制剂新技术

制剂新技术2,第三节 微囊与微球的制备技术,微囊与微球是20世纪70年代末发展起来的新型给药系统。 缓释、靶向制剂。 目前产品有：-胡萝卜素微囊、红霉素微囊、双氯酚酸钠微囊、注射用亮丙瑞林微球、植入黄体酮微球、阿昔洛韦微球、布洛芬微球等。,利用天然或合成的高分子材料（统称为囊材，wall material）作为囊膜， 将固态药物或液态药物（统称为囊心物， substance） 包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊。,微囊,microcapsules,使药物溶解和（或）分散在高分子材料基质中，形成骨架型 （亦称基质型）微小球状实体，称微球。 如图：,微球,microsphere,制备微囊与微球的过程称为微型包囊术，简称为微囊化。,微型包囊术,microencapsulation,将微囊与微球统称为微粒。 通常微囊与微球的粒径范围为1-250m。,微粒,微囊化,药物微囊化后主要特点,缓慢释放可延长药效； 提高药物稳定性； 掩盖药物不良气味； 降低胃肠道毒副作用； 使液态药物固态化便于应用与贮存 可直接注射于癌变部位或动脉栓塞，提高疗效； 可通过一定工艺达到定位释放； 可降低剂量、提高疗效可包裹活细胞、生物活性物，具有良好生物相容性等。,如：胰岛素微球按12u/kg对糖尿病大鼠经皮下给药，持续时间达8h以上； 异烟肼微球的小鼠体内T50延长4.5倍； 丙氨瑞林缓释微球注射剂治疗子宫内膜异位症在大鼠体内的作用持续时间可达68wk，而普通粉针剂需要每天注射一针。,缓慢释放可延长药效,如易氧化的胡萝卜素、吸潮易降解的阿司匹林、易挥发的挥发油类、薄荷脑、水杨酸甲酯、樟脑混合物等药物; 肽类药物在循环系统中被肠道菌丛破坏; 这类药物以适宜载体材料制成微球可以显著提高药物的稳定性。,提高药物稳定性,如鱼肝油、氯贝丁酯、生物碱类及磺胺类等。 克拉霉素由于其苦味而影响小儿口服给药， 其用聚丙烯酸树脂肠溶号制成微球后以颗粒剂用于儿科口服给药，达到肠溶与去苦味的双重效果。,掩盖药物不良气味,防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性。如尿激酶、红霉素、胰岛素等易在胃内失活，氯化钾等刺激胃易引起胃溃疡，微囊化可克服这些缺点。,降低胃肠道毒副作用,如油类、香料、脂溶性维生素等。药物微囊化后有利于制剂的工艺生产亦可减少复方制剂中药物之间的配伍禁忌(阿司匹林与氯苯拉敏)等。,使液态药物固态化,治疗指数低的药物或细胞毒药物(如抗癌药)制成微球，可将药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用。,直接注射于癌变部位或动脉栓塞,静脉注射微球，粒径小于50nm者靶向到骨髓；712 m的微球主要停留在肺部；小于3m的微球大部分在肝脾部停留。,异烟肼制成微球后小鼠肺内药物浓度 的相对分布百分率由8.12%提高到 32.52%，提高幅度4倍。,连接有配基、抗体、酶的微球可主动地到达受体、抗原、酶底物等所在的靶部位。,定位释放,微囊,一、组成囊心物：core material 药物：固体或液体； 药物+附加剂（稳定剂、稀释剂、阻滞剂） 囊材：coating material,二、囊 材,对囊材的一般要求：,具有药物辅料所需基本性质。有一定的强度及可塑性， 能完全包封囊心物，对囊心物应有足够的包裹率。具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性、生物相容性等特点。,囊 材,分三类：1、天然高分子材料2、半合成高分子囊材3、合成高分子囊材,天然高分子囊材,主要是蛋白质类和植物胶类 特点：具有稳定、无毒、成膜性能好。 常用的有：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、白蛋白等。,是一种水溶性蛋白质，可生物降解，几乎无抗原性。 药用明胶因制备时水解方法不同，分A型明胶和B型明胶。 A型明胶的等电点为7-9; B型明胶等电点为4.7-5，稳定而不易长菌 两者的成囊性无明显差别，溶液的粘度均在0.2-0.75cPas之间，通常可根据药物对酸碱性的要求选用A型或B型， 制备微囊的用量常为20-100gL。,明胶(gelatin),一般常与明胶等量配合使用， 作囊材的用量常为20100gL， 亦可与蛋白配合作复合材料。 英国产品的等电点为2.4。,阿拉伯胶,系多糖类化合物。 一般以钙盐或镁盐形式存在，不溶于水，但海藻酸钠可溶于不同温度的水中，与甲壳素或赖氨酸合用。 微囊化过程中加入CaCl2使海藻酸钠固化成囊。,海藻酸盐,高温 (120、20min)灭菌使其10g/L溶液的粘度降低64； 低温加热(80、30min)几个循环的灭菌效果较差，反而促使海藻酸盐逐步断键； 用环氧乙烷灭菌也引起粘度降低和断键； 膜过滤除菌的产物粘度和Mav都不变。,海藻酸盐,是由甲壳素脱乙酰制得的一种天然聚阳离子多糖 可溶于酸或酸性水溶液， 无毒、无抗原性， 在体内能被溶菌酶等酶解， 具有优良的生物降解性和成膜性， 在体内可溶胀成水凝胶。,壳聚糖,以其良好的生物相容和生物降解性而广泛用作药物微囊化材料。常用牛血清白蛋白。 采用乳化化学交联法或乳化改变温度法制备。 采用加热交联时，随交联温度升高和时间延长，降解时间亦延长，如实验时最长的降解时间可达6个月(180加热18h以上)。,白蛋白,囊 材,2、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐(CMC-Na)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)等。,囊 材,3、合成高分子囊材：合成高分子材料常用的有两类：可生物降解的和不可生物降解的。生物不可降解且不受pH影响的囊材有： 聚酰胺、硅橡胶等； 生物不可降解但可在一定pH条件下溶解的囊材有： 聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。,3、合成高分子囊材：,生物可降解的囊材有： 聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA)、乙交酯丙交酯共聚物等。 生物可降解的囊材的共同特点： 无毒、成模性及成球性好、化学稳定性高、可用于注射给药。,三、微囊化方法,物理化学法：单凝聚法、复凝聚法 溶剂-非溶剂法、改变温度法、液中干燥法 微囊制备技术 物理机械法：喷雾干燥法、喷雾冷凝法、 空气悬浮法、 多孔离心法 化学法： 界面缩聚法、辐射交联法 根据药物和囊材的性质、所需微囊的粒径、载药量以及释放性能特点，可选用不