病毒性肝炎侍效春

病毒性肝炎,北京协和医院感染科 侍效春,肝病,第一位：病毒性第二位：脂肪性第三位：药物性其他：自身免疫性肝病，淤血性，遗传性等,概 述,病毒性肝炎是肝炎病毒引起的以肝脏损害为主的一组全身性传染病已确定的肝炎病毒有5种，即甲型(A)、乙型(B)、丙型(C)、丁型(D)及戊型(E)临床表现相似，以疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常为主，部分病例出现黄疸,流行病学传染源,甲型与戊型肝炎急性肝炎病人和亚临床感染者乙型、丙型、丁型肝炎急性、慢性病人及慢性病毒携带者,流行病学传播途径,甲、戊型肝炎粪口传播。乙、丙、丁型肝炎血液传播母婴传播性传播,流行病学易感人群,甲肝2岁以上的学龄前儿童最易感其次为青年。乙肝新生儿普遍易感发病多见于婴幼儿及青少年,潜伏期,甲肝：26周（平均4周）乙肝：16个月（平均3个月）丙肝：2周6个月（平均1.5月）戊肝：29周（平均6周）,临床分型,急性肝炎黄疸型非黄疸型慢性肝炎：轻、中、重度携带者重型肝炎瘀胆型肝炎肝炎肝硬化,慢性病毒性肝炎,慢性乙型肝炎慢性丙型肝炎,我国HBV感染现状,慢性HBV感染者：9300万（7.18）慢性乙型肝炎：2000万慢性乙型肝炎后肝硬化：12%-15%乙肝相关的肝癌：6%-15%. cn/xwfb/2008 04/21/content_950425 .htmLu, F. M,et al.Chinese Medical Journal.2009;122(1):3-4. Fattovich G,et al.Journal of Hepatology.2008;48:335-352. De Franchis R,et al.Journal of Hepatology.2003;39:S3-S25.,乙型肝炎的自然病史,人群普遍易感。无症状感染常见。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素围生期：90%发展为慢性感染婴幼儿：25-30%发展为慢性感染5岁以上：5-10%发展为慢性感染HBV的自然史：免疫耐受期，免疫清除期，非活动或低（非）复制期，再活动期,慢性乙型肝炎的病毒学诊断,两对半,HBsAg：乙肝病毒现症感染标志；抗-HBs：乙肝痊愈，产生保护性抗体；HBeAg：乙肝病毒复制指标；抗-HBe：乙肝病毒复制低下；抗-HBc：乙肝病毒既往感染或现症感染；,HBV DNA：是乙肝病毒存在和复制的直接证据,乙肝五项的意义,慢乙肝的分型1,慢性乙型肝炎HBeAg(+)的慢性乙型肝炎HBeAg(-)的慢性乙型肝炎肝炎肝硬化隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg（-），血清和/或肝组织中HBV-DNA（+），有慢性肝炎表现HBV携带者慢性HBV携带者非活动性HBsAg携带者,乙型肝炎的治疗目标,治疗目的：最大限度地长期抑制HBV减轻肝脏炎症反应和肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化和HCC及其并发症的发生改善生活质量，延长存活时间,乙型肝炎的治疗措施,治疗措施抗病毒治疗关键所在免疫调节治疗抗炎治疗抗纤维化治疗,慢性乙肝治疗的适应症,HBeAg（），HBV DNA105/ml HBeAg（），HBV DNA104/mlALT升高2倍或组织学有中度以上炎症活动也应予治疗40岁以上需要放宽指征,慢性乙型肝炎的治疗终点,理想的终点： HBsAg持续消失，伴或不伴HBsAb出现。满意的终点：HBeAg阳性患者，出现HBe的血清学转换。最基本的终点：不能达到HBe血清学转换的HBeAg阳性患者或HBeAg阴性患者，HBV-DNA持续检测不到。,慢性乙肝的治疗策略,干扰素双重机制核苷类似物：单一机制指南推荐这两种方法均为一线治疗策略,治疗乙型肝炎药物,1992年，IFN-1998年12月，拉米夫定2005年3月，阿德福韦2005年5月，PEG-IFN-2005年11月，恩替卡韦2007年2月，替比夫定替诺福韦,目前抗病毒药物特点比较,干扰素疗程相对固定HBeAg血清转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应明显不适用肝功失代偿者,核苷类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清转换率低疗效不持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化,HBeAg阳性慢性乙型肝炎的治疗,PEG-IFN：疗程48周。具体剂量和疗程可根据患者的应答和耐受性进行调整。核苷类药物：在达到HBV-DNA低于检测下限，ALT恢复正常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少一年，总疗程至少两年，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。,HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗,此类患者复发率高，疗程宜长。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷类药物。PEG-IFN：疗程至少一年。核苷类药物：疗程应更长。在达到HBV-DNA低于检测下限，ALT恢复正常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少一年半，总疗程至少两年半，可考虑停药。由于停药后复发率高，可以延长疗程。,干扰素治疗的禁忌症,绝对禁忌症妊娠精神病史未能控制的癫痫未戒断的酗酒/吸毒者未控制的自身免疫病失代偿肝硬化有症状的心脏病,不良反应发热、肌痛骨髓抑制抑郁肝功能恶化诱发自身抗体，导致自身免疫病如甲状腺疾病,干扰素抗病毒疗效预测因素,治疗前高ALT水平病毒载量2108copies/ml女性病程短非母婴传播肝脏炎症坏死较重，纤维化程度轻依从性好无合并感染HCV、HDV或HIV等,核苷类药物耐药的预防,拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦 阿德福韦、替诺福韦严格掌握治疗适应症。首选强效低耐药，其次是联合治疗。治疗中密切监测，一旦发现耐药尽早给予救援治疗。尽量避免单药序贯治疗。,核苷类药物耐药的救援治疗,拉米夫定治疗时，一旦发现基因型耐药或HBV-DNA开始升高，加用阿德福韦。替比夫定、恩替卡韦耐药时，加用阿德福韦联合治疗。阿德福韦耐药时，可加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。核苷类药物耐药时，也可考虑改用或加用干扰素联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN联用，因为可导致外周神经肌肉病变。,母婴阻断,HBeAg()母亲，垂直传播机会可高达90%，HBeAg(）可达30%左右。出生即可接种乙肝疫苗同时注射乙肝免疫球蛋白可以阻断90%以上的传播机会。口服拉米夫定或其他妊娠B类药（替比夫定、替诺福韦）中发生妊娠时，在充分告知风险，患者知情同意的情况下，可继续治疗。,慢性丙型肝炎,慢性丙型肝炎,1974提出非甲非乙型肝炎1989分离出丙型肝炎病毒HCV易突变，不易诱导强的细胞毒反应，易慢性化血中HCV-RNA阳性持续6个月以上为慢性感染，占60%-85%感染25-30年后肝硬化发生率为5-25%，HCV相关肝硬化10年后肝功能失代偿发生率30%，肝细胞癌年发生率为1-3%。,抗病毒治疗目的,清除或持续抑制体内的HCV，获得持久的病毒学应答（SVR），即治疗结束后24周HCV-RNA检测不到。稳定或减轻肝损害，阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC。改善患者生活质量。,抗病毒治疗的适应症,确诊为血清HCV-RNA阳性的丙型肝炎患者需要抗病毒治疗。即使肝功能正常也需要抗病毒治疗。,疗效评价指标,RVR（rapid virological response）治疗4周时HCV-RNA监测不到提示可能缩短疗程EVR（early virological response）治疗12周时病毒检测不到（完全EVR）或下降2log（部分EVR）SVR（sustained virological response）治疗结束后24周HCV-RNA监测不到,抗病毒治疗的策略,药物：干扰素和利巴韦林，两者有协同作用目前最有效的方案：PEG-IFN+利巴韦林利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFN或IFN联合治疗优于单药治疗PEG-IFN优于普通IFN,治疗药物,干扰素PEG干扰素-2a 或 PEG干扰素-2b 利巴韦林有强致畸作用。胃肠道反应，溶血等。当Hb100g/L时应减量，Hb80g/L时应停药。,基因2型和3型初治参考方案,干扰素PEG干扰素-2a 135-180ug 皮下注射 每周一次或 PEG干扰素-2b 1.0-1.5ug/kg 皮下注射 每周一次联合利巴韦林 800mg/天疗程24周