干扰素治疗有关问题

干扰素临床应用中的有关问题,兖矿总医院感染疾病科 张蓉,干扰素治疗的有关问题,干扰素是什么干扰素的治疗目的干扰素治疗疗程干扰素的不良反应及处理,50年前,1957年，Alick Isaacs和Jean Lindenmann发现干扰素Issacs and Lindenmann Virus Interference. I. The interferon Proc Roy Soc, 1957;147:258-267,40年前,1966-1971年美国学者Robert M. Friedman发表了一系列论文，阐述干扰素的抗病毒机制,Robert M. Friedman,干扰素（Interferon）,是细胞受病毒感染后释放出来的免疫物质，在同种细胞上具有广谱抗病毒活性的蛋白。-IFN 是病毒诱导白细胞产生-IFN 是病毒诱导纤维母细胞产生-IFN 是病毒诱导T淋巴细胞产生,干扰素抗病毒治疗的机制,调节机体的免疫监视、防御和稳定功能，使NK、Tc细胞的细胞毒杀伤作用增强使吞噬细胞的活性增强诱导外周血液中单核细胞的2，5-寡腺甘酸合成酶的活性增加和诱导细胞表面主要组织相容复合物抗原的表达,慢性乙型肝炎,HBeAg+,HBeAg,ALT2ULNHBV DNA1105拷贝/ml,ALT2ULN,ALT2ULNHBV DNA1104拷贝/ml,治疗,观察，ALT升高或肝组织学检查有中重度炎症者可考虑治疗,治疗,.,慢性乙肝抗病毒治疗适应症 (2010年 中国慢性乙型肝炎防治指南),关于慢性乙肝干扰素疗程,中国指南:普通干扰素（凯因益生）一般疗程为6个月 ，如有应答，为提高疗效可延长疗程至1年或更长，可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。派罗欣 一般疗程1年 ，具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。,丙型肝炎的治疗目标,主要目标 = “治愈”无病毒1阻止疾病进展（坏死 / 纤维化）无症状,次要目标 = 延缓 / 预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2改善患者生存质量,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.,丙型肝炎的治疗指征,只有确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗。 （慢性丙型肝炎患者中，约30%ALT水平正常，约40%ALT水平低于2倍正常值上限）。急性丙型肝炎：IFN治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如检测到HCV RNA阳性，即应开始抗病毒治疗。,中国丙肝防治指南,关于丙肝干扰素治疗疗程 （中国丙型肝炎防治指南）,急性丙肝: 疗程24周慢性丙肝: 1、基因1型及或HCVRNA 2106拷贝/ml者 IFN及 PegIFN：疗程均为48周。 2、非1型及或HCVRNA 2106拷贝/ml者 IFN:疗程24-48周。 PegIFN：疗程24周,干扰素治疗期间的不良反应及处理,内 容,一般不良反应的处理流感样症状消化系统反应皮肤反应神经系统异常血液学不良反应的处理甲状腺不良反应的处理,流感样症状的表现及处理,lFN最常见的不良反应。首次用IFN 治疗时，患者可产生发热 寒颤 心率加快 全身不适 肌痛 头痛 疲乏等症状 其中以发热最为常见，体温多在3840C，多发生于用药后48小时内，持续412小时大多数病人可以耐受流感样症状，随着IFN的继续使用，发热及伴随症状逐渐减轻，多在710天内消失多数无需特殊处理，对有些病人可在睡前注射，注射前半小时-1小时服用对乙酰氨基酚或布洛芬,干扰素治疗导致的消化系统反应及处理,食欲不振 味觉异常 恶心和呕吐 腹泻等 剂量越大胃肠道症状出现越强，但一般无需治疗,ALT升高的处理,首先仔细排除以下原因：其他慢性肝病，如脂肪肝和酒精性肝病等合并其它病毒性肝炎(甲肝、戊肝等)感染其它非肝炎病毒(CMV等)同时服用有肝脏损害的药物ALT升高的提示：免疫清除病毒，可能出现HBeAg血清转换，最终疗效更好，是调动免疫的结果ALT升高超过10ULN，应密切观察，如果有超强反应出现黄疸和全身疲乏，可以减量或停药，同时加用保肝药物治疗,干扰素治疗导致的皮肤反应皮肤病变的处理,可出现皮肤瘙痒，躯干和四肢暂时性斑丘疹、弥漫性红斑、荨麻疹，注射局部皮肤改变等，还可以诱发或加重银屑病 。皮肤病变与自身免疫有关、但应与病毒性肝炎引起的皮肤病变加以区别。对此，应经常改变干扰素注射位置；避免长时间洗澡，以保持皮肤湿度；使用润肤液必要时请皮肤科专家会诊,干扰素治疗导致的皮肤反应脱发的处理,脱发为用药晚期的主要副作用。发生时间与剂量有关，如剂量小发生在药后3个月左右。剂量大发生在1.5个月左右，通常经过13个月可恢复，即使在继续应用过程中也伴有毛发再生脱发属一过性，不需积极处理,干扰素治疗导致的神经系统异常,抑郁躁狂焦虑非特异症状,干扰素仅在一些易感人群中表现出促抑郁的特性,Lotrich FE, et al. Journal of Psychosomatic Research. 2007; 63: 131135.,治疗期间发生抑郁的患者,治疗期间未发生抑郁的患者,预防和处理抑郁发生的建议,应详细询问病史，对有精神病及家族史患者不宜用干扰素应对患者尤其是女性患者作全程心理疏导预测其心理承受能力，调整心理状态，及早发现隐患严密观察精神神经症状，对失眠、烦躁逐渐加重或持续2周以上无缓解者，可减少给药频度，总用药量不变。一旦出现严重的焦虑、抑郁或自杀倾向，立即停止治疗，转入精神专科对症治疗,陆重琳, 等. 南京铁道医学院学报. 2000; 19(3): 201-202,内 容,一般不良反应的处理血液学不良反应的处理甲状腺不良反应的处理,干扰素治疗导致白细胞降低的过程,IFN暴露几小时之后就开始出现白细胞下降 治疗后1-2周下降至基线值的40%-60% 4-6周之后逐渐稳定 停药后3天白细胞开始升高 停药后4周左右恢复至正常水平 当发生感染时，白细胞降低者仍会通过自身免疫调节使白细胞上升，产生足够的应答反应,Jorge R et al. J Clin Oncol, 1986, 4(2): 234-43.,干扰素导致外周白细胞减少的可能机制,IFN对血液系统的不良反应绝大多数是一过性的骨髓抑制，是可逆性的IFN治疗过程中产生的上述影响，可能是由于：IFN改变了外周血细胞的分布；IFN改变了血液系统相关细胞因子的水平；病毒对骨髓的影响(肝外病变)；患者治疗前已存在造血功能障碍,血液学不良反应的预后,虽然中性粒细胞显著减少(中性粒细胞绝对计数ANC 500细胞/mm3)有可能会导致机会性感染增加，但是研究发现接受干扰素治疗的患者很少会因为中性粒细胞计数减少而出现严重细菌感染，或者增加细菌感染率。虽然血小板减少症有可能会增加自发性出血的频率，但是派罗欣治疗很少出现严重的血小板减少症。,Doglas T. Dieterich, Jerry L. Spivak.CID 2003:37-533,干扰素治疗期间中性粒细胞减少与并发感染无关,中性粒细胞计数基线：38001700 /mm3 ；低点：19001100 /mm3,Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8.,N=192,0,2,4,6,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,中性粒细胞（103/l）,4.00,3.00,2.00,1.00,治疗中并发感染,治疗中无并发感染,治疗周数,Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8.,中性粒细胞减少患者中发生感染比例与中性粒细胞未减少患者相似,0,12,24,36,48,治疗周数,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,未感染的人数比例,N=192,OR=1.2;95% CI,0.6-2.4P=0.7,中性粒细胞1000/mm3,中性粒细胞1000/mm3,对干扰素血液学不良反应处理的专家建议,治疗后患者外周血白细胞总数1.5109/L、或中性粒细胞计数0.75109/L、或血小板计数50109/L，应下调聚乙二醇干扰素剂量至135g继续治疗，或延长注射间隔时间，并加强监测。 如外周血白细胞总数1.0109/L、或中性粒细胞计数0.5109/L、或血小板计数2.5109/L，应当暂停使用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。 对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗。,血液学不良反应处理小结,国内外的研究证实：治疗中中性粒细胞的减少仅是一过性的，疗程结束后仍可恢复到正常水平，IFN并未真正导致骨髓抑制。循证医学资料显示：IFN治疗过程中中性粒细胞的减少，并未导致治疗期间发感染发生率增加1,2在中性粒细胞减少的患者中，通常为轻度减少，无需减少IFN剂量，绝大多数患者经对症处理后，都能坚持全量治疗1,2即使出现不良反应，也应在严密监测下减量继续治疗，避免轻易停药,1. Jorge R et al. J Clin Oncol, 1986, 4(2): 234-43.2. Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8.3. SOZA et al. Hepatology, 2002; 36(5): 1273-9.,内 容,一般不良反应的处理血液学不良反应的处理甲状腺不良反应的处理,干扰素治疗前、中、后的甲状腺功能筛查,Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.,病毒性肝炎患者尤其是高危人群，干扰素治疗前,检测TSH和甲状腺自身抗体(TAb),TSH正常且TAb阴性,TSH正常而TAb阳性,TSH异常而TAb+/-,每三个月随访一次TSH直至干扰素治疗结束干扰素治疗结束时检测TSH和TRAb如出现异常，处理见后,每两个月随访一次TSH直至干扰素治疗结束干扰素治疗结束时检测TSH和TRAb如出现异常，处理见后,进一步明确甲状腺功能异常的种类处理见后,甲状腺功能减退症的处理,Sato K, et al. Reversible, extremely severe hypothyroidism in a patient with chronic hepatitis C treated with interferon-alpha. Thyroid. 1996 Jun;6(3):249-52. CARLO CARELLA, et al. Long-Term Outcome of Interferon-a-Induced Thyroid Autoimmunity and Prognostic Influence of Thyroid Autoantibody Pattern at the End of Treatment. J Clin Endocrinol Metab 86: 19251929, 2001.,甲状腺功能减退症患者,检测甲状腺自身抗体,阴性,阳性,甲状腺素短期治疗继续干扰素治疗,甲状腺素长期治疗继续干扰素治疗,破坏性甲状腺毒症的处理,破坏性甲状腺毒症患者,无症状,有症状,无需针对性治疗继续干扰素治疗,加用阻滞剂治疗,症状控制,继续阻滞剂治疗继续干扰素治疗,停止干扰素治疗直至甲状腺功能恢复正常,C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):36563661.,症状不能控制,Grave病的处理,Grave病患者,病情较轻,病情严重,抗甲状腺素治疗继续干扰素治疗,放射碘治疗停止干扰素治疗直至甲状腺功能恢复正常,C. CARELLA, et al. Interferon