免疫缺

第22章 免疫缺陷病及与免疫学检验(immunodeficiency disease and immunoassay),第一节 概 述,免疫缺陷病(immunodeficiency disease，IDD): 由于先天遗传因素或后天因素造成的免疫系统在发育、分化、代谢或相互调节的不同环节上发生障碍，导致免疫功能低下或缺失，临床上表现为以感染为主的一组综合征。,一、分类(一)原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease，PIDD)病因：遗传缺陷或先天性发育不全。特点：发病率约为001，涉及范围广，种类较多。类型： B细胞缺陷病(体液免疫缺陷) ，50 T细胞缺陷病(细胞免疫缺陷) ，18 联合免疫缺陷病(T、B细胞缺陷) ，20 吞噬细胞缺陷病，10 补体系统缺陷病，2,(二)继发性免疫缺陷病 (secondary immunodeficiency disease，SIDD)病因：感染、肿瘤、营养不良、代谢性疾病或 其他疾病等因素引起的免疫功能低下。分类：因成分,二、免疫缺陷病的特征 (一)感染 机会性感染。见表22-1 (二)肿瘤 发生率比正常人高100300倍。 (三)自身免疫病 自身免疫病的发生率高达14； 正常人群仅为0001001。,自身免疫性疾病,与自身免疫相关的免疫缺陷病X性联无丙种球蛋白血症选择性IgA缺乏症普通变异型免疫缺陷病胸腺发育不全高IgM血症慢性肉芽肿病补体缺陷湿疹-血小板减少伴免疫缺陷,易伴发的自身免疫性疾病关节炎SLE，血细胞减少症中性粒细胞减少克隆氏病SLE溶血性贫血,免疫缺陷病患儿发生自身免疫疾病的机会比正常人群高（14%）,肿瘤,免疫缺陷病患儿发生肿瘤的机会比正常人群高100-300 倍,第二节 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease),一、原发性B细胞缺陷病 (deficiency of B lymphocytes) 病因：抗体合成与分泌障碍。常见类型：见下述,(一)性联无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA),发病机制：X连锁隐性遗传，女性携带，男性发病。 1952年，Bruton发现，故又称Bruton病。特征： 患儿在出生6个月后反复发生化脓性细菌感染； 血清中各类Ig含量明显降低； 外周血成熟B细胞和浆细胞数量几乎为零。,(二)性联高lgM综合征 (X-linked high IgM syndrome，XLHM)发病机制：X-染色体上CD40L基因突变， B细胞CD40基因突变表现：血清IgM升高而IgG、IgA、IgE水平低下 外周血成熟B细胞(表达mIgM和mIgD)数量正常,(三)选择性IgA缺陷 (selective IgA deficiency)特征：最常见，发病率约为l1000。 血清IgA水平异常低下(50mgL)，sIgA缺乏。 易发生腔道的感染，少数可伴有自身免疫病和超 敏反应病。,(四)普通变异型免疫缺陷病 (common variable immunodeficiency disease，CVID),特征： 发病率在15000左右； 易发生腔道的感染； 血清Ig偏低，多数同时伴有T细胞功能缺陷。,二、原发性T细胞缺陷病 (deficiency of T lymphocyte)（一）DiGeorge综合征或先天性胸腺发育不全 图 发病机制：妊娠早期胚胎第三、四咽囊发育障碍。 特征：外周血T细胞数显著减少； B细胞和抗体功能正常或偏低； 伴有甲状旁腺功能不全，患儿出生后24h内可出 现强直性痉挛。（二）TCR信号转导缺陷,男孩14个月支气管肺炎先心病免疫功能低下低钙血症左侧面瘫,DiGeorge综合症,三、原发性联合免疫缺陷病 (combined immunodeficiency disease)临床特征：易发生严重和持续的细菌、病毒和真 菌感染，常为机会性感染。 重症联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency disease，SCID) ： 一组较为罕见的性联或常染色体隐性遗传病，发病率约为十万分之一。,共济失调毛细血管扩张症患儿图片ataxia telangiectasia，AT一种累及免疫系统和神经系统的遗传病。属常染色体隐性遗传，有DNA损伤修复障碍，对电离辐射敏感，部分病例并发恶性肿瘤。,眼部球结膜毛细血管扩张,患儿的外观形态,Figure 8 photo of a patient with SCID : candida albicans in the mouth 白色念珠菌,男孩，8个月反复肺炎、鹅口疮一个舅舅出生后6mo不明原因死亡T-B+NK-Ig ,Figure 8-2 photo of a patient with SCID : GVHD and BCG vaccination,男孩，4个半月发热，肺炎，肝脾肿大，卡介苗接种后3个月仍留有溃疡，输血后出现皮疹和腹泻,Wiskott Aldrich Syndrome Patient Photo,thrombocytopenic purpura 血小板减少的紫癜,eczema湿疹,血小板减少性紫癜,(一)性联重症联合免疫缺陷病 (X-linked SCID，XLSCID)病因：属X连锁隐性遗传，约占SCID的50。发病机制：IL-2受体链基因突变。,(二)腺苷脱氨酶缺乏症(adenosine deaminase，ADA),病因：常染色体隐性遗传，约占SCID的20。机制：ADA基因突变 ADA缺乏腺苷和脱氧腺 苷分解障碍核苷酸代谢产物dATP和dGTP在 细胞内大量蓄积早期T、B细胞有毒性作用， 发育成熟受阻，造成T细胞和B细胞缺陷。,四、原发性吞噬细胞缺陷病(一)先天性无粒细胞血症 (congenital neutropenia) 病因：G-CSF基因突变。(二)白细胞黏附缺陷(1eukocyte adhesion deficiency，LAD)病因：常染色体隐性遗传；类型： 1. LAD-1是由于CD-18基因突变 2. LAD-2是一种岩藻糖转移酶基因突变 共同表现：为反复的化脓性细菌感染。,(三)慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease，CGD) 病因：多属性联隐性遗传，少数为常染色体隐性遗传。 发病机制：由于编码还原型辅酶(NADPH)氧化酶系 统的基因缺陷。 结局：反复的慢性感染。,五、原发性补体系统缺陷病,特点：少见；常隐遗传居多；涉及成分广。 (一)补体固有成分缺陷 C3缺陷 化脓性细菌感染； C4、C2缺陷常引发SLE、肾小球肾炎等； P因子、D因子缺陷易致反复化脓性细菌感染； C5C9缺陷可引起奈瑟菌属感染,(二)补体调控蛋白缺陷 C1INH缺陷，导致遗传性血管神经性水肿。 常染色体显性遗传病 CD59 与 CD55缺陷-PNH(三)补体受体缺陷,第三节 继发性免疫缺陷病(secondary immunodeficiency disease),一、常见原因 1感染 2肿瘤 3营养不良 4药物 5其他,二、获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS) 1病原学 属逆转录病毒（RNA）科慢病毒属。 分HIV-1和HIV-2两型 。 结构：由病毒核心和外膜组成。 刺突状结构的糖蛋白(gpl20和gp41)； 特性：体内增殖速度快，且容易发生变异。 2致病机制 gpl20+CD4+趋化因子受体(CXCR4和CXCR5)， 再由gp41介导病毒包膜与细胞膜融合。,32,（四）抗人类免疫缺陷病毒抗体的检测,人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV) 是获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)的病原体。属反转录病毒科HIV主要有两型：两者的核苷酸序列差异超过40%；HIV-1型：常称的HIV，全世界AIDS多由HIV-1所致；HIV-2型：只在西非呈地区性流行。 传播途径：,CD4+T细胞,CD4R,34,（四）抗人类免疫缺陷病毒抗体的检测,潜伏感染,RNA,负链DNA,转录,合成,正链DNA,双股DNA（Pre-HIV）,互补,病毒整合酶,宿主细胞染色体,形成,HIV病毒,p24,HIV进入机体后病毒开始复制，约在812w时出现病毒血症，此期病毒在体内广泛播散，并开始在淋巴样器官种植，36w在许多病人（50%70%）体内发展成急性单核细胞增多症样表现，其后大多数病毒以前病毒的形式整合于宿主细胞染色体内，进入长期的、无症状的潜伏感染期。,1)原发感染,可长达6个月至10年。临床无症状，有些病人可出现无痛性淋巴结肿大。当机体受到各种因素的激发使潜伏感染的病毒再次大量增殖而引致免疫损害时，才出现临床症状，进入AIDS相关综合征期。,2) 潜伏感染,(AIDS-rilated complex,ARC) 早期有发热、盗汗、全身倦怠、体重下降、皮疹及慢性腹泻等胃肠道症状，并有进行性淋巴结病及舌上白斑等口腔损害。,3)AIDS相关综合征,出现中枢神经系统疾患 合并各种条件致病菌(如分枝杆菌、念珠菌、卡氏肺孢菌等)或其他病毒(如EBV，CMV、HHV-8型等)感染 并发卡波济肉瘤(Kaposi sarcoma) 感染10年内有50%的人发展为AIDS AIDS的5年间死亡率约为90% 多于临床症状出现后2年内死亡。,4)典型AIDS,抗gp120等中和抗体 HIV损伤CD4+T细胞，使免疫系统的功能失效病毒基因整合于宿主细胞染色体中，细胞不表达或 少表达病毒结构蛋白，使宿主长期呈“无抗原状态；病毒包膜糖蛋白的一些区段的高变异性，致使不断 出现新抗原而逃逸免疫系统的识别；HIV对各种免疫细胞均有损害。故表明机体的免疫 力不足以清除病毒，HIV一经感染便终生携带病毒。,机体对HIV感染的免疫应答,ELISA、IFA、RIA: 敏感性好，应用方便。ELISA法目前最为常用。但由于HIV的全病毒抗原与其他逆转录病毒（HTLV）有交叉反应，而且病毒系芽生释放，病毒包膜中常带有细胞成分，故有一定的假阳性。因此，这类试验仅适用于筛查HIV抗体。Western Blot（WB）: HIV抗体阳性用WB法确认。,检测抗体,42,HIV感染各项免疫指标的特征模拟图,3免疫学特征与临床特点 CD4+ T细胞数量显著减少、功能严重障碍; CD4 + CD8 + 比例倒置，低于05以下；Thl细胞与Th2细胞平衡失调,抗原提呈细胞功能降低。B细胞功能异常。病程： 初期无症状或仅表现为流感样症状； 潜伏期一般为6个月至45年， AIDS相关综合征 AIDS：机会性感染； 恶性肿瘤； 神经系统损害。,第四节 免疫缺陷病的检验(assays for immunodeficiency disease),一、B细胞缺陷病的检测 (一)血清Ig的测定注意：患者多为婴幼儿，应注意其Ig生理 水平及变化规律； Ig总量应动态观察。,(二)同种血型凝集素的测定 除婴儿和AB血型外，其他所有人均有1：8(抗A)或1：4(抗B)或更高的天然抗体。 (三)特异性抗体产生能力测定 (四)噬菌体试验（5天清除） (五)B细胞表面膜免疫球蛋白(smlg)的检测 (六)CD抗原检测,二、T细胞缺陷病的检测 (一)皮肤试验 3种以上抗原皮试阳性者为正常； 少于2种阳性或在48h反应直径小于10，则提示免疫缺陷或反应性降低。注意：2岁以内儿童，有一种抗原皮试阳 性，即说明T细胞功能正常。 (二)T细胞及其亚群检测 (三)T细胞功能检测,三、吞噬细胞缺陷病的检测(一)白细胞计数 儿童外周血中性粒细胞1.5109L， 婴儿 1.0109L。 (二)趋化功能检测 (三)吞噬和杀伤试验 (四)NBT还原试验(五)黏附分子检测,(五)黏附分子检测四、补体系统缺陷病的检测五、基因诊断,六、AIDS的检测 (一)病毒标志检测 (二)免疫标志检测 免疫标志：抗原和抗体。 HIV-p24抗原，持续46周后消失。 ELISA抗原捕获法 p24抗原。 HIV感染后23月可出现抗体，并可持续终身，是重 要的