ESMO左半结肠癌与右半结肠癌之争2016

ESMO2016参会体会,朱德祥,本次大会主题是从疾病治疗到病患照护大会主席Fortunato Ciardiello教授表示，设立初衷是获取患者的需求并将临床研究整合其中，不论何种国籍和经济条件，都要加强我们给予肿瘤患者最好治疗的承诺。,ESMO2016概况,全球临床肿瘤界第二大，规模和领先性比不上ASCO，但却更加注重细节，对单个问题的讨论非常深入吸引130多个国家共计超过19000名不同领域学者参加收到摘要投稿2884篇，收录1640篇（占57%）从癌症治疗到患者关怀，在基础科研、肿瘤免疫、卫生经济、姑息治疗和创新疗法等方面，而免疫治疗和精准医学仍然是重头戏摘要口头报告（Oral）共74篇，壁报讨论（Poster discussion）151篇，壁报展示（Poster display）1368篇还有47篇研究入选Late Breaking Abstract（LBA），其中口头报告30篇，壁报讨论17篇,1：主席介绍（F. Ciardiello, 意大利） 2：结肠癌的部位问题（H.Lenz, 美国） 3：帕尼单抗研究中左右半部位的数据分享（M. Peeters, 比利时） 4：FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的数据分享（V. Heinemann, 德国） 5：CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左右半部位的数据分享（Van Cutsem, 比利时） 6：CALGB 80405的数据分享（H. Lenz, 美国） 7：支持性观点讨论（D. Arnold, 葡萄牙）8：反对性观点讨论（A. Cervantes, 西班牙）,帕尼单抗相关研究（PRIME，PEAK和181 trial）,三项研究中全RAS野生型的亚组患者进行分析，评估左右半结肠癌的预后。以脾曲作为左右半结肠癌的分界，探索性分析校正BRAF突变，辅助化疗及ECOG PS评分的影响PRIME研究512例患者，其中左半患者占79%，右半占21%；PEAK研究170例患者，其中左半占75%，右半25%；181研究（2线治疗）421例患者，其中左半81%，右半占19%PRIME研究和PEAK研究均为一线治疗研究，ECOG评分0分患者占50%以上，而181研究为二线研究，FOLFIRI + 帕尼单抗组的右半结肠癌患者只有11例，占35.5%此外，三项研究均有70%以上的患者接受了辅助化疗,1、右半结肠癌的BRAF突变率显著高于左半,PRIME研究中，帕尼单抗组：右半中有13例（33.3%）存在BRAF突变，左半仅7例（4.1%）；单纯化疗组：右半中有16例（32.7%）存在BRAF突变，而左半仅8例（5%）PEAK研究中，帕尼单抗组：右半结肠癌22例有9例（40.9%）存在BRAF突变，左半结肠癌仅1例（1.9%）；贝伐单抗组：右半结肠癌14例（7.1%）存在BRAF突变，左半结肠只有1例（1.9%）181研究中，帕尼单抗组：右半结肠癌31例，有9例（29%）检测到BRAF突变，左半结肠癌有7例（4.7%）；单纯FOLFIRI化疗组：右半结肠癌有13例（33.3%）存在BRAF突变，左半结肠癌仅4例（2.7%）,2、左右半对患者OS的影响,PRIME研究左半结肠癌患者，FOLFOX + 帕尼单抗治疗的中位OS为30.3个月，而单纯FOLFOX组的为23.6个月，HR 0.73 (95%CI, 0.57-0.93)，差异有统计学意义；而在右半结肠癌患者中，实验组的中位OS为11.1个月，对照组单纯化疗组的OS为13.9个月，HR 0.87 (95%CI, 0.55-1.37)，差异无统计学意义整体上看，左半结肠癌预后优于右半，帕尼单抗组在左半结肠癌生存预后显著优于单纯化疗组，但是在右半结肠癌患者中，帕尼单抗未能显著改善患者预后，需要说明的是右半结肠癌中，两组患者中均存在约30%的BRAF突变比例,PEAK研究左半结肠癌患者中，FOLFOX + 帕尼单抗组的中位OS为43.4个月，FOLFOX + 贝伐珠单抗组的中位OS为32个月，HR 0.84 （95%CI, 0.22-3.27），差异未达统计学意义，但OS数值上相差了11个月右半结肠癌中，FOLFOX + 帕尼单抗组的中位OS为17.5个月，FOLFOX + 贝伐珠单抗的中位OS为21个月，HR 0.45 (0.08-2.49)，差异同样未达统计学意义，但在右半结肠癌中贝伐单抗组中位OS较帕尼单抗延长了4个月BRAF突变在右半结肠癌的这两组患者中比例差别较大，帕尼单抗组的BRAF突变率更高（40.9% vs7.1%）。,181研究（二线治疗研究）左半患者中，FOLFIRI + 帕尼单抗治疗组的中位OS为20.1个月，单纯FOLFIRI组的中位OS为16.6个月，HR 0.96 (95%CI, 0.74 -1.23)；右半结肠癌患者中，FOLFIRI + 帕尼单抗组的中位OS为10.3个月，FOLFIRI组的中位OS为8.1个月，HR 1.14 (0.68 -1.98)，差异均无统计学意义虽然左右半患者预后之间存在差异，但从生存曲线上看，帕尼单抗联合FOLFIRI二线治疗并没有明显改善左、右半结肠癌患者的预后,3、左右半对一线治疗PFS的影响,PRIME研究中左半结肠癌接受FOLFOX + 帕尼单抗治疗的PFS显著优于单纯FOLFOX方案（HR 0.72, 95%CI 0.57-0.9）；而在右半结肠癌中，两组PFS分别为7.5和7.0个月 (HR 0.8, 95%CI, 0.5-1.26)PEAK研究中，左半结肠癌接受帕尼单抗治疗的PFS为14.6个月，而接受贝伐单抗治疗的PFS为11.5个月（HR 0.65, 95%CI, 0.21-2.0）；在右半结肠癌中结果相反，帕尼单抗组的PFS为8.7个月，贝伐单抗组PFS为12.6个月（HR 0.84, 95%CI, 0.18-3.79）与80405研究结果相似的是，同样是在左半结肠癌中，EGFR单抗优于VEGF单抗，在右半结肠癌中，贝伐单抗优于EGFR单抗。,4、左右半患者接受靶向治疗有效率的差异,PRIME研究，FOLFOX + 帕尼单抗组有效率均优于单纯FOLFOX化疗组（左半：68% vs. 53%；右半：42% vs. 35%）PEAK研究：帕尼单抗组有效率也较贝伐单抗组要高（左半：64% vs 57%；右半：63% vs. 50%）181研究中，二线治疗FOLFIRI联合帕尼单抗组明显优于单纯FOLFIRI化疗组（左半：50% vs.13%；右半：13% vs. 3%）,5、剔除BRAF突变人群后左右半对预后的影响仍然显著,右半结肠癌预后差，是否因为其中存在较高比例的BRAF突变的影响，若将BRAF突变患者剔除是否会进一步扩大差异研究将BRAF突变患者都剔除后再进行分析发现，即使剔除BRAF患者，右半结肠癌预后仍较差而对于全RAS野生型患者，结果也没有明显改变,1：主席介绍（F. Ciardiello, 意大利） 2：结肠癌的部位问题（H.Lenz, 美国） 3：帕尼单抗研究中左右半部位的数据分享（M. Peeters, 比利时） 4：FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的数据分享（V. Heinemann, 德国） 5：CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左右半部位的数据分享（Van Cutsem, 比利时） 6：CALGB 80405的数据分享（H. Lenz, 美国） 7：支持性观点讨论（D. Arnold, 葡萄牙）8：反对性观点讨论（A. Cervantes, 西班牙）,FIRE-3研究数据更新,第一个头对头比较西妥昔单抗与贝伐单抗的III期临床研究。该研究初始入组的是KRAS 2号外显子野生型的患者共592例，在本次ESMO大会上，对RAS全野生型的患者作了进一步分析报告，比较两个靶向药物在左右半结肠癌中的差异，但其中右半结肠癌仅为88例（22%），左半306例为（77%）,FIRE-3研究结果，西妥昔单抗组和贝伐单抗组在有效率的PFS上无明显差异，但是西妥昔单抗组OS为33.1个月，比贝伐单抗组延长了8.1个月（HR 0.697， 95%CI, 0.54-0.9）。根据左右半分组来看，右半结肠癌中，西妥昔单抗和贝伐单抗组PFS（7.6 vs 9.0, p=0.11）和OS（18.3 vs. 23.0）均无显著差异，仅仅是数值上贝伐单抗组似乎更优。但将BRAF突变患者剔除后再分析发现，在右半结肠癌中，贝伐单抗组PFS要优于西妥昔单抗组（10.5 vs. 8.0，p=0.046）在左半结肠癌中，两组PFS均为10.7个月，p=0.38，但西妥昔单抗组OS显著优于贝伐单抗组（38.3 vs 28，p=0.002）,1：主席介绍（F. Ciardiello, 意大利） 2：结肠癌的部位问题（H.Lenz, 美国） 3：帕尼单抗研究中左右半部位的数据分享（M. Peeters, 比利时） 4：FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的数据分享（V. Heinemann, 德国） 5：CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左右半部位的数据分享（Van Cutsem, 比利时） 6：CALGB 80405的数据分享（H. Lenz, 美国） 7：支持性观点讨论（D. Arnold, 葡萄牙）8：反对性观点讨论（A. Cervantes, 西班牙）,FOLFIRI + 西妥昔单抗对比单纯FOLFIRI化疗的CRYSTAL研究,该研究左半患者中，FOLFIRI+西妥昔单抗对比单纯FOLFIRI的PFS分别为12和8.9个月 (p=0.0001)；OS分别为28.7和21.7个月（p=0.002）。在右半结肠癌中，西妥昔单抗组对比单纯FOLFIRI化疗组的PFS分别为7.1和8.1个月（p=0.664），OS分别为18.5和15.0个月（p=0.759）西妥昔单抗显著改善了左半结肠癌患者的PFS和OS，但在右半结肠癌中，西妥昔单抗获益有限，两组患者没有显著差异,然而该研究仍然具有一定局限性：一方面仍然是回顾性分析，右半结肠癌的样本量较小，并且组间基线不平衡。后续研究应该对右半的全RAS野生型患者进一步分析，找出能从EGFR单抗中获益的患者,1：主席介绍（F. Ciardiello, 意大利） 2：结肠癌的部位问题（H.Lenz, 美国） 3：帕尼单抗研究中左右半部位的数据分享（M. Peeters, 比利时） 4：FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的数据分享（V. Heinemann, 德国） 5：CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左右半部位的数据分享（Van Cutsem, 比利时） 6：CALGB 80405的数据分享（H. Lenz, 美国） 7：支持性观点讨论（D. Arnold, 葡萄牙）8：反对性观点讨论（A. Cervantes, 西班牙）,两个靶向药物一线治疗头对头比较的CALGB/SWOG 80405研究数据更新,对474例可区分左右半的全RAS野生型患者进行分析，西妥昔单抗组和贝伐单抗组中位OS分别为32.5和31.2个月（p=0.48），差异无统计学意义；但根据原发肿瘤位置分组，全组左半肿瘤患者预后明显优于右半患者（35.2 vs. 21.9个月，p=0.009）,西妥昔单抗组，左半结肠癌中位OS达39.3个月，右半OS仅为13.6个月（p=0.001）; 同时PFS上也存在显著差异（12.7 vs. 7.5个月，p=0.002）贝伐单抗组，左右半在OS上无明显差异（32.6 vs. 29.2个月, p=0.5），PFS也无显著差异（11.2 vs. 10.2月, p=0.96）左半肿瘤患者中，西妥昔单抗组OS要显著优于贝伐单抗组（39.3月 vs.32.6月, p=0.04），两组相差6.7个月右半患者贝伐单抗组OS达29.2个月，西妥昔单抗组仅13.7个月，虽然数值上相差1倍，差异却未达统计学意义（p=0.1）,80405研究结果与FIRE-3研究相似在两个靶向药物治疗组中，均是左半优于右半根据原发肿瘤位置分析发现，左半患者使用西妥昔单抗优于贝伐，而右半患者中贝伐单抗优于西妥昔单抗但在80405研究中，贝伐单抗治疗组患者的OS要比FIRE-3研究长约6个月，上述差异的原因可能士因为在80405研究中，有57%的患者接受了贝伐跨线治疗，而在FIRE-3研究中，仅有11%的患者跨线治疗,1：主席介绍（F. Ciardiello, 意大利） 2：结肠癌的部位问题（H.Lenz, 美国） 3：帕尼单抗研究中左右半部位的数据分享（M. Peeters, 比利时） 4：FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的数据分享（V. Heinemann, 德国） 5：CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左右半部位的数据分享（Van Cutsem, 比利时） 6：CALGB 80405的数据分享（H. Lenz, 美国） 7：支持性观点讨论（D. Arno