的前体药：左旋多巴,左旋多巴的增效药,多巴胺受体激动药：溴隐亭、培高利特,促多巴胺释放药：金刚烷胺,抗胆碱药,苯海索,外周氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴,MAO-B抑制药：司来吉兰,COMT抑制药：硝替卡朋,左旋多巴（Levodopa）,体内过程 口服后通过芳香族氨基酸的主动转运系统从小肠迅速吸收大部分在外周（肝、肠、心和肾）脱羧，只有1%进入中枢转化成多巴胺代谢产物由肾迅速排泄，血浆t1/2 为13小时,左旋多巴（Levodopa）,药理作用与机制左旋多巴是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中多巴胺的不足而发挥治疗作用,药理作用和应用,抗帕金森病 有效率约75% 对轻症及年轻患者疗效较好对肌肉僵直及运动困难的疗效较好，对肌震颤的疗效较差作用慢而持久，用药23周显效，16个月以上达最大疗效除抗精神病药引起者外，对其它原因引起的帕金森综合征也有效,治疗肝昏迷（对症治疗）,苯乙胺、酪胺,氧化物排出,苯乙醇胺、羟苯乙醇胺,NA,伪递质,L-DOPA,多巴胺,递质,不良反应,胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐心血管反应 体位性低血压、心悸或心律失常不自主异常运动 运动过多症：如张口、咬牙、伸舌、皱眉，头颈部扭动等；多巴胺受体过度兴奋（服用两年以上）“开关”现象：病人突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（服药3-5年后）精神障碍：失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等。可用氯氮平治疗,用药注意事项,禁与单胺氧化酶抑制剂、麻黄碱、利血平以及拟肾上腺素药合用维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用消化道溃疡、高血压、精神病、糖尿病、心律失常及闭角型青光眼患者禁用,卡比多巴（carbidopa）,不能通过血脑屏障，仅能抑制外周L-芳香族氨基酸脱羧酶减少左旋多巴的用量使不良反应明显减少复方制剂：心宁美,苄丝肼（carbidopa）,复方制剂：美多巴,司来吉兰（selegiline）,MAO-B抑制药低剂量可选择性抑制中枢MAO-B能迅速通过血脑屏障，降低脑内DA讲解代谢与左旋多巴合用，可增强疗效，消除开关反应大剂量可抑制MAO-A，应避免使用,其他拟多巴胺药,金刚烷胺（amantadine）促进多巴胺释放、抑制多巴胺再摄取、直接激动多巴胺受体及较弱的抗胆碱作用溴隐亭（Bromocriptine）、塔高利特激动多巴胺受体激动结节漏斗部的多巴胺受体，减少催乳素和生长激素的释放,胆碱受体阻断药,疗效不如左旋多巴主要用于轻症、不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴患者、或抗精神病药引起的帕金森综合征对肌肉震颤疗效较好与左旋多巴合用可提高疗效,胆碱受体阻断药,苯海索（trihexyphenidyl、安坦 artane）丙环定（procyclidine，开马君 kemadrin）东莨菪碱,要点,掌握左旋多巴抗帕金森病的原理、应用和不良反应熟悉其他抗帕金森病药物,抗精神失常药,精神失常,精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。精神分裂症躁狂症抑郁症焦虑症,抗精神失常药,治疗精神失常病的药物称为抗精神失常药，也称为精神药物（psychotropic drugs）。分类：抗精神病药物（antipsychotic drugs） 或神经安定剂（neuroleptics）抗躁狂症药物（antimanic drugs）抗抑郁症药物（antidepressants）抗焦虑症药物（anxiolytics）,第一节 抗精神病药(antipsychotic drugs),是一类以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实分离为主要特征的最常见的一类精神病。根据临床症状，将精神分裂症分为I型和II型： I型以阳性症状（幻觉和妄想）为主， II型则以阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏等）为主。,精神分裂症（schizophrenia）,抗精神病药 (antipsychotic drugs),神经安定药（neuroleptic drugs） 主要用于治疗精神分裂症，对其他精神病的躁狂症状也有效。 这类药物大多是强效多巴胺受体拮抗剂， 在发挥治疗作用的同时，大多数药物可引起情绪冷漠、精神运动迟缓和运动障碍等不良反应。,DA,黑质-纹状体通路调节锥体外系运动功能,中脑-边缘系统通路调控情绪反应,中脑-皮层通路调控认知、思想、感觉和推理能力,结节-漏斗通路调控垂体激素的分泌,DA receptors,D1-like receptors: D1, D5D2-like receptors: D2, D3, D4吩噻嗪类抗精神病药物主要是通过阻断中脑边缘系统和中脑皮层系统的D2样受体而发挥疗效的,抗精神病药,分类吩噻嗪类（phenothiazines）硫杂蒽类（thioxanthenes）丁酰苯类（butyrophenones）其他 :氯氮平（clozapine）、舒必利（sulpiride）、利培酮 （resperidone）,一、吩噻嗪类(phenothiazines),药物： 二甲胺类：氯丙嗪（chlorpromazine） 哌嗪类：奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪 哌啶类：硫利达嗪（甲硫达嗪）作用强弱： 哌嗪类最强，二甲胺类次之，哌啶类最弱，但以氯丙嗪应用最广。,氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠灵）,多巴胺（DA）受体阻断剂对-受体和M-受体也有阻断作用,chlorpromazine-药理作用,中枢神经系统抗精神病作用(神经安定作用) 正常人精神分裂症患者 迅速控制兴奋躁动 使幻觉、妄想、躁狂等症状逐渐消失 恢复理智，安定情绪，生活自理安定镇静作用可出现耐受性,药理作用-中枢神经系统,镇吐作用小剂量：阻断CTZ的D2受体, 对抗DA受体激动剂去水吗啡引起的呕吐大剂量：直接抑制呕吐中枢对体温调节的影响 抑制体温调节中枢，使体温调节失灵机体体温可随环境温度变化而升降可降低正常体温,阿司匹林,氯丙嗪,战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类,不感蒸发出汗皮肤血流体表面积换衣着环境条件传导、辐射蒸发,36,37,38,39,35,产热,散热,产热、散热平衡，达到体温恒定。调定点学说,下丘脑的体温调节中枢：,药理作用-植物神经系统,阻断受体抑制血管运动中枢直接舒张血管平滑肌,翻转AD的升压效应扩血管降血压,明显的受体阻断作用,药理作用-植物神经系统,阻断受体,口干便秘视力模糊,较弱的受体阻断作用,药理作用-内分泌系统,内分泌系统,催乳素释放抑制因子、卵泡刺激素释放因子、黄体生成素释放因子、促肾上腺皮质激素释放因子、生长激素释放因子,催乳素卵泡刺激素黄体生成素,泌乳、乳房肿大排卵延迟,促皮质激素生长激素,皮质功能低下生长缓慢,氯丙嗪,体内过程吸收：口服吸收慢而不规则，肌注吸收迅速，分布：与血浆蛋白结合率约90%，脑内浓度高，以下丘脑、基底神经节、丘脑和海马等部位浓度最高代谢：经肝微粒体酶代谢排泄：肾,精神分裂症I型精神分裂症躁狂症及其它精神病伴有的兴奋、紧张及妄想等症状对急性患者疗效较好；无根治作用；必须长期用药维持疗效，减少复发。呕吐、顽固性呃逆治疗癌症、放射病、某些药物及其它疾病引起的呕吐，对前庭刺激引起的呕吐无效,临床应用,人工冬眠冬眠合剂：氯丙嗪、哌替啶、异丙嗪目的：使患者深睡，体温、代谢及组织耗氧量均降低，组织耐缺氧能力增强，有利于机体度过危险期适应症：严重感染，中枢性高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗低温麻醉：与物理降温（冰袋、冰浴）相配合,临床应用,一般不良反应中枢抑制症状: 嗜睡、淡漠、无力等M-受体阻断症状: 视力模糊、口干、便秘、无汗和眼内压升高等-受体阻断症状: 鼻塞、血压下降、体位性低血压及心悸等静注: 血栓性静脉炎,不良反应,锥体外系反应,不良反应,帕金森综合征静坐不能急性肌张力障碍,迟发性运动障碍（迟发性多动症）口面部不自主的刻板运动与DA受体敏感性增加或反馈性促进突触 前膜DA释放增加抗胆碱药反可使症状加重,精神异常 本身可以引起精神异常惊厥与癫痫 出现局部或全身抽搐，脑有癫痫样放电心血管和内分泌系统反应 直立性低血压 心电图异常与心律失常 内分泌系统紊乱,不良反应,过敏反应 皮疹、光敏性皮炎；可致肝损害、黄疸、粒细胞减少，溶血性贫血急性中毒 一次吞服大剂量（12克） 昏睡、血压下降、休克、心肌损害、心动过速、心电图异常（如P-R间期或Q-T间期延长，T波低平或倒置）立即对症处理，但不可用肾上腺素,不良反应,用药注意事项及禁忌症,与其它中枢抑制药合用时，应适当减量与吗啡和度冷丁等合用时，要注意呼吸抑制和血压降低的问题禁忌症：有癫痫或惊厥史；青光眼、严重肝功能损害及昏迷伴心血管疾病的老年患者及冠心病患者等慎用,其他吩噻嗪类药物,哌嗪衍生物： 奋乃静（perphenazine） 氟奋乃静（fluphenazine） 三氟拉嗪（trifluoperazine） 奋乃静特点：抗精神病作用强锥体外系副作用显著镇静作用弱对心血管系统、肝脏及造血系统的副作用较轻,其他吩噻嗪类药物,哌啶类： 硫利达嗪（甲硫达嗪， thioridazine） 特点： 疗效差 锥体外系副作用少 镇静作用强,吩噻嗪类抗精神病药作用比较,其它抗精神病药物,硫杂蒽类：氯普噻吨(chlorprothixene)、氯哌噻吨(clopenthixol)、氟哌噻吨(flupentixol)、替沃噻吨(tiotixene)抗精神病作用较弱，镇静作用较强，有抗抑郁和抗焦虑作用，抗肾上腺素和抗胆碱作用较弱，适用于伴有焦虑或抑郁症的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等,泰尔登（tardan）,结构与三环类相似，有较弱的抗抑郁作用调整情绪、控制焦虑、抑郁的作用较氯丙嗪强抗幻觉、妄想作用不如氯丙嗪适用于带有强迫状态或焦虑、抑郁情绪的精神分裂症患者不良反应轻，锥体外系反应少,其它抗精神病药物,丁酰苯类：氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌利多(droperidol)、三氟哌多(trifluperidol)抗精神病作用、镇吐作用、抗焦虑症和锥体外系反应均较强，镇静、降温作用较弱适应症以兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症及躁狂症呕吐及顽固性呃逆焦虑性神经官能症神经安定镇痛术,其它抗精神病药物,五氟利多(penfluridol) 长效抗精神病药（每周服药一次），适用于慢性患者舒必利(sulpiride)对木僵、退缩、幻觉、妄想有精神错乱的作用较强, 有一定抗抑郁作用，锥体外系反应轻微，对难治病例有效,氯氮平(clozapine),属于苯二氮卓类广谱神经安定药，对精神分裂症的疗效与氯丙嗪接近，但见效迅速，多在一周内见效抗精神病作用强，对其他药无效的病例仍有效，对其他抗精神病无效的精神分裂症的阴性和阳性症状都有治疗作用也可用于氯丙嗪引起的迟发性运动障碍是选择性阻断D4受体抗胆碱、抗组胺、抗受体作用，几无锥体外系反应粒细胞减少,躁狂抑郁症：一种情感精神障碍性疾病 单相型（即躁狂或抑郁两者之一反复发作） 双相型（躁狂和抑郁交替发作）发病机理与脑内单胺类递质功能失衡有关,5-HT,NA功能亢进,NA功能降低,抗躁狂抑郁症药,碳酸锂（lithium carbonate）,治疗剂量对正常人精神活动几无影响躁狂症和躁狂抑郁症患者：使行为言语恢复正常，亦可改善精神分裂症的情感障碍作用机制抑制脑内NA和DA的释放、促进其再摄取、降低突触间隙NA浓度抑制肌醇磷酸酶活性，干扰脑内PIP2系统第二信使（IP3）的代谢，发挥抗躁狂作用影响Na+、Ca2+、Mg2+的分布，影响葡萄糖的代谢,不良反应,早期反应（ 1-2周）头昏、恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肌肉无力、震颤、口干、多尿等抗甲状腺作用中毒反应脑病综合征：如意识模糊、反射亢进、震颤、癫痫发作，甚至昏迷、休克、肾功能损害等救治：立即停药，补充生理盐水以促进排泄,抗抑郁药分类,抑制NE、5-HT再摄取的药物：三环类抗抑郁药NE 再摄取抑制药：地昔帕明5-HT再摄取抑制药：氟西汀（百忧解）其他抗抑郁药：米安色林,三环类抗抑郁药,丙米嗪（imipramine）、去甲丙米嗪（desipramine）、阿米替林（amitriptyline）非选择性单胺摄取抑制剂，主要阻断去甲肾上腺素和5-HT递质的再摄取，从而增加突触间隙这二种递质的浓度抗胆碱作用1受体阻断作用H1受体阻断作用,Imipramine药理作用,中枢神经系统：正常人：中枢抑制、血压稍降、阿托品样反应抑郁症病人：抗抑郁效应（精神振奋，情绪提高），连续用药23周后显效非选择性单胺再摄取抑制药，提高突触间隙NA、5-HT浓度自主神经系统：有显著的受体阻断作用心血管系统：治疗量即可引起血压下降，心律失常,Imipramine体内过程,吸收：口服吸收良好分布：分布全身组织，以脑、肝、肾、及心肌分布较多代谢：肝药酶代谢，代谢产物地昔怕明仍有活性排泄：尿排泄,临床应用,适用于各种类型的抑郁症治疗遗尿症焦虑和恐怖症不良反应 M受体阻断效应心血管系统抑制：降压、心律失常等失眠、精神紊乱、皮疹、震颤、粒细胞减少、黄疸等,地昔帕明（desipramine）,又名去甲丙米嗪在去甲肾上腺素能神经末梢是一强NE摄取抑制药；对DA的摄取也有一定的作用；对H1受体有强拮抗作用对轻、中度的抑郁症疗效较好。有轻度的镇静作用过量会导致低血压、心律失常,氟西汀（fluoxetine）,又名百忧解是一种强效选择性5-HT摄取抑制药治疗抑郁症；神经性贪食症,米安色林（mianserin）,四环类抗抑郁药对突触前2受体有阻断作用，通过抑制负反馈而使突触前NE释放增多,要点,掌握氯丙嗪和其他抗精神失常药的药理作用、用途及不良反应熟悉各种抗精神病药的常用药物及其适应症,镇痛药analgesics,镇痛药(analgesics),是指作用于中枢神经系统特定部位，在不影响患者意识状态下选择性的解除或减轻疼痛，并同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物因其镇痛作用与激动阿片受体有关，且易产生药物依赖性或成瘾，故称阿片类镇痛药、麻醉性镇痛药或成瘾性镇痛药,国际疼痛研究协会（IASP）1979年对疼痛的定义是：疼痛是一种不愉快的感觉和情绪上的感受，伴随着现存的或潜在的组织损伤。疼痛经常是主观的，每个人在生命的早期就通过损伤的经历学会了表达疼痛的词汇。,疼痛的特点,疼痛是由于机体内外较强刺激所产生的一种临床症状。 疼痛是机体的主观感觉，包括有精神心理、情绪和经验、生理病理的各种因素。 疼痛的生理反应包括疼痛感觉和疼痛反应。疼痛反应可以是局部的或全身性反应。每个人在不同的环境、机体状态、心理活动状态下而表现不同。疼痛的生物学意义在于通过痛觉和痛反应，使机体迅速作出适应性防御反应。具有保护作用。,疼痛的分类,按疼痛感觉分为快痛（刺痛、锐痛）、慢痛（延缓痛、钝痛）、顽固性痛等。按机体部位分为躯体性痛（表面痛）、内脏性痛（深部痛）。 按疼痛的表现形式分为原位痛、牵涉痛、反射痛,目前常用的镇痛药物可分以下几类：,阿片类镇痛药物，或强镇痛药，如吗啡、芬太尼等。,非甾体类抗炎药，又称解热镇痛药，如阿斯匹林。,一些用于特定疼痛情况的药物，如三叉神经痛和舌咽神经痛使用卡马西平（本身是抗癫痫药物），偏头痛时使用麦角胺。,局部麻醉药，如普鲁卡因、可卡因、利多卡因等。,主要作用于CNS，减轻或解除疼痛并改变对疼痛的情绪反应，剂量过大则昏睡。它是一类能产生吗啡样作用并能被拮抗剂纳络酮阻断的药物，除了阿片生物碱吗啡及其衍生物外，也包括人工合成的代用品及神经多肽，尽管它们的一些结构可能跟吗啡颇为不同，如芬太尼、美沙酮、度冷丁。,阿片类镇痛药物,鸦片成品,割浆,罂粟花,阿片生物碱类镇痛药,阿片生物碱类镇痛药,构效关系,Morphine,药理作用与机制,中枢作用外周作用免疫系统,中枢作用,镇痛作用,对疼痛有强大镇痛作用对慢性持续性钝痛的作用优于急性间断性锐痛，而对意识和其他感觉无明显影响在镇痛的同时，兼有镇静和欣快，由此消除患者对疼痛的焦虑和恐惧，并在外界环境安静的情况下诱导入睡镇痛作用部位在大脑导水管周围灰质和脊髓胶质区,中枢作用,抑制呼吸,治疗剂量的morphine使呼吸频率减慢，潮气量减小降低呼吸中枢对CO2的敏感性，也抑制脑桥呼吸调整中枢呼吸抑制是morphine急性中毒致死的主要原因,中枢作用,镇咳缩瞳恶心和呕吐抑制促性腺释放激素和促肾上腺皮质释放激素的释放而致血中LH、FSH和ACTH水平降低抑制血管升压素的释放,外周作用,消化系统：,胃肠道平滑肌：升高张力，减少蠕动胆道平滑肌：治疗量引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩抑制胆汁、胰液和肠液的分泌,外周作用,心血管系统,能扩张外周血管，降低外周阻力，可发生直立性低血压间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留使脑血管扩张,外周作用,Morphine兴奋输尿管平滑肌，增加输尿管的张力和收缩幅度；抑制膀胱排空反射，增加膀胱外括约肌张力和膀胱容积，引起排尿困难；使分娩期子宫肌张力、收缩频率和收缩幅度倾向于恢复正常而延长产程,免疫系统,对机体细胞免疫和体液免疫功能均有抑制作用抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应，这可能是morphine吸食者易感HIV病毒的重要原因,阿片受体镇痛机制,作用机制,阿片受体,分布广泛，且不均匀 丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高与痛觉的感受和整合有关 边缘系统及蓝斑核密度最高与情绪、精神活动有关 中脑盖前核与缩瞳有关 延髓的孤束核与咳嗽反射有关 脑干极后区与恶心呕吐有关,吗啡镇痛作用的部位（脑内） 箭头表示第三脑室（）尾端、导水管周围灰质及第四脑室（）头端。C：尾核；T：丘脑；P：壳核；GP：苍白球,阿片受体,脑内主要存在三种阿片受体：（吗啡的主要药理效应如镇痛、镇静、呼吸抑制、缩瞳、欣快及依赖性等主要由此受体介导）、脑内阿片受体和阿片肽组成抗痛系统,抗痛系统,痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、SP等递质而将痛觉冲动传向中枢内源性阿片肽由特定的神经元释放后可激动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G蛋白耦联机制，抑制腺苷酸环化酶，促进K+外流、减少Ca2+内流，使突触前膜释放递质减少、突触后膜超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用,阿片类镇痛药物作用机制示意图,脊髓背角痛觉传入,内源性脑啡肽或外源性吗啡作用于突触前后膜的阿片受体,镇痛机制,吗啡是完全的受体激动剂模拟内源性阿片肽对痛觉的调制而产生镇痛作用,应 用,镇 痛,心源性哮喘,止 泻,用于各种原因的疼痛，因易成瘾， 一般仅用于其他镇痛药无效、急性锐痛。对心肌梗死性心前区剧痛（血压正常者）也有效,1. 镇痛,2.心源性哮喘,心源性哮喘的辅助治疗机制：吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢,3. 止 泻,适用于急、慢性消耗性腹泻以减轻症状阿片酊可用于治疗单纯性腹泻如伴有细菌感染，应同时服用抗生素,不良反应,治疗量morphine可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难（老年多见）、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压（低血容量者易发生）等。偶见烦躁不安等情绪改变。耐受性及成瘾性急性中毒,耐受性和依赖性,耐受性：依赖性,表现为morphine使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短,停药后出现戒断症状（withdrawal syndrome），甚至意识丧失，患者出现病态人格，有明显强迫性觅药行为,急性中毒,表现为昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制（三联症）、血压下降甚至休克。抢救：人工呼吸、给氧、吗啡拮抗剂纳络酮的使用。,注意：吗啡禁用于分娩止痛、哺乳期妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、颅内高压、严重肝病者。,可待因（codeine）,作用与吗啡相似，但强度较弱镇痛作用为吗啡的1/10左右镇咳作用为吗啡的1/4左右用于中等程度的疼痛和剧烈干咳,人工合成的阿片类镇痛药,哌替啶、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛、曲马朵等,哌替啶pethidine,dolantin,meperidine,药理作用与吗啡相似但弱镇痛作用为吗啡的1/71/10镇静、抑制呼吸、扩血管作用与吗啡相似对妊娠末期子宫正常收缩无影响，也不对抗催产素的作用，不延长产程,哌替啶pethidine,dolantin,meperidine,临床应用（1）镇痛 替代吗啡（2）麻醉前给药和人工冬眠（异丙嗪、氯丙嗪）（3）心源性哮喘,芬太尼 Fentanyl Fentanyl化学结构与pethidine相似。主要激动受体，镇痛作用较强，其效价强度约为morphine的80倍，也引起呼吸抑制、明显欣快和成瘾性，血浆蛋白结合率为84%，t1/2为3.7h。临床可用于各种原因引起的剧痛。与droperidol合用作为神经松弛镇痛（neuroleptic analgesia），,美沙酮 methadone,口服与注射同样有效；作用与吗啡相似，主要是受体激动药，临床可用于镇痛；其耐受性、依赖性产生较慢且易于治疗，故临床常用于脱毒。,美沙酮为较好的脱瘾药物口服有效,起效慢,作用时间可维持24h ,耐受性和依赖性发生较慢,戒断症状较轻。美沙酮常采用23wk递减法,多数治疗者采用先快后慢的药物递减幅度,以后每天逐渐减量20%左右,直至停药。国外广泛应用,疗效较好。但大多学者认为阿片类任何脱瘾药物的治疗,时间不宜过长,以免以瘾代瘾。其长效制剂-乙酰美沙酮(acetylmethadol)可隔日给药,使用更为方便,二氢埃托啡,镇痛：为我国首先生产的强镇痛药。是吗啡的12000倍；用于慢性顽固性疼痛及晚期癌症疼痛；首过效应明显，采用舌下含化或注射给药。适用于哌替啶、吗啡等疗效不佳之慢性顽固性疼痛及晚期癌症疼痛。成瘾：有较强的精神依赖性。卫生部规定本品不得用于戒毒治疗。,喷他佐辛 pentazocine，镇痛新,受体激动剂，受体部分激动剂，不易产生药物依赖性；药理作用与吗啡相似而较弱；对心血管作用与吗啡不同，大剂量可使心率加快，血压升高。临床主要用于慢性疼痛病人，为非限制性镇痛药,吗啡受体拮抗药纳洛酮 naloxone 纳曲酮 natrexone,对三种阿片受体均有拮抗作用，本身无明显药理作用及毒性；临床用于阿片类药物急性中毒，可迅速改善症状，但应注意其作用时间短，可小剂量重复用药，纳曲酮作用时间较长；临床还用于工具药（纳洛酮催促试验）、休克、酒精中毒等。,要点,掌握吗啡、哌替啶、喷他佐辛的作用特点、用途及不良反应,解热镇痛抗炎药,Antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs,解热,非甾体抗炎药NSAID,镇痛,抗炎,概述,人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有710亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25。预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！,概述,NSAIDs的历史回顾,1763年：Stone描述柳皮浸出液治疗发热和间日疟1860年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。 1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两 种同工酶,NSAIDs的历史回顾,1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络 2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络,共同作用基础,抑制体内 （prostaglandins,PGs）的生物合成,前列腺素,前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与多种体内功能的调节。合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。,PGE2,PGF2a,膜磷脂,AA,LTs,LOX,PLA2,PGI2,前列腺素的合成,COX,PGG2PGH2,PGE2,PGF2,TXA2,保护胃粘膜诱发炎症发热致痛收缩子宫,收缩支气管收缩血管,血管舒张血小板聚集保护胃粘膜,体温升高致痛致炎,COX-1,COX-2,COX的两种同工酶,生理刺激,炎性刺激,表 COX-1和COX-2的特性,美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮,NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示,解热作用,药理作用,发热,正常,氯丙嗪,阿司匹林,战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类,不感蒸发出汗皮肤血流体表面积换衣着环境条件传导、辐射蒸发,36,37,38,39,35,产热,散热,产热、散热平衡，达到体温恒定。调定点学说,下丘脑的体温调节中枢：,Exopyretogen,neutrophil,endopyretogen,hypothalamus,BBB,发热过程,不必见热就退,对小儿高热、过高热、持久发热,本类药物对症不对因,注意,镇痛作用，对严重剧痛及内脏绞痛无效，但对临床常见的慢性钝痛如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、月经痛等有良效。无药物依赖性，无呼吸抑制作用。抑制前列腺素的合成，缓解致痛物质引起的持续性疼痛。,镇痛作用,PG不仅是致痛物质，也是很强的致炎物质通过抑制PG合成而缓解炎症，对控制风湿性和类风湿性关节炎有一定的疗效,抗炎作用,抗炎、解热和镇痛作用,解热作用 特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同） 机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质）镇痛作用 中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用 PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。,常用解热镇痛抗炎药,水杨酸类：乙酰水杨酸苯胺类：对乙酰氨基酚吡唑酮类：保泰松其他有机酸类：吲哚美辛,乙酰水杨酸（acetyl salicylic acid）,体内过程吸收：口服后大部分在小肠吸收，在吸收过程中和吸收后，可被胃粘膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶迅速水解成水杨酸分布：血浆蛋白结合率可达80%-90%，可分布到关节腔和脑脊液代谢：肝代谢排泄：尿液排泄,药理作用和临床应用,解热镇痛抗炎抗风湿影响血栓形成,药理作用和临床应用,常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一,解热镇痛抗炎抗风湿,药理作用和临床应用,小剂量（50100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓）其机理：小剂量 TXA2 （血小板）、（血管内皮）PGI2（抗聚集） 大剂量 抑制血管内皮PG合成酶，PGI2（促聚集）,影响血栓形成,血小板膜磷脂,PLA2,A A,COX,NSAIDs大剂量,TXA2,PGI2,扩张血管 抑制血小板聚集,收缩血管 促进血小板聚集,NSAIDs小剂量100mg/d,COX,不良反应,胃肠道反应凝血障碍过敏反应水杨酸反应对肝、肾功能的影响,不良反应,临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。出血相关的高危因素, 即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等 。,胃肠道反应,每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万