中肿赵充局部放疗GMCSF治疗化疗失败IVc期鼻咽癌修改

,一项期临床试验评估转移灶局部放疗联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）用于化疗失败的c期鼻咽癌的安全性和疗效-前瞻性、单臂、多中心试验,注：IVc期：鼻咽癌第七版AJCC分期,试验申办单位：中山大学肿瘤医院主要研究者：赵充教授,一、研究背景,1、鼻咽癌发病率,2、初诊患者中鼻咽癌转移率,Lee AW, et al. Int J Radiat Oncol BiolPhys, 1992,23:261-270. Teo PM，et al. Cancer, 1996,77:2423-2431.Sham JS，et al. Br J Radiol, 1990,63:108-113.,一、研究背景,XM Sun, et al. Radiother Oncol. 2014.WD Wang, et al. BioMed research international, 2014F Wu, et al. Radiother Oncol. 2014AWM Lee, et al. Radiother Oncol. 2014XM Ou,et al. Oncotarget. 2015.,*: DSS #: treatment period,3、IMRT治疗后鼻咽癌远处转移率,一、研究背景,SF Su, et al. Chinese Journal of Cancer. 2011, 30(8):565-573,865例,3、IMRT治疗后鼻咽癌远处转移率,一、研究背景,4、远处转移鼻咽癌治疗方法,一、研究背景,共214例远处转移鼻咽癌患者，不同治疗方案生存率差别较大，但整体生存率均不高,Ming-Yuan Chen,et al. Locoregional radiotherapy in patients with distant metastases of nasopharyngeal carcinoma at diagnosis.Chin J Cancer.2013 Nov;32(11):604-13,-以姑息化疗为主的综合治疗,5、远处转移鼻咽癌治疗方法及疗效,一、研究背景,oligometastasis,multimetastasis,Zhe W,et al.Multimodality Treatment May Improve the Survival Rate of Patients with MetastaticNasopharyngeal Carcinoma with Good Performance Status2016 Jan 12;11(1),5、远处转移鼻咽癌治疗方法及疗效,-以姑息化疗为主的综合治疗,197pts,一、研究背景,6、远处转移鼻咽癌新治疗方法的探索,一、研究背景,二、肿瘤免疫治疗简介,1、针对肿瘤细胞的免疫反应,二、肿瘤免疫治疗,2、肿瘤免疫治疗的发展,二、肿瘤免疫治疗,肿瘤疫苗,免疫调节剂,非特异性免疫刺激：卡介苗、短小棒状杆菌、多糖类、免疫组织和细胞提取物、Toll样受体配体,细胞因子：IL-2、IFN、TNF、CSF,细胞因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞、其他抗肿瘤效应细胞,以细胞为载体的肿瘤疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸疫苗,免疫结合点阻断治疗,单克隆抗体、限制免疫反应的小分子,3、肿瘤免疫治疗分类,过继性细胞免疫治疗,三、远位效应,a phenomenon originally described as abscopal effect by R. J. Mole in 1953: The definition of abscopal effect comes from the Latin ab (position away from) and scopus (mark or target).,Mole RJ. Whole body irradiationradiology or medicine? Br J Radiol 1953;26:234241.,1、“远位效应”命名来源,三、远位效应,2、局部放疗提升机体抗肿瘤免疫,The Effect of Radiation on the Immune Response to Cancers Bonggoo Park 1, Cassian Yee 2 and Kyung-Mi Lee 1,*Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 927-943; doi:10.3390/ijms15010927,获得肿瘤特异性免疫反应的比例：外电子束放疗组：4/29短距离放疗组：5/20单纯根治性前列腺切除组：0/12,三、远位效应,Nesslinger NJ, Sahota RA, Stone B, et al. Standard treatments induce antigen-specifi c immune responses in prostate cancer.Clin Cancer Res 2007; 13: 1493502.,3、局部放疗提升机体抗肿瘤免疫 -前列腺癌,Schaue D, Comin-Anduix B, Ribas A, et al. T-cell responses to survivin in cancer patients undergoing radiation therapy. Clin Cancer Res 2008; 14: 488390.,三、远位效应,3、局部放疗提升机体抗肿瘤免疫 结直肠癌、前列腺癌,虽然局部放疗在一定程度上提升了机体的抗肿瘤免疫反应，但是单纯的局部放疗很少能引起远位效应，随着免疫治疗逐渐成为抗肿瘤治疗的一部分，更多联合局部放疗与免疫治疗的临床研究证实了远位效应的发生。,三、远位效应,4、单纯的局部放疗难以引起远位效应,Gert De Meerleer，et al. Radiotherapy for renal-cell carcinoma. Lancet Oncol 2014; 15: e17077,5、局部放疗联合免疫治疗引起远位效应,三、远位效应,三、远位效应,5、局部放疗+免疫制剂引起远位效应临床研究 -乳腺癌动物实验,Demaria S, Ng B, Devitt ML, et al. Ionizing radiation inhibition of distant untreated tumors (abscopal eff ect) is immune mediated. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 86270.,Flt3-L alone,对照组,Flt3-L +RT,RT alone,三、远位效应,5、局部放疗+免疫制剂引起远位效应临床研究 -淋巴瘤,Brody JD, Ai WZ, Czerwinski DK, et al. In situ vaccination with a TLR9 agonist induces systemic lymphoma regression: a phase I/IIstudy. J Clin Oncol 2010; 28: 432432.,15pts,三、远位效应,5、局部放疗+免疫制剂引起远位效应临床研究 -淋巴瘤,Brody JD, Ai WZ, Czerwinski DK, et al. In situ vaccination with a TLR9 agonist induces systemic lymphoma regression: a phase I/IIstudy. J Clin Oncol 2010; 28: 432432.,Gulley JL, Arlen PM, Bastian N, et al. Combining a recombinant cancer vaccine with standard defi nitive radiotherapy in patients with localized prostate cancer. Clin Cancer Res 2005; 11: 335362.,6、局部放疗+重组疫苗增强机体免疫反应临床研究 -前列腺癌,三、远位效应,三、远位效应,7、局部放疗联合GM-CSF治疗远处转移实体瘤 的研究,7、局部放疗联合GM-CSF治疗远处转移实体瘤的研究-试验设计：,Encouse B Golden, et al.Lancet Oncol.2015;16:795-803,三、远位效应,Encouse B Golden, et al.Lancet Oncol.2015;16:795-803,7、局部放疗联合GM-CSF治疗远处转移实体瘤的研究-入组患者基线资料：,三、远位效应,Encouse B Golden, et al.Lancet Oncol.2015;16:795-803,7、局部放疗联合GM-CSF治疗远处转移实体瘤的研究试验流程图：,三、远位效应,Encouse B Golden, et al.Lancet Oncol.2015;16:795-803,7、局部放疗联合GM-CSF治疗远处转移实体瘤的研究研究终点：,三、远位效应,Encouse B Golden, et al.Lancet Oncol.2015;16:795-803,7、局部放疗联合GM-CSF治疗远处转移实体瘤的研究试验结果：,三、远位效应,发生远位效应者比未发生者总生存期显著延长(20.98个月VS 8.33个月),Encouse B Golden, et al.Lancet Oncol.2015;16:795-803,7、局部放疗联合GM-CSF治疗远处转移实体瘤的研究试验结果：,三、远位效应,Encouse B Golden, et al.Lancet Oncol.2015;16:795-803,7、局部放疗联合GM-CSF治疗远处转移实体瘤的研究安全性、耐受性：,三、远位效应,四、GM-CSF,1、GM-CSF功能,Shi Y, Liu CH, Roberts AI, et al. Granulocyte-macrophage colonystimulating factor (GM-CSF) and T-cell responses: what we do and dont know. Cell Res 2006; 16: 12633.,四、GM-CSF,2、免疫应答中GM-CSF的作用,Steinman RM, Dhodapkar M. Active immunization against cancer with dendritic cells: the near future. Int J Cancer 2001; 94: 45973.,四、GM-CSF,3、树突状细胞递呈肿瘤抗原至淋巴细胞,Pinedo HM, Buter J, et al. Extended neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer combined with GM-CSF: eff ect on tumour-draining lymph node dendritic cells. Eur J Cancer 2003; 39: 106167.,四、GM-CSF,4、GM-CSF+化疗增强机体免疫功能乳腺癌,5、GM-CSF相关疫苗sipuleucel-T前列腺癌,四、GM-CSF,hazard ratio for death in the sipuleucel-T group, 0.78; 95% confidence interval CI, 0.61 to 0.98; P = 0.03,Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al, and the IMPACT StudyInvestigators. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistantprostate cancer. N Engl J Med 2010; 363: 41122.,512pts,一项期临床试验评估转移灶局部放疗联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）用于化疗失败的c期鼻咽癌的安全性和疗效-前瞻性、单臂、多中心试验,五、研究设计,IVc期：鼻咽癌第七版AJCC分期,1) 年龄大于18岁；2) ECOG评分01；3) 组织学证实为实体转移瘤；4) 有三个及以上最大径1cm的可测量病灶（不包括骨转移灶）；5) 姑息化疗后疾病进展或稳定的转移鼻咽癌，无任何其他明确获益的治疗方式；6) 有肿瘤组织标本，如手术标本、细针穿刺标本；7) 预计生存期3个月；8) 充足的造血功能：NE1.5109/L，WBC4109/L，Hb10g/L，PLT50109/L；9) 肝功能：ALAT/ASAT正常高值(ULN)的2.5倍、总胆红素1.5ULN；肾功能：血清肌酐1.5ULN；10) 已与患者签署该项试验的知情同意书。,五、研究设计,1、病例筛选纳入标准：,五、研究设计,2、病例筛选排除标准：,1) 5年内曾患有其他恶性肿瘤；2）已知对GM-CSF过敏，或已知对酵母制品或大肠杆菌蛋白过敏的患者（可能存在交叉免疫）；3）骨髓及外周血中存在过多未成熟细胞（大于或等于10%）者；4) 4周内使用过免疫调节剂或参加过其他药物临床试验；5) 同时接受本研究以外的慢性系统性免疫治疗或者激素治疗；6) 脑损伤（允许曾经接受过多程化疗或内分泌治疗，允许有脑转移但未合并脑损伤，但脑转移灶不作为靶病灶或非靶病灶进行测量）；7) 有自身免疫性疾病病史，尤其是自身免疫性血小板减少性紫癜，活动性的全身感染，严重的肺部或心脏疾病病史，严重的合并症，妊娠等；8）患者具有体格或精神疾患，药物或酒精成瘾、无民事行为能力；9）存在放疗禁忌症；,完整的病史采集；全面的体格检查；鼻咽+颈部MRI平扫+增强、转移部位CT或MRI、全身PET/CT检查； （以上评估需在放疗开始前2周内完成）心电图、全身骨扫描、常规血液学检测、血清免疫学检测（淋巴细胞亚群检测、细胞因子Th1/Th2检测）、EBV-DNA PCR定量检测； （以上评估需在放疗开始前1周内完成）,五、研究设计,3、治疗前评估：,五、研究设计,4、样本量：,采用Simons 两阶段极小化极大设计方法计算样本量假设：P1=0.25，P0=0.02，=0.05，=0.1，则1）第一阶段：需选择11名病人入组,如果无任何一例出现远位效应,则试验终止，否则进入第二阶段；2）第二阶段：接受的病例总数增加到15例,即再选择同质的病例4例,如果有效病例数不超过2例(含第一阶段的有效病例数) ,则试验终止。3)考虑10%的样本脱落率，总例数为17例。,完成病情及一般情况评估，排除转移灶局部放疗禁忌症后，患者开始进行可测量转移病灶的放射治疗:第一处可测量转移病灶：在开始治疗第1天开始，处方剂量： 1、常规/三维/IMRT:3.5Gy * 10次，即35Gy/10F，每周 5次，连续2周 2、SBRT:8Gy-10Gy*5f-6f，每天一次第二处可测量转移病灶：在开始治疗第22天开始重复上述治疗,五、研究设计,5、转移灶放射治疗：,用量：125 g/m2；用法：从开始进入治疗流程的第8天-第21天（包括第8天和第21天）、第29天-第42天（包括第29天和第42天），每天皮下注