第二章 毒理学的基本概念

第二章毒理学基本概念,2017/11/28,2,第二章 毒理学基本概念,第一节 毒性和毒效应第二节 剂量和剂量-反应关系第三节 结构-活性关系第四节 时间-反应关系第五节 选择性毒性、靶器官和高危人群第六节 生物标志第七节 毒理学的研究方法第八节 毒性参数和安全限值,2017/11/28,3,目的要求掌握毒理学重要概念、剂量-反应关系掌握常用毒性指标及意义熟悉安全限值指标及意义了解剂量-反应曲线的转换,2017/11/28,4,第一节 毒性和毒效应,一、外源化学物和毒性 几个基本概念：毒理学，外源化学物， 毒性，中毒，毒物 毒物的分类二、损害作用与非损害作用,2017/11/28,5,一、外源化学物和毒性,外源化学物(xenobiotics)：是在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体外呈现一定的生物学作用的化学物质，又称“外源生物活性物质”。内源化学物(endogenous chemicals)：是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。毒物 (toxicant，toxic substance，poison)：在较低的剂量下可导致生物体损伤的物质。,COOH,试判断下列物质哪些是外源性化学物？,2017/11/28,7,毒物按用途和分布范围分为： 工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等； 食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等； 日常化学品：化妆品、洗涤用品等； 农用化学品：如化肥、杀虫剂等； 医用化学品：如药物、消杀剂等； 环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等； 生物毒素： 如动物毒素、植物毒素等； 军事毒物： 如芥子气等战争毒素； 放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。,2017/11/28,10,毒 性,毒性(toxicity)：物质引起生物体有害作用的固有能力。毒性取决于物质化学结构。毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。毒效应：化学物对生物体健康引起的有害作用。改变条件，就可能影响毒效应。通过毒理学试验观察毒物的毒效应，以达到了解和认识毒物毒性的目的。,外源化学物进入生物体内，首先经历毒物动力学过程，一部分被机体排除体外，另一部分及其代谢产物发挥损害作用，引起毒效应，但机体本身还有抗损害作用。中毒(poisoning)：是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。分为急性中毒和慢性中毒。,毒 性,任何物质达到一定剂量都可能对机体产生有害作用。毒效应与剂量有关。LD50半致死剂量：引起一组实验动物半数死亡的化学物剂量。,瑞士 Paracelsus(1493-1541),The dose makes the poison. ,NaCl，LD50非常高，很高的剂量接触很长时间(数年以上)才可能引起高血压病。KCl，只有一场的接触方式，如静脉短时间内注射高浓度溶液，才可引起心脏骤停。,毒 性,毒 性,表2-1 物质毒性级别的划分,毒 性,影响毒效应的因素：剂量：指动物机体每公斤体重接触毒物的量(mg/kg)。接触途径：经注射、口服、体表皮肤粘膜、呼吸道吸入等。接触期限：接触时间的长短。接触速率：单位时间内接触的量，高者毒性大。接触频率：单位时间内接触的次数，高者毒性大。个体的易感性代谢物的理化性质,毒 性,2017/11/28,16,接触期限急性毒性试验 通常24小时内一次给药，对那些低毒或实际无毒物质可在24h内多次染毒重复剂量毒性试验 在1个月的重复染毒亚慢性毒性试验 在1-3个月的重复染毒慢性毒性试验 在3个月以上的重复染毒 不同接触时间毒性反应不同：ex.苯急性急性毒性为中枢神经系统的抑制；苯慢性毒性可导致白血病,毒 性,损害作用(adverse effect)：指影响生物体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或降低生物体对外界环境应激的反应能力。是毒性的具体表现。ex.酗酒(乙醇)引起血清转氨酶升高、脂肪肝、酒精性肝硬化及神经行为异常。有害作用(健康效应 health effect)，即引起功能紊乱、损伤、疾病或死亡的生物学效应。实验中观察到的效应，是否是有害效应，依赖于效应的性质，需要专家的判断。(肝重量可逆性增加-有害作用/适应性反应),二、损害作用与非损害作用,损害作用的特点：,1. 机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受 到影响，寿命可能缩短； 2. 机体功能容量降低； 3. 机体维持内稳态的能力降低； 3. 机体对外加应激的代偿能力降低； 4. 机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。,重点,2017/11/28,19,非损害作用(non-adverse effect)：机体发生的生物学变化在机体适应代偿范围之内，机体对其他不利因素的易感性也不增高。如：小量饮酒对肝脏代谢酶的诱导作用损害作用与非损害作用无严格界限。ex.乙醇诱导肝脏CYP2e1，该酶是多种亚硝胺类致癌物的活化酶，当同时接触亚硝胺时，乙醇为损害作用(增加机体对亚硝胺致癌作用的易感性)；否则为非损害作用。,非损害作用的特点：不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量的降低；不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。,重点,2017/11/28,21,损害作用与非损害作用,都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用。而在生物学作用中，量变往往引起质变，所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。有时难以判断是非损害作用还是损害作用。随着生命科学的进展，将不断出现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用，会重新判断为损害作用。(农药、增塑剂)因此，应充分地认识到对损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性。,2017/11/28,22,三、毒效应谱,毒效应谱(spectrum of toxic effects)： 指机体接触外源化学物后，由于外源化学物 的性质和剂量不同，可引起多种变化。可以表现为： 机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变(代偿状态)临床中毒甚至死亡,冰山现象(ice phenomenon),毒效应谱-容易混淆几个的概念,适应(adaptation)：生物体对环境条件改变的反应，此反应无不可逆的紊乱和不超过正常稳态。(机体对能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低)耐受(tolerance)：早先的暴露导致对该化学物毒作用反应性降低的状态。(适应是导致耐受的过程)抗性(resistance)：指一个群体对应激原化学物反应的遗传学改变，与未暴露的群体相比，有更多的个体对该化学物不易感。,2017/11/28,25,四、毒作用分类,毒性作用或毒效应(toxic effect)：是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，也叫不良效应、损伤作用或损害作用。产生毒作应的原因：是化学物本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。毒作用表现：多种多样，生理、生化、酶、,2017/11/28,26,毒作用的分类：迟发型或速发型作用 局部或全身作用可逆或不可逆作用超敏反应特异体质反应,重点,2017/11/28,27,速发型毒作用(immediate toxic effect)：某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒性作用。 ex. 氰化钾、硫化氢中毒。迟发型毒作用(delayed toxic effect)是指在一次或多次暴露某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用。ex. 有机磷农药中毒(经皮2-6h；口服10-120min)、CO中毒、烟草烟气致癌。远期毒作用：作用于机体或停止接触后，经过若干年，而后发生不同于中毒病例改变的毒作用。,(一)迟发或速发型作用：,2017/11/28,28,局部毒性作用(local toxic effect)：是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。 ex.酸碱引起的皮肤灼伤(硫酸、氢氧化钠)、刺激性气体引起的呼吸道损伤全身毒性作用(systemic toxic effect)：是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。 ex. CO中毒全身性缺氧、有机磷中毒、氰化钾中毒、局部毒性可转化为全身毒性。(霉蛀克：皮肤局部红肿全身过敏),(二)局部或全身作用：,2017/11/28,29,可逆作用(reversible effect)是指停止暴露后可逐渐消失的毒作用。常见于接触化学物质的剂量较低、接触时间较短、损伤较轻时候。 ex.噪声引起的暂时性听阈位移。不可逆作用(irreversible effect)是指在停止暴露外源化学物后，其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。 ex.中枢神经系统损伤、致畸、致癌作用等,(三)可逆或不可逆作用：,化学物的毒性作用是否可逆，在很大程度上还取决于所受损伤组织的修复和再生能力。例如：肝脏具有较高的再生能力，因此大多数肝损伤是可逆的；反之，中枢神经系统的损伤，多数情况下是不可逆的。,2017/11/28,31,超敏反应/过敏反应(hypersensitivity)也称变态反应(a11ergic reaction)：是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。要有致/过敏原指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同的抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答外源化学物可以是完全抗原，也可以是半抗原 外源化学物(半抗原)+内源性蛋白质-抗原-激发免疫系统-再次暴露发生超敏反应,(四)超敏反应,常见的过敏原 呼吸道 - 花粉、尘螨、霉菌等； 消化道 - 鱼、虾、肉、蛋、牛奶等；皮肤 - 昆虫的毒素、化学物质香精酒精等；肌肉、静脉 - 化学药物(青霉素)及异种动物血清等,过敏反应的常见疾病(一)过敏性休克 1.药物过敏性休克 2.血清过敏性休克(二)呼吸道过敏反应 过敏原：尘土、花粉、霉菌、动物皮屑或呼吸道感染等。 常见病：过敏性鼻炎和过敏性哮喘。(三)消化道过敏反应 过敏原：鱼、虾、蛋、奶及一些药物。 常见病：过敏性胃肠炎。(四)皮肤过敏反应 过敏原：多种抗原，或冷热刺激、日光照射、寄生虫感染等 常见病：荨麻疹、湿疹、皮炎、神经血管性水肿。,皮肤过敏症,眼睑水肿,荨麻疹,湿疹,特异质反应(idiosyncratic reaction,IR)：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。 ex. 肌肉僵直和窒息(胆碱酯酶缺乏) 高铁血红蛋白血症( NADPH缺乏) 苯丙酮酸尿症(缺乏苯丙氨酸羟化酶) 高铁血红蛋白症：体内缺乏高铁血红蛋白还原酶(NADPH)，不能将正血红蛋白还原成带氧的血红蛋白，易产生呼吸困难，皮肤发紫、变蓝，又称蓝婴病。,(五)特异质反应,特异质反应,例如：苯丙酮酸尿症 ：临床上常简称为 PKU ，可怕的智力障碍遗传病 。是因苯丙氨酸羟化酶基因缺陷引起的氨基酸代谢障碍性疾病。由于缺乏苯丙氨酸羟化酶不能生成酪氨酸，大量苯丙氨酸脱氨后生成苯丙酮酸，随尿排出。患病儿童患者因苯丙酮酸中毒造成大脑损伤，可出现先天性痴呆。 本病属常染色体隐性遗传。其发病率随种族而异，美国约为1/14000，日本1/60000，我国1/16500。,关于乳制品问题:有人喝乳产生腹泻现象，可判断为“乳糖不适症”，其原因是体内缺少乳糖分解酶，不能使乳糖分解产生果糖和葡萄糖。关于喝酒的问题：有人不能喝酒，主要是缺乏乙醇分解酶,特异质反应,2017/11/28,38,第二节 剂量和剂量反应关系,一、剂量和暴露特征二、剂量-反应关系和量反应、质反应 三、量反应和剂量-效应曲线五、质反应和剂量-反应曲线五、毒物兴奋效应,2017/11/28,一、剂量和暴露特征,剂量(dose)：进入机体的化学物的数量，一般以mg kg表示。是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。强度(intensity)：一般指物理性因素作用于机体的数量，如噪声用分贝(dB)。,暴露剂量(exposure dose)/给予剂量(administered dose)：个人或人群暴露的物质的量潜在剂量(potential dose)机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。应用剂量(applied dose)：直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量。内剂量(internal dose)：又称吸收剂量(adsorbed dose)是指经吸收到机体血流的外源化学物的量。靶器官剂量(target organ dose)：发生损害作用部位的外源物的量到达剂量(delivered dose)：是指内剂量中可到达所关注的器官组织的部分。生物有效剂量(biologically effective dose)，又称靶剂量(target dose)是指到达剂量中到达毒作用细胞/部位的部分,常用的几种剂量：,2017/11/28,41,剂 量,一般而言，暴露或摄入的剂量越大，靶器官内的剂量也愈大。因此，常以暴露剂量来衡量，单位为mg/kg或mg/m3或mg/L 。经口、经皮及其他途径的外剂量表示为mg/kg(体重)，而吸入途径外剂量为规定时间内暴露环境中浓度(mg/m3)。,2017/11/28,43,暴露特征,暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素。暴露特征包括：暴露途径、暴露期限和暴露频率暴露途径：经口、吸入、皮肤、注射等。暴露期限：急性、短期重复剂量、亚慢性和慢性试验暴露频率：见图,暴露期限,2017年11月28日,45,暴露频率,一次染毒可以引起严重的毒作用，但分次染毒而总量相同可能不引起毒作用。,暴露时间,毒物机体蓄积(物质、功能) 中毒重复暴露的作用时间包括暴露频率和暴露期限两要素,蓄积量主要受摄入量、生物半减期t1/2和作用时间的影响对于具体某毒物来说，摄入量相对稳定、生物半减期为一常数，这时暴露时间决定体内蓄积水平，是否发生慢性中毒取决于暴露时间。,y=I/K (1-e-kt) 式中：y污染物在体内的蓄积量；I吸收量(I=摄入量吸收系数)；t作用（暴露）时间(d)；K排泄率,化学物质在机体内的理论蓄积曲线,第2个t1/2 :达最大蓄积量75%第3个t1/2 :达最大蓄积量87.5%第6个t1/2 :达最大蓄积量,理论蓄积曲线：,2017/11/28,48,表示：随外源化学物剂量的增加，对机体的毒效应增加，或出现某效应的个体占群体比例增加。以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值单位为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图，可得出剂量-效应曲线和剂量-反应曲线如果存在因果关系，则一定存在明确的剂量-效应或剂量-反应关系。,二、剂量-反应关系和量反应、质反应,(一)、剂量-效应关系和剂量-反应关系,效应(effect)是量反应(gradual response)：表示暴露一定剂量外源化学物后造成的个体、器官或组织的生物学改变。通常表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，计量单位：如毫克等。有强度和性质的差别，可以用某种测量数值表示。(如苯-血液白细胞；有机磷-血液中胆碱酯酶活力；四氯化碳-血清中谷丙转氨酶)反应(response)是质反应 (quantal response)指暴露于某一化学物的群体(population)中出现某种效应的个体在群体中所占的比率，表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。一般用百分率或比值表示（如死亡率、肿瘤发生率）。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”、“正常或异常”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等。(乐果的注射量和小鼠死亡率的关系；职业病中的苯长时间接触与白血病发生率的关系(14/105),(二)、效应和反应,剂量-效应关系和剂量-反应关系：都可以表现为S型半对数图，但前者提示毒物的最大效能，后者反应群体对毒物反应的差异。,(一)在游离器官/组织或细胞的量反应(二)在整体动物的量反应,三、量反应和剂量-效应曲线,外源物与生物大分子交互作用（不可逆的共价结合（为主）、可逆的非共价结合），引起细胞应激和损害作用。该量反应分析和描述比整体动物简单，这是由于缺乏多种整体干预机制。(如整体动物神经、内分泌调节及运转机制),(一)在游离器官/组织或细胞的量反应,量反应和剂量-效应曲线,可逆的非共价结合,二、量反应和剂量-效应曲线,(二)在整体动物的量反应,人、动物或其他整体生物暴露于毒物后，发生很多效应是量反应，例如：生长速率(体重)，器官重量改变，血压和葡萄糖水平上升或下降。整体动物中存在适应和代偿机制，超过阈值才有可能发生毒作用，剂量-效应关系复杂，难以给出通用的数学模型。剂量-效应曲线的形式：双曲线型、直线型、S形曲线等多种形状。,2017年11月28日,55,有机磷化合物与胆碱酯酶和羧酸酯酶的剂量-效应曲线,2017/11/28,56,饮用水中氟含量和龋齿数、氟斑牙的关系,必需元素及化合物 含量太低生理异常功能障碍 含量过多病理改变中毒或死亡,2017/11/28,57,四、质反应和剂量-反应曲线,定义 以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率或比值为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。 分类 常见的剂量-反应曲线有以下4种形式：1直线； 2抛物线； 3S形曲线(对称/非对称)；全或无反应,2017年11月28日,58,剂量-反应曲线基本类型是S形曲线反映了人体或实验动物对外源化学毒作用易感性的分布反应率50%左右，斜率最大，随剂量变动，反应有较大增减(敏感)，根据横轴指标不同，可分别称为半数有效剂量ED50、半数中毒剂量TD50、半数致死剂量LD50.S型剂量-反应曲线向直线型转换目的：为了通过数学方法准确计算LD50等毒理学参数，并得出曲线斜率，有必要将剂量-反应曲线转换为直线当纵坐标标识单位由概率单位表示时，对称S形曲线即转换为直线非对称S形曲线：先把横坐标的剂量单位换算为相应的对数，再把纵坐标的反应率改为概率单位，即转化为直线,2017年11月28日,59,中毒剂量TD,中位剂量,易感性偏态分布,易感性正态分布,S型,非对称S型,2017年11月28日,60,剂量-反应关系研究在毒理学中的重要意义：有助于发现化学物的毒效应性质；所得到的有关参数可用于比较不同化学的毒性；有助于确定机体易感性分布；判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据；是安全性评价和危险性评定的重要内容。,2017/11/28,62,五、毒物兴奋效应(hormesis),Calabrese等认为剂量-反应关系既非阈值模型，也非线性模型，基本形式应该是U型。U型曲线通常被称为毒物兴奋性剂量-反应关系曲线，即在低剂量条件下表现为适当的刺激(兴奋)反应，而在高剂量条件下表现为抑制作用。研究表明：像氰化物、二噁英这样的剧毒毒物在低剂量也表现出hormesis效应。反U型(除草剂/射线-植物生长)、J型(突变、畸变、癌症)几种假设：抵抗外来刺激、机体应激调节；(大多数学者认为较合理)酶或受体结合位点饱和；必需微量元素及砷、氟等本身低剂量时就有多种作用方式。,阈值,毒效应,LOAEL,NOAEL,剂量反应曲线的类型,阈值：产生某一反应的临界剂量。(1)无阈值化合物(零阈值化合物)：在大于零的剂量暴露下，均可能发生有害效应的化合物。主要为遗传毒性致癌物。剂量-反应曲线(或延长线)通过坐标原点。(2)有阈值化合物：除遗传毒性致癌物外的一般化合物都有阈值。 仅在达到或大于某剂量才产生其效应，低于此阈剂量不产生效应。剂量-反应曲线呈S型或抛物线型。(单阈值化合物)(3)必需微量元素和Hormesis效应(兴奋效应)：某些物质在高剂量下产生有害效应，在低剂量时却具有某种有益的效应或适当的刺激(兴奋)作用。剂量-反应曲线呈U型。(双阈值化合物),化学物质的结构是决定毒性的物质基础1、同系物的碳原子数和结构的影响碳原子数相同时，直链化合物毒性大于异构体成环化合物毒性大学不成环化合物碳原子数相同时，不饱和键增加毒性增加,第三节、结构-活性关系,取代基不同毒性不同苯有麻醉和抑制造血功能；苯酚有刺激性肾毒性；苯胺有形成高铁血红蛋白的作用；硝基苯、卤代苯肝毒性烷烃的氢被卤素取代，毒性增强： CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl有机磷杀虫剂：对硫磷氧化为对氧磷，毒性增强四种黄曲霉素毒性,同系物的碳原子数和结构的影响异构体和立体构型的影响(六六六)带两个基团的苯环化合物毒性：对位临位间位；分子对称的不对称的酶代谢底物或产物常具有构像选择性，不同的同分异构物代谢比率可能不同。 研究化学物结构与毒性作用间的关系，已成为预测毒理学的重要组成部分，即SAR、QSAR研究。局部研究全面研究,第四节、时间-反应关系,潜伏期：单次剂量或短期暴露致癌物后，至出现第一个临床症状/体征(肿瘤)所需的时间。时间取决于暴露剂量效应持续时间：仅用于停止暴露后的可逆效应。延迟效应：有些物质的效应只有在长期暴露后才出现，不是因为物质需要在生物中蓄积，而是毒效应出现前必须有效应蓄积暴露时间与浓度：引起某种毒效应，所需的暴露时间与暴露浓度存在一定关系。累积将与C和t成比例。矩形面积代表同样毒效应。,(一)选择性毒性(selective toxicity ) 定义：指某种化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其它组织器官不具有毒性作用。化学毒物出现选择毒性的原因：物种和细胞学差异(动、植物细胞)不同生物或组织器官对化学毒物生物转化过程的差异(磺胺类药物抗菌机理) 不同组织器官对化学毒物亲和力的差异 不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异,第五节、选择性毒性、靶器官和高危险人群,2017/11/28,71,靶器官 (target organ)：定义：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。(甲基汞-脑、镉-肾、全身毒作用物质-神经系统、血液、造血系统、肝肾肺等)毒效应强弱，主要取决于靶器官中毒物的浓度 靶器官不一定是该毒物浓度最高的场所。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。,(二)靶器官,2017/11/28,72,某个特定器官成为毒物的靶器官可能有多种原因： 该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。,（二）靶器官,个体对潜在的环境危害的“危险性谱”由三个因素组成：暴露的环境有害因子发生暴露特定的时间个体对该环境有害因子的易感性。,（三）高危险人群,2017/11/28,74,高危险人群(high risk population)：易受环境因素损害的那部分易感人群/敏感人群(susceptible population)在同一污染环境中，高危险人群比正常人出现健康危害早(敏感)而且程度也严重(强烈),（三）高危险人群,高危险人群和一般人群对环境有害因素的剂量-反应关系,影响人群易感性的因素,1.非遗传因素(个体因素) 年龄、人的健康状况、营养状态、生活习惯、暴露史、心理状态、保护性措施2.遗传因素 性别、种族、遗传缺陷和环境应答基因的基因多态性等有关。,高危险人群易受环境因素损害的生物学基础为：年龄：婴幼儿和老人；性别：产妇；遗传因素：遗传缺陷、遗传多态性营养及膳食情况：营养缺乏VA、VC，食物的污染疾病状况：COPD等其他：有些因素使暴露机会增多，例如职业 由于高危险人群对环境因素易感，因此，保护了高危险人群就保护了整个人群。,婴幼儿和老人对环境有害因素的作用往往有更高的易感性。如1952年伦敦烟雾事件期间，年龄在45岁以上的居民死亡人数为平时的3倍，1岁以下婴儿死亡数比平时也增加了1倍，在4000名死亡者中，80以上患有心脏或呼吸系统疾患。,基因多态性(gene polymorphism):个体携带的基因型不同而呈现出多态性。环境应答基因(environmental response gene)：对环境因素的作用产生应答反应有关的基因。环境应答基因的多态性是造成人群易感性差异的重要原因。 环境基因组计划(environmental genome project,EGP),遗传因素的影响：遗传缺陷和环境应答基因多态性,遗传因素的影响：遗传缺陷和环境应答基因多态性,如：先天性缺乏1-抗胰蛋白酶的个体，对刺激性气体非常敏感，易造成肺的损伤；红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)缺陷者，对硝基苯类化合物及多种氧化物的损害异常敏感；显性慢性乙酰化状态，在白种人和黑种人中约占60%,而在东方人中仅占1020%，由于该类个体乙酰化作用慢而增加芳香胺化合物诱导的膀胱癌发生的危险度。,表2-2 已知的易感基因多态性及其环境暴露相关疾病,环境基因组计划简介：,1997年10月美国国家环境卫生科学研究所(National Institute of Environment Health Sciences，NIEHS)提出环境基因组计划(Environmental Genome Project，EGP)，拟在美国人口中寻找环境相关疾病的遗传基因的多态性(gene polymorphisms)。收集、分析和确定200多个环境疾病易感基因。,EGP的主要目标：推进有重要功能意义的环境应答基因的多态性研究，确定它们引起环境暴露致病危险性的差异；推进基因-环境相互作用对疾病发生影响的流行病学研究。,拟研究的环境相关疾病和缺陷有7类：1 癌症：肺癌、膀胱癌、乳腺癌及前列腺癌2 呼吸系统疾病：哮喘、纤维囊性肿3 退行性神经系统疾病：早老性痴呆、帕金森综合征、肌萎缩内侧硬化症4 发育紊乱：智力低下、注意力缺陷-多动症5 先天缺陷：口面裂6 生殖功能缺陷：不育、子宫肌瘤、子宫内膜异位、青春期早熟7 自身免疫疾病：全身性红斑狼疮、多发性硬化症,提出的需鉴定的十类基因：,DNA修复基因外源化合物代谢及解毒基因激素代谢基因信号转导基因受体基因免疫和炎症反应调节基因参与氧化过程的基因营养因素调节基因细胞周期基因细胞死亡控制基因,2017/11/28,85,生物标志(biomarker，biological marker) ： 外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。 生物标志可分为接触标志，效应标志和易感性标志 。,第六节、生物标志,2017/11/28,86,暴露/接触生物学标志(biomarker of exposure) 是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供个体对化学物质的暴露水平。包括：内剂量标志和生物效应剂量标志。内剂量标志：反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。生物效应剂量标志：反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。,2017/11/28,87,效应生物学标志(biomarker of effect)指机体中可测出的生化、生理、行为等方面异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括：早期生物效应(early biological effect)标志物结构和或功能改变(altered structurefunction)标志物疾病(disease)标志物,2017/11/28,88,易感性生物学标志(biomarker of susceptibility) 是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如：外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物； 环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。,2017/11/28,89,生物学标志,图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系,2017/11/28,90,通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群,可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。,生物学标志 的意义：,2017/11/28,91,第八节 毒性参数和安全限制,一、毒性参数和安全限制二、剂量-反应关系的比较,2017/11/28,92,一、毒性参数和安全限制,(1)致死剂量或浓度(2)阈剂量(threshold dose)(3)最大无作用剂量(MNEL) (4)毒作用带(5)安全限值,一、毒性参数和安全限制,2017/11/28,94,致死剂量,(1)、致死剂量或浓度 指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。分类 绝对致死量或浓度(LD100或LC100) 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50) 最小致死剂量或浓度(MLD,LD01或MLC,LC01) 最大耐受剂量或浓度(MTD,LD0或MTC,LC0),2017/11/28,95,绝对致死量或浓度(LD100或LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。,致死剂量, 绝对致死剂量(absolute lethal dose，LD100) 化学毒物引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量。如再降低剂量，即有存活者。特点 LD100具有很大的波动性。 常不作为评价化学毒物毒性大小或对不同化学毒物的毒性进行比较的指标。,半数致死剂量或浓度(LD50或LC50),半数致死剂量或浓度(LD50或LC50):指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。LD50只是引起50反应率发生的一个点剂量，不能全面反映化学毒物的毒性特征。LD50越小，表示外源化学物毒性越强。由于个体差异，因此在测定LD50时，样数要有相当的数量LD50是一个生物学参数，受多种因素影响。与LD50概念相似的毒性参数，还有半数致死浓度(LC50)，即能使一组实验动物在经呼吸道接触外源化学物一定时间(一般固定为2或4小时)后，死亡50所需的浓度(mg/m3)。,LD50的影响因素,对同一种化学毒物，不同种属动物敏感性不同。如：异氰酸甲酯对大鼠的LD50为69mg/kg，对小鼠则为120mg/kg。接触途径不同也影响LD50的值。如：内吸磷对大鼠经口染毒的LD50为2.5mg/kg，经皮染毒时LD50为8.2mg/kg。对某些化学毒物，雌雄动物敏感性不同。如：有机磷农药马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性动物毒性大，而对硫磷和苯硫磷对雌性动物毒性大。,在表示LD50时，必须注明动物种属、接触途径和动物的性别。,2017/11/28,99,观察到的损害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level, LOAEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。,2017/11/28,100,未观察到的损害作用剂量(no observed adverse effect level，NOAEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。,未观察到损害作用的剂量(NOAEL)和最低可见有害作用计量(LOAEL)之关系,2017/11/28,102,观察到作用的最低水平(lowest observed effect level，LOEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起某种作用的最低剂量或浓度,2017/11/28,103,未观察到作用水平(no observed effect level，NOEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用的最高剂量或浓度,2017/11/28,104,阈值,阈剂量(threshold dose)指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量(minimal effect level,MEL)。急性阈剂量(acute threshold dose, Limac)为与化学物质一次接触所得。慢性阈剂量(chronic threshold dose, Limch)则为长期反复多次接触所得。,2017/11/28,105,对于一种化学物对每种效应都可分别有一个阈值有害效应阈值在NOAEL和LOAEL之间，非有害作用阈值在NOEL和LOEL之间一般毒性和致畸作用有阈值，而遗传急性致癌物和致突变物认为无阈值,2017/11/28,106,2-乙酰氨基芴（2AAF）,2017/11/28,107,安全限值(safety limit value),安全限值 即卫生标准 是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。,每日容许摄入量 可耐受摄入量 参考剂量和参考浓度 最高容许浓度,2017/11