肾上腺素受体激动剂

第八章,Adrenoceptor agonist,肾上腺素受体激动药,1.掌握NA、AD、DA和ISO的药理作用和临床应用2.了解间羟胺、麻黄碱的作用特点,要 求：,儿茶酚结构,第一节 构效关系及分类,按化学结构分类：,基本结构：,儿茶酚胺类：基本结构苯环2、3位有羟基非儿茶酚胺类：苯环2、3位无或有一个羟基,肾上腺素受体激动剂（拟肾上腺素药）,构效关系1. 儿茶酚胺类与非儿茶酚胺类儿茶酚胺类 去甲肾上腺素（NA） 、肾上腺素（AD） 、多巴胺（DA）、异丙肾上腺素（ISO）、多巴酚丁胺非儿茶酚胺类 麻黄碱、间羟胺、去氧肾上腺素、沙丁胺醇,2. 儿茶酚胺类外周作用强：减少羟基则外周作用减弱、中枢作用增强；不易被COMT破坏，作用时间延长 (间羟胺、麻黄碱)3.烷基侧链 位碳原子的氢被甲基取代时，则不易被MAO氧化作用时间延长(间羟胺、麻黄碱)；位羟基被取代，外周作用更强 (脂溶性降低，不易通过BBB) (多巴胺)4. 氨基位的氢被取代后，对受体的作用减弱，对受体的作用增强,特例-去氧肾上腺素,1、2受体激动药：NA、间羟胺 受体 1受体激动药：去氧肾上腺素激动药 2受体激动药：可乐定（降压药）、 受体激动药：AD、DA、麻黄碱受体 1、 2受体激动：ISO 激动药 1受体激动药：多巴酚丁胺 2受体激动药：沙丁胺醇（平喘药）,按对受体亚型的选择性分类,二、体内过程（CA类）,共同： 一般口服无效,NA：Vgtt （上消化道出血时口服给药） AD：肌内或皮下 （心脏骤停时心室内注射）ISO：iv、Vgtt、舌下、喷雾吸入DA：Vgtt,不 同,给药途径,2.摄取： 摄取1-神经性摄取 囊泡贮存多数 代谢灭活少数 摄取2-非神经性摄取 多数代谢灭活,3.代谢： MAO、COMT代谢产物：VMA（3-甲氧-4羟扁桃酸）,学习方法,药物可能对那些受体产生作用？这些受体在体内的分布如何 ？受体激动后的生理效应如何？,学习方法,NA , Noradrenaline 1、2受体激动药,见光遇热易失效碱性or中性环境中易失效 微酸环境下较稳定,第二节 受体激动药,性质不稳定,注射剂都含稳定剂，稀释后易失效,NA , Noradrenaline 1、2受体激动药,一、药理作用,-R强 1-R较弱2-R0,1.血管收缩（1-R ）,小动脉及毛细血管前括约肌,受体分布密度 作用,静脉和大动脉,低 较弱,高 强,1.血管收缩（1-R ）,皮肤黏膜血管肾血管肝、肠系膜血管脑、肺血管骨骼肌血管,作用强度,心肌代谢产物（如腺苷）; BP,收缩,1-R分布密度,冠状血管扩张，冠脉血流量,NA, 口服无效胃粘膜血管收缩 肠内碱性环境，易被氧化失效肠粘膜及肝脏代谢失活 皮下注射较少采用因血管剧烈收缩故吸收少 易发生局部组织坏死 一般多用静脉滴注给药法,*激动2-R: 位于突触前膜，产生负反馈，抑制内源性NA释放,2.心脏兴奋（1-R）,其升压作用会反射性兴奋迷走神经，且这一作用胜过NA直接HR作用,故对在体心脏可使HR,其缩血管效应将使总外周阻力，增加心脏射血阻力,大剂量时，可致心律失常，较AD少见,收缩性 HR 心搏出量 传导,3.BP：,心脏兴奋 血管收缩,BP,脉压,脉压,小剂量静脉滴注时：收缩压 舒张压0,较大剂量时： 收缩压 舒张压,*4.其他：不显著 大剂量时血糖,二、临床应用,休克早期BP骤降时主要指早期神经原性休克 小剂量短时间静滴,暂时措施！,ok,1.抗休克（血容量充足!）,血容量已补足但BP仍不能回升或外周阻力明显降低及心排出量减少者休克早期,维持收缩压保证重要器官的血供,改善静脉淤血促进静脉回流改善微循环,二、临床应用,2.药物中毒性低血压（暂时措施） 中枢抑制药中毒，可致低血压,NA静滴，可使BP回升，维持于90mmHg,3.上消化道出血,NA1-3 mg 稀释后口服在食管、胃内收缩粘膜血管,三、不良反应,（1）局部组织缺血性坏死,发生于注射时间过长或剂量过大时用药期间应注意尿量应保持25 ml/h以上,（2）急性肾功能衰竭,发生于静脉滴注时间过长、浓度过高或药液漏出血管时停止注射、热敷，受体阻断药皮下注射,（3）停药后的血压下降,禁忌症,高血压器质性心脏病动脉硬化症少尿、尿闭孕妇,禁 用,作用：1.激动-R，对1-R 激动较弱 2.促进NA释放连续使用易耐受 特点： 1. 化学性质稳定，可Vgtt,im 2. 与NA比较：较弱，较持久 对HR影响不明显，较少引起心律失常 肾血管收缩作用较弱，较少引起尿少尿闭 为NA的代用品用于各种休克早期 （升压作用可靠，维持时间长，不良反应少）,间羟胺（阿拉明）,1受体激动药去氧肾上腺素（新福林）,特点：1、激动1受体，不激动受体2、引起血管收缩，血压升高，反射性兴奋 迷走神经，使心率减慢3、明显减少肾血流，很少用于休克4、可用于防治脊椎麻醉或全身麻醉的低 血压,第三节 、受体激动药,肾上腺素AD Adrenaline,不稳定,化学性质同NA,见光遇热易分解中性及碱性环境易氧化,肾上腺素（AD） Adrenaline,* 碱性肠液破坏 * 吸收部分在肠粘膜及肝脏代谢失活* 粘膜血管收缩，影响吸收,AD可收缩粘膜血管却可扩张骨骼肌血管,故口服无效,肌内注射吸收较 皮下注射快，但维持时间短,给药途径, 对、受体产生激动作用 对受体的选择性不高,一、药理作用,AD是强效心脏兴奋剂,心脏兴奋作用 ：正性缩率 心肌收缩性 HR 传导 心输出量 改善心肌的血液供应：舒张冠状血管,不利：剂量过大或iv过快时容易引起 心律失常甚至室颤（心肌兴奋性+ 耗氧量）,1.心脏（兴奋1-R）,2.血管：较复杂,激动2-R（扩张血管）,激动1-R（收缩血管）,皮肤黏膜血管内脏血管（肾血管）脑、肺血管轻度收缩,骨骼肌血管扩张冠状血管明显扩张,强 度,3.血压：与给药途径和剂量有关,收缩压舒张压0 /,*皮下注射治疗量*低浓度静脉注射,*较大剂量 静脉注射,收缩压舒张压,脉压差,受体效应,受体效应,综合效应,大剂量静脉注射AD对BP的影响,主要为升压效应但有后降压效应,4. 平滑肌,子宫平滑肌-取决于性周期、 充盈状态和给药剂量 膀 胱-可引起排尿难、尿潴留,*其他,支气管,消化道,激动2-R张力降低,激动2-R松弛激动1-R黏膜血管收缩 有利于消除黏膜水肿抑制肥大细胞释放过敏物质,支气管哮喘, 血糖 激动肝脏-R和2-R 肝糖原分解 激动骨骼肌 2-R 肌糖原分解,5. 代谢, 组织耗氧量, 脂肪分解：激动脂肪组织 -R,二、临床应用,（1）心脏停搏（心室内注射） 慎重！,由于其具有心毒性，故应用时应严格控制剂量,电击所致心脏停搏AD+心脏除颤器or利多卡因,用于溺水、麻醉和手术过程中的意外、药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停,（2）过敏性休克,（3）支气管哮喘（迅速、可靠）,收缩粘膜血管（）兴奋心肌，BP（1）舒张支气管平滑肌（2）减少过敏介质的释放,过敏性休克的首选药,（4）与局麻药配伍及局部止血,仅用于支气管哮喘的急性发作,三、不良反应,（1）心悸，烦躁，头痛和BP升高（2）剂量过大时，可能因BP剧升 而导致脑溢血-老人慎用（3）心律失常、心室纤颤,较 多,禁忌症,高血压脑动脉硬化器质性心脏病甲亢糖尿病患者,禁用,多巴胺 DA Dopamine,多巴胺 DA Dopamine,一、药理作用,剂量,D1-R 内脏血管舒张 （肾、肠系膜）1-R , 心肌收缩力增强1-R 血管收缩,心缩力，心输出量,大剂量下HR，一般剂量影响不大,激动1-R，兴奋心脏,心悸、心律失常少见,药理作用,1.心脏, 大剂量激动1-R： 收缩血管，减少肾血流量, 低剂量激动D1-R (1)舒血管，增加肾血流量 (2)促进排钠利尿,药理作用,2.血管,3. 血压 ,收缩压舒张压0 /略,一般剂量下,大剂量时,脉压差,收缩压舒张压,药理作用,*肾脏,低剂量 高剂量舒张肾血管 收缩肾血管增加肾血流量 减少肾血流量排钠利尿,二、临床应用,1.抗休克（伴心肌收缩性减弱及 尿量减少更为适宜） 优点：增强心肌收缩力 重要脏器血管扩张 肾血流增加、排钠利尿注意补充血容量2.急性心衰3.急性肾衰（+利尿药）,三 、不良反应,1.一般较轻，偶见恶心、呕吐2. 剂量过大或静滴速度过快时， 心动过速、心律失常等,麻黄碱 Ephedrine,麻黄碱Ephedrine,麻黄中提取的生物碱,1.化学性质稳定，代谢慢，可通过BBB 作用缓慢、温和，持久，有不安、失眠等中枢神经兴奋症状2.作用方式 直接： 激动、受体 间接： 促进NA释放,麻黄碱 Ephedrine,3.易产生快速耐受性 原因：受体脱敏、递质耗竭 4.药理作用 （1）中枢兴奋作用 较AD强 精神振奋、失眠等症状，对呼吸中枢及血管运动中枢也有弱的兴奋作用,（2）心血管：与AD相似,正性肌力作用BP、HR（整体HR 0）心输出量增加,收缩皮肤黏膜、内脏血管舒张冠状血管、骨骼肌血管、 脑血管,心脏兴奋作用 （弱）,血管,（3）支气管平滑肌： 松弛,麻黄碱 Ephedrine,5.应 用,（1）防治硬膜外和蛛网膜下麻醉引起的低血压 （2）鼻炎时的鼻塞（滴鼻可改善黏膜肿胀）（3）预防支气管哮喘发作或轻症治疗（4）缓解寻麻疹和血管神经性水肿的皮肤症状,第四节 受体激动药,异丙肾上腺素 ISO Isoprenaline,异丙肾上腺素 ISO Isoprenaline,作用基础 强效-R激动药，对-R几无影响,一、药理作用,1.心脏（1-R）: 正性缩率,心肌收缩性 传导 HR 心输出量较少引起心律失常和心室纤颤,ISO对窦房结正位起博点作用较强,一般剂量：心脏兴奋收缩压 舒张外周血管舒张压略大剂量静注:收缩压舒张压下降 冠脉灌注压,2.血管舒张（ 2-R）,骨骼肌血管扩张冠状血管扩张肾、肠系膜血管扩张脑血管扩张,作用强度,3.血压：大剂量时为降压效应,脉压差,4.舒张支气管平滑肌(2-R),缓解平滑肌痉挛抑制过敏性物质释放,心肌耗氧量脂肪分解 血糖,5.代谢,较AD弱,与AD相似,心脏兴奋作用,二、临床应用,（1）治疗支气管哮喘,*心毒性（心悸、心律失常）*耐受性（停药7-10天可消失）,维持收缩压，降低舒张压改善微循环,（4）休克,（2）纠正房室传导阻滞（舌下含药或Vgtt)（3）解除心脏骤停（与NA、间羟胺合用）,优点强、快,缺点,少用,三、不良反应,1.常见不良反应： 心悸、头晕2.心律失常3.久用可产生耐受性,多巴酚丁胺 1-R激动药,不引起递质释放，对及2-R也有一定激动作用正性肌力作用和正性缩率作用优于ISO，主要用于心脏外科手术后心输出量低的休克 和心梗并发的心衰的治疗连续使用3天后，会因-R数量下调而失效 耐受性为突出特点,各亚型肾上腺素受体激动后的主要效应,1-R效应：收缩血管 （皮肤粘膜血管、内脏血管等）2-R效应：抑制内源性NA的释放1-R效应：兴奋心脏 （心缩力，HR ,CO)2-R效应：舒张骨骼肌血管、冠状血管， 舒张支气管平滑肌,收缩舒张,大剂量静脉推注,第九章,Adrenoceptor blocking,肾上腺素受体阻断药,要 求,1.了解两类阻断药的基本药理作用、特点及分类2.掌握酚妥拉明和受体阻断药的药理作用、临床应用和不良反应,使AD的升压作用翻转为降压,第一节 肾上腺素受体阻断药,阻断2-R: 增加交感神经末梢释放NA,ok,阻断1-R:抑制内源性儿茶酚胺的缩血管作用,减弱或取消NA的升压作用，而无“翻转作用”对ISO的降压作用则无影响,AD作用的翻转 adrenaline reversal-R阻断药能选择性地与-R结合，阻断-R，肾上腺素的缩血管作用被取消，而激动受体的舒血管作用还在，使肾上腺素的升压作用翻转为降压，这种现象称之为“肾上腺素作用的翻转”。,儿茶酚胺 对照 给-R阻断药 给-R阻断药,肾上腺素,去甲肾上腺素,异丙肾上腺素,Ok,Back,受体阻断药,1. 1、 2受体阻断药 短效类（竞争性）： 酚妥拉明 妥拉唑啉 长效类（非竞争性） ：酚卞明 二卞明2. 1受体阻断药：哌唑嗪（降压药）3. 2受体阻断药：育亨宾（科研工具药）,分类,一.短效类受体阻断药,2.为竞争性受体阻断药,可与CA竞争受体 即可以使激动药量效曲线平行右移 Emax不变,1.与受体结合疏松,易解离,排泄较快,作用温和短暂,*酚妥拉明 phentolamin Regitine,口服吸收较慢，消除相对较快一般以注射给药为主, *作用较短较弱 *治疗剂量不能充分拮抗神经递质 及- R激动药的作用,体内过程,作用,阻断- R，抑制内源性CA缩血管的作用直接扩张血管的作用,阻断1-R：血管舒张、BP 反射性交感兴奋阻断2-R：增加交感活性，促进内源性NA的释放,1.血管：舒张,心缩力 HR 心输出量,一般剂量对正常人影响较小较大剂量时可致心律失常,机制,2 .心脏：兴奋,拟胆碱作用胃肠道平滑肌兴奋组胺样作用胃酸分泌增加、 皮肤潮红等,3.其他,1.治疗外周血管痉挛性疾病2.Vg tt NA发生外漏时，稀释后作局部浸润注射，可防止组织坏死3.抗休克（在补足血容量的基础上） 有人主张与NA合用（酚妥拉明2-5mg 和NA1-2mg加入500mlNS中静滴）,临床应用,4.肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断（可靠性及安全性均差，应慎用） 该症骤发的高血压危象 该症的术前准备及术中CA引起的高血压危象5.试用于：充血性心力衰竭辅助用药,临床应用,1.常见不良反应：腹痛、腹泻、呕吐 及诱发溃疡病拟胆碱及组胺样作用所致2.静脉给药易致心律失常、心绞痛体位低血压：舒血管所致 故应缓慢或静滴,胃炎胃、十二脂肠溃疡病 冠心病患者慎用,不良反应,禁忌症,药理作用与酚妥拉明相似-R阻断作用弱拟胆碱作用强组胺样作用强 主要用于外周血管痉挛性疾病不良反应的表现亦相似，但发生率高,妥拉唑啉 Tolazoline,二. 长效类受体阻断药,特点：（1）与受体结合牢固，可分布与贮存于脂肪（2）释放缓慢，排泄较慢，故起效缓慢（3）作用强大而持久（4）为非竞争性受体阻断药（不易被大剂 量CA竞争拮抗，故虽可使激动药量效 曲线右移，但不平行，且Emax降低）,酚苄明 phenoxybenzamine,*可扩张血管，降低血压 此作用在直立及低血容量时明显*使HR加快 降压所致的反射作用 阻断2-R，促NA释放*较高浓度时，有抗组胺和抗5-HT作用,药理作用,治疗外周血管痉挛性疾病抗休克（出血性、创伤性及感染性休克-补足血容量）嗜铬细胞瘤不宜手术者或转移性嗜铬细胞瘤的长期治疗,体位性低血压、心悸、鼻塞等*尚有一定中枢和局部刺激作用故静注时，应缓慢、充分补液和密切监护,不良反应,应用,二 选择性1-R阻断药 降压药（哌唑嗪）三 选择性2-R阻断药 科研工具药,Comparison of actions of phentolamkine and prazosin at noradrenergic neuroeffector junctions in cardiac muscleand vascular smooth muscle.,为什么哌唑嗪用于治疗高血压而酚妥拉明则不可以？,第二节 肾上腺素受体阻断药,特 点,化学结构的相似性 P103 此类药的化学结构多属于ISO的衍生物 基本结构为：芳香环和乙胺基链内在拟交感活性 （intrinsic sympathomimetic activity ISA） 有些-R阻断药与-R结合时多少也会产生激动作用，这称为“内在拟交感活性” 一般认为具有内在拟交感活性的受体阻断药可减少由于受体阻断所致的支气管收缩、心衰和房室传导阻滞,特 点,机体机能状态的依赖性：作用强度亦依赖于机体受 去甲肾上腺素能神经控制的程度 *对正常人安静休息时影响不大； *在剧烈活动或病理状态所致交感张力增高 时影响较强。竞争性：肾上腺素受体阻断药基本属 于竞争性的（使ISO的量效曲 线平行右移且Emax不变）,特 点,膜稳定作用： P104 有些受体阻断药可以通过降低细胞膜对离子的通透性而表现出局麻作用和奎尼丁样作用，故称之为膜稳定作用。 与受体阻断作用及一般治疗作用基本无关,心脏：阻断心脏1受体 主要作用 心脏功能减弱 心缩力 HR CO 心房和房室传导 耗氧量血管作用 (阻断2受体) 支气管平滑肌：阻断2受体-收缩,BP稍微,1. 受体阻断作用,对正常人影响较小，对支哮患者可诱发或加重支哮的急性发作,药理作用,代谢 *延缓用胰岛素后血糖水平恢复的时间 *抑制交感神经兴奋引起的脂肪分解 *抑制甲亢时T4转变T3的过程，控制甲亢肾素（阻断1受体） 抑制肾素的释放可能产生降压作用2.内在拟交感活性3.膜稳定作用 4.其他： 抗血小板聚，降低眼内压,基本药理作用,临床应用,1.抗心律失常2.抗心绞痛和心肌梗死3.抗高血压（一般用于轻、中度高血压）4.充血性心衰5.其它： 甲亢、嗜铬细胞瘤、肥厚性心肌病、偏头痛、肌震颤、上消化道出血（肝硬化所致）、青光眼（噻吗洛尔）,不良反应,消化道症状，偶见皮疹，血小板减少,一般不良反应,严重不良反应,*急性心衰（有时可突然出现） 1-R阻断*外周血管收缩痉挛 2-R阻断*诱发或加剧支气管哮喘 2-R阻断*反跳现象长期应用， -R上调*其他：个别有幻觉、失眠和抑郁症状等,二. 受体阻断药的分类,3.、受体阻断药 拉贝洛尔（降压药）,2. 1受体阻断药,1.1、2受体阻断药,常用药,*普奈洛尔（propranolol,PP）：1A类 不同个体口服相同剂量，血浆高峰浓度相差可达25倍，故临床用药应从小剂量开始，逐渐增加到适当剂量。*纳多洛尔：1A类 缺乏膜稳定性，作用比PP强，以原形从尿中排泄，肾功能不全时容易蓄积中毒。,*噻吗洛尔：1A类 此类药物中作用最强者。其滴眼剂可用于青光眼的治疗，疗效优于毛果芸香碱。*吲哚洛尔：典型的1B类药 激动2- R的舒血管作用有利于高血压的治疗，对心肌2- R的激动可减少其心肌抑制作用。*阿替洛尔和美托洛尔：2A类 对1 - R亲和力高，对2 R亲和力低。降压效果比PP好。,常用药,第三节 、-R阻断药,由于其阻断-R的作用强于阻断-R的作用，故而有些书中也将其归入第三类-R阻断药中。代表药为拉贝洛尔。,*拉贝洛