心功能不全治疗的进展

心功能不全治疗的几个问题,阜外心血管病医院朱俊,有关心衰理论和实践的进展,有关心衰理论和实践的进展,第一阶段（解剖学阶段）： 20世纪70年代以前 认识形成心衰的疾病 心衰是心肌收缩功能不足所致 治疗：强心药（洋地黄）和利尿第二阶段（血流动力学阶段）： 20世纪70年代至90年代 认识心衰的血流动力学机制 心衰中前后负荷的作用 治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物,有关心衰理论和实践的进展,第三阶段（神经体液阶段）： 20世纪90年代以后 认识交感、副交感系统在心衰中的作用 认识RAS系统在心衰中的作用 认识许多新的内分泌因子 认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成为预后的不利因素 治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，-阻滞剂的临床应用第四阶段（分子生物学阶段？）： 基因在心衰中的改变 基因治疗？心肌细胞移植?,有关心衰理论和实践的进展,有关心衰的研究向两个方面发展：微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因治疗宏观方面：大规模临床试验(循证医学) 新药的临床评价 老药的重新评价 新治疗方法的评价 观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质量等,急性左心衰治疗中的一些问题,急性左心衰治疗中的一些问题,药物治疗的选择一般措施：吸氧，体位，吗啡等利尿剂：在三大类药物中首选 作用：利尿，血管扩张（静脉为主），减轻前负荷 制剂：襻利尿剂，如速尿40200mg血管扩张剂：无禁忌症时立即应用 硝酸甘油：用于冠心病心衰，小剂量减轻前负荷，大剂量也可降低后负荷 硝普钠：用于其它心衰，冠心病心衰单用硝酸甘油效果不好，合并高血压等情况，可与硝酸甘油合用,急性左心衰治疗中的一些问题,药物治疗的选择洋地黄制剂：用于收缩功能不全，窦性心律时应放在血管扩张剂后使用，在快速房颤或房扑时应早用（房扑效果可能不好）非洋地黄类正性肌力药物：在前述措施无效时使用 拟交感胺：多巴胺，多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农其它：氨茶碱类，激素类等,急性左心衰治疗中的一些问题,急性心肌梗死并左心衰中洋地黄的应用问题动物实验证实，在冠状动脉闭塞早期，洋地黄无增加心室功能的作用 正常心肌已处于最大被刺激状态 缺血心肌对洋地黄不起反应 正常心肌与缺血心肌运动不协调 梗死数日后可显示满意的作用临床应用指征： AMI合并心衰和快速房颤（房扑） AMI合并心衰但为窦律时不宜应用 远期应用较急性期作用明显，但不改善预后,急性左心衰治疗中的一些问题,急性左心衰的特殊疗法气管插管并终末正压通气: 机制：防止肺泡塌陷，增加气体交换，减少间质水肿 适应症：经药物治疗无效的急性肺水肿，伴有明显CO2潴留，经各种治疗后PAWP18mmHg，经呼吸器50%氧通气后PaO260mmHg 终止标准：50%O2, PEEP=0, PaO280mmHg; PAWP40%ACE inhibitor treated/not treated,Primary outcome for Overall Programme: All-cause death,Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation,CHARM-Alternative: Primary outcome CV death or CHF hospitalisation,0,1,2,3,years,0,10,20,30,40,50,Placebo,Candesartan,%,HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004Adjusted HR 0.70, p0.0001,Number at riskCandesartan 1013929831434122Placebo 1015887798427126,3.5,406 (40.0%),334 (33.0%),CHARM-Added: Primary outcomeCV death or CHF hospitalisation,0,1,2,3,years,0,10,20,30,40,50,Placebo,Candesartan,Number at riskCandesartan127611761063948457Placebo127211361013906422,3.5,HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011Adjusted HR 0.85, p=0.010,483 (37.9%),538 (42.3%),%,CHARM-Preserved: Primary outcome CV death or CHF hospitalisation,0,1,2,3,years,Number at riskCandesartan 151414581377833182Placebo 150914411359824195,3.5,0,10,20,30,Placebo,Candesartan,5,15,25,HR 0.89 (95% CI 0.77-1.03), p=0.118Adjusted HR 0.86, p=0.051,%,366 (24.3%),333 (22.0%),CHARM-Overall All-cause death,0,1,2,3,years,Number at riskCandesartan 3803356332712215761Placebo 3796346431702157743,3.5,0,10,20,30,Placebo,Candesartan,5,15,25,35,%,HR 0.91 (95% CI 0.83-1.00), p=0.055Adjusted HR 0.90, p=0.032,945 (24.9%),886 (23.3%),CHARM-Overall CV death and non-CV death,0,1,2,3,years,5,10,15,20,25,30,%,0,CV death,Non-CV death,Placebo,Candesartan,Placebo,Candesartan,HR 0.88 (95% CI 0.79-0.97), p=0.012Adjusted HR 0.87, p=0.006,p=0.45,3.5,Number at riskCandesartan 3803356332712215761Placebo 3796346431702157743,CHARM-OverallCV death or CHF hosp.,0,1,2,3,years,0,10,20,30,40,50,%,Placebo,Candesartan,HR 0.84 (95% CI 0.77-0.91), p0.0001Adjusted HR 0.82, p0.0001,3.5,Number at riskCandesartan 3803356332712215761Placebo 3796346431702157743,1310 (34.5%),1150 (30.2%),CHARM-Overall 结论,使中死亡率下降9% (p=0.055, covariate adj. p=0.032)心血管死亡下降12% (p=0.012) 心衰住院减少21% (p0.0001)心血管死亡或心衰住院减少16% (p0.0001),在有症状的心衰患者中使用candesartan可以：,CHARM-Overall 临床意义,不论射血分数，年龄和性别如何，可以考虑将ARB（ candesartan）加入所有慢性心衰患者的 治疗中在同时应用其他有效治疗方法（ACEI，阻滞剂）的基础上，ARB治疗仍然能获得效益,血管紧张素受体拮抗剂与心衰,目前应用状况： 在实践中目前用于不能耐受ACEI的患者，特别是用ACEI有咳嗽，血管神经性水肿者。 肾功能损害者并无优越性 正在观察在具有危险因素的患者中预防心衰的作用 正在观察与ACEI合用的疗效,醛固酮受体拮抗剂在心衰中的应用,心衰时醛固酮的不利作用 钠潴留 钾、镁缺失 心肌胶原增生 心室肥厚 心肌去甲肾上腺素释放 内皮功能异常 HDL-C下降,醛固酮受体拮抗剂在心衰中的应用,应用ACEI时可发生醛固酮“逃逸”现象： 非Ag II依赖 可能的影响因素：促肾上腺皮质激素、心房利钠肽、血钾、HDL降低使用醛固酮拮抗剂螺旋内酯可能有益经过初步试验，即使小剂量螺旋内酯也能产生作用（25mg/日）,RALES N Engl J Med 1999 ;341:709-717,1663例严重心衰病人，LVEF0.35。病人均使用ACEI、襻利尿剂，多数使用洋地黄治疗：随机使用安体舒通（25mg qd）或安慰剂观察终点：总死亡率随访时间：24个月试验提前结束,RALES N Engl J Med 1999 ;341:709-717,结果： 用药组总死亡率（包括疾病逐渐进展死亡和猝死）下降30%（35% vs 46%， p0.001） 因心衰恶化住院用药组下降35% 用药组NYHA分级明显改善 男性乳房增生或乳房疼痛用药组10% 高血钾发生率二组无异结论：在常规治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂螺旋内酯可减少严重心衰病人的发病率和死亡率,EPHESUS N Engl J Med. 2003 May 29;348(22):2271.,6632例急性心急梗死患者，有心衰的临床征象，LVEF40%治疗：常规治疗的基础上随机使用eplerenone或安慰剂 随访时间：平均16个月结果： eplerenone 组总死亡率下降15%（p=0.008） eplerenone 组心血管死亡下降17（p0.005） eplerenone 组心血管死亡加心血管事件住院下降13（p0.002） 心血管猝死下降21（p0.03） 严重高血钾5.5，安慰剂组3.3（p0.002）；低血钾8.4，安慰剂组13.1（p0.001）结论：在急性心急梗死合并心功能不全和心衰的患者理想治疗的基础上加上eplerenone 可进一步降低发病率和死亡率,-阻滞剂在心衰中的应用,-阻滞剂治疗心衰的机制,心衰时，交感张力增高，-受体密度下调，心肌内源儿茶酚胺合成减少。-阻滞剂可逆转这一过程,心衰患者与健康人1 、2密度比较,1,806040200,健康人,心衰患者,*,* *,* *,* P0.05 * * P=NS,2,受体密度（f mol/mg),Bristow et al 1990,-阻滞剂治疗心衰的机制, -阻滞剂可减慢心率，保证充盈 -阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善 -阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并心衰 -阻滞剂有一定抗心律失常作用,-阻滞剂治疗心衰的机制, 心衰时，交感张力增高，可激活RAS系统，产生不利作用。-阻滞剂可逆转这一过程 -阻滞剂可改善舒张功能,-受体阻滞剂在心衰中的应用情况,Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中普萘洛尔静注改善心衰的症状Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察扩张性心肌病中-阻滞剂治疗的经验 80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率,B-HAT试验,目的：急性心肌梗塞后常规服用普萘洛尔 是否可明显降低死亡率方法：3837例心肌梗塞后5-21天随机分为 普萘洛尔组和安慰剂组随访：27个月治疗：普萘洛尔剂量：180-240mg/日,B-HAT试验,结果,MDC Lancet 1993;342:1441-1446,第一个关于-阻滞剂的随机双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：383例扩张型心肌病治疗：美托洛尔5mg bid开始，逐渐加至100150mg/日，或安慰剂结果： 初级终点（死亡+心脏移植）治疗组较安慰剂组降低34%（p=0.058） 二组死亡率相差不大（10% vs11.9%） 治疗组LVEF明显增加，生活质量明显改善结论：美托洛尔可被很好耐受，可改善症状和心功能，但不降低死亡率,-受体阻滞剂在心衰中的应用情况,先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔等进行过临床试验对死亡率的影响不一大多数试验证实-阻滞剂可减少心衰病人猝死,心衰病人应用-受体阻滞剂多中心临床试验中死亡率结果,-受体阻滞剂多中心临床试验中猝死的发生率,1995年以来，已有多个大系列随机、安慰剂对照研究， 有4个在美国，1个在澳大利亚-新西兰，评价了卡维地洛 对1500名心衰患者治疗618个月的疗效。大多数患者在 接受了利尿剂、ACEI和地高辛的基础上使用卡维地洛， 均取得显著疗效,卡维地洛治疗心衰的临床试验,卡维地洛心衰试验 N Eng J Med 1996;334:1349-1355,观察疾病：充血性心力衰竭目的：评价卡维地洛在慢性心衰病人中对生存和住院的影响设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：1094例，应用利尿剂、ACEI2月，心衰症状持续3月，LVEF0.35随访：6个月治疗：卡维地洛6.25mg bid开始，12.550mg bid或安慰剂,卡维地洛心衰试验,结果： 开放期5.6%因副作用退出 总死亡率安慰剂组7.8%，卡组3.2%，降低65%（p0.001） 心衰死亡安慰剂组3.3%，卡组0.7% 猝死安慰剂组3.8%，卡组1.7% 住院安慰剂组19.6%，卡组14.1%，减少27%（p=0.036） 死亡+住院安慰剂组24.6%，卡组15.8%，降低38%（p0.001）结论：在接受地高辛、利尿剂和ACEI的心衰病人中，卡维地洛减少死亡的危险和因心血管原因的住院, 新近的受体阻滞剂评价生存试验（BEST）并未观察到受体阻滞剂 布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能与布新洛尔（和美托洛尔及卡维地洛不同）有内在拟交感活性作用有关 在MERITHF研究中，NYHA IV级心衰患者的病死率虽然在美托洛尔组显著低于安慰剂组（15.9对21.1），但死亡和住院率的综合终点在美托洛尔组却 比安慰剂组更高（47.8对43.4） 受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不肯定,-阻滞剂治疗严重心衰,COPERNICUS,观察疾病：严重心力衰竭目的：观察卡维地洛在严重心衰病人中的作用设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：缺血和非缺血性严重心力衰竭（NYHA IV级，LVEF 0.25）患者2289例，随机分成卡维地洛组（n=1156）和安慰剂组（n=1133）随访：29个月治疗：卡维地洛 起始剂量为3.125mg Bid，每两周剂量加倍至6.25mg Bid,12.5mg Bid,或若能耐受直至目的剂量25mg Bid,COPERNICUS,结果： 死亡率：安慰剂组病死率为18.5，卡维地洛组为11.4，降低35（P 0.0002） 1000例严重心衰患者接受卡维地洛治疗3年，可挽救200例患者的生命 亚组分析结果一致，特别是对一极高危亚组（LVEF 0.15，多次住院）患者，卡维地洛也同样有效 独立的资料安全监测委员会建议该研究于2000年3月提前结束结论：卡维地洛可明显降低严重心衰病人的死亡率。建议所有心衰病人都应试用-阻滞剂，且剂量应达到本试验的目标,-受体阻滞剂治疗心衰的适应症,所有因左心室收缩功能障碍造成的 心衰患者，如果没有用药禁忌或不能耐受药物治疗，都应该接受 受体阻滞剂 (另加ACE抑制剂)的治疗可用于舒张功能不全, 8085% 心衰患者可以接受 受体阻滞剂治疗,心衰时应用-受体阻滞剂的注意事项,在利尿剂 ，ACE抑制剂（洋地黄）的基础上使用 选择具有脂溶性和-受体阻滞作用而无内源性拟交感作用者 从小剂量开始，逐渐加至靶剂量 在病人能够耐受的基础上坚持治疗，要有长期打算。 用-阻滞剂后出现心动过缓的问题,心功能不全与心律失常,心功能不全与心律失常,美国300万心衰患者，死亡率20万/年，其中40%为猝死 心功能不全时复杂室性心律失常的发生率很高 复杂心律失常是心衰患者的独立死亡预告因子,心功能不全与心律失常,心衰时心律失常发生的机制： 心肌缺血 心肌炎症 室壁运动异常：室壁瘤对猝死的预告价值高于LVEF 神经-激素的激活：交感神经系统活性，RAS系统活性，抗利尿激素分泌,心功能不全与心律失常,心衰时心律失常发生的机制： 低钾，低镁：血钾3.14.1，室颤发生率与血钾负相关。血钾3.1，30%有室颤。服利尿剂患者65%心肌内镁含量下降 药物因素： 利尿剂：RAS活性，低钾，交感活性 洋地黄：各种心律失常 非洋地黄类正性肌力药物：可引起室性心律失常,心功能不全与心律失常,心衰时抗心律失常药物作用的变化 药效学：疗效随左心功能不全程度而降低。LVEF0.30，很少有预期疗效，不能预防猝死 药代动力学：吸收减少，分布下降，清除减慢，半衰期可成倍延长，达稳态时间延长，稳态血浓度增高。有些药物与洋地黄有相互作用，与低血钾协同 促心律失常作用,CAST N Engl J Med, 1991, 324: 781-788 N Engl J Med, 1992, 327：227-233,观察疾病：冠心病并室性心律失常目的：在心肌梗死病人中，评价抑制无症状或轻症室性心律失常是否可降低心律失常死亡设计： 随机，开放-双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：2309例心肌梗死后6天 2年，室早6次/小时，梗死后90天以上者要求LVEF0.40治疗：开放期15天，使用3种抗心律失常药中的一种（英卡尼，氟卡尼或莫雷西嗪），使室早减少80%，室速减少90%，然后进入随机,CAST,结果（1） 1498例被分配在英卡尼和氟卡尼或安慰剂组 总死亡率安慰剂组3.0%，用药组7.7%，RR=2.5 心律失常死亡安慰剂组1.2%，用药组4.5%，RR=3.6 用药组因心脏骤停需心肺复苏者是安慰剂组的2.38倍 任何亚组分析均揭示用药组死亡率高于安慰剂组,CAST,结果（2） 1374例进入莫雷西嗪试验 14天心脏骤停安慰剂组0.5%，用药组2.6%，RR=5.6 2年生存率二组无异 莫雷西嗪组非致命性副作用明显多于安慰剂组,CAST,结论： 在心肌梗死半轻度室性心律失常患者中 英卡尼、氟卡尼可有效地抑制心律失常，但却使心律失常和再次心肌梗死的死亡率增高 莫雷西嗪可有效地抑制心律失常，但有早期死亡率的增高，长期服用对预后无任何益处,心功能不全与心律失常,胺碘酮的临床应用： 70年代初作为抗心绞痛药物问世 70年代中期发现其抗心律失常作用 70年代末在欧洲上市 80年代初美国发现大剂量应用的不可接受的副作用，包括肺间质纤维化 80年代中期，胺碘酮跌入谷底 CAST试验后，对其进行了重新评价，开始大规模应用 2000年国际心肺复苏指南，确立了本药的地位：在心衰时作为心律失常的首选药,ATMA,总死亡率,研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)总括,相关性检验P=0.030异源性检验P=0.058,比数比,1/81/41/21248,0.87(95% Cl 0.780.99),心律失常/猝死,研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)总括,相关性检验P=0.00026异源性检验P=0.24,比数比,1/81/41/21248,0.71(95% Cl 0.590.85),ATMA,ATMA, 结论：对新近有心肌梗塞或心力衰竭的患者预防性应用胺碘酮可减少其心律失常/猝死的发生率，并减少13%的总死亡率,目的：评价低剂量胺碘酮治疗严重充血性心衰的临床疗效设计：多中心、前瞻性的随机研究研究对象：516例常规治疗的慢性充血性心衰病人(左室射血分数0.35)研究方法：随机分成二组： 胺碘酮组260例：除一般抗心衰治疗外，负荷量600mg/日14 天，维持量300mg/日 2年 对照组256例：接受一般抗心衰治疗随访时间：2年,GESICA Lancet 1994；344 ： 493-498,结果：总死亡率 胺碘酮显著降低总的死亡危险28%,GESICA,0,90,180,270,360,450,540,630,720,随访时间（天）,存活率,胺碘酮,安慰剂,Log-rank test p=0.024,0.40,0.45,0.50,0.55,0.60,0.65,0.70,0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,1.00,GESICA,结果：因心衰恶化的死亡和猝死 胺碘酮降低因心衰恶化的死亡危险23% (图A) 胺碘酮降低猝死的危险27% (图B),随机分组后天数,结果：亚组人群死亡 胺碘酮降低无室速人群死亡危险24.5% (图A) 胺碘酮降低室速人群死亡危34% (图B),GESICA,A,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,0,180,360,540,720,存活率,p=0.16,胺碘酮,安慰剂,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,0,180,360,540,720,B,p=0.05,胺碘酮,安慰剂,随机分组后天数,结果： 胺碘酮改善心功能至少一个级别 (P0.03) 胺碘酮降低死亡和心衰住院的危险31% (P0.01)胺碘酮早期、持续地降低严重心衰病人的死亡率和住院率。,GESICA,SWORD,观察疾病：充血性心力衰竭目的：在心肌梗死后伴左室功能不全的病人中评价d-索他洛尔降低死亡率的作用设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：3121例心肌梗死后病人，LVEF0.40，心功能级随访：平均148天治疗：d-索他洛尔100200mg bid或安慰剂,SWORD,结果：,SWORD,结果： 非致命性心脏事件二组发生率相当 索他洛尔的副作用在LVEF0.310.40的病人中较LVEF0.30的病人常见 因d-索他洛尔使死亡率增加，试验提前结束结论：在心肌梗死和左室射血分数下降的病人中，d-索他洛尔增加总死亡率和心脏死亡，可能系心律失常死亡所致,心功能不全与心律失常,心衰时心律失常的治疗 早期预防：AMI后及时溶栓，PTCA，心肌炎抗炎治疗等 消除促发因素：减少缺血，降低交感兴奋性，抑制RAS系统，防止低血钾 减少药物促发的心律失常 酌情使用抗心律失常药,心功能不全与心律失常,室性心律失常从预后的角度分为： 良性：不伴有器质性心脏病的室性心律失常 潜在恶性：有器质性心脏病，心律失常为室早，短阵室速 恶性：有器质性心脏病，心律失常为持续室速或室颤,心功能不全与心律失常,良性室性心律失常的治疗原则： 可以不治疗 若有紧张或焦虑症状， 可用对症或用-阻滞剂 可短期用抗心律失常药，控制症状，以利病人逐渐适应。不宜用胺碘酮等药物 对特发室速可考虑介入治疗,心功能不全与心律失常,潜在恶性室性心律失常的治疗原则： 注意基础疾病的治疗 如无禁忌症，从-阻滞剂开始治疗 若心律失常明显，可考虑胺碘酮 不宜用类抗心律失常药恶性室性心律失常的治疗原则： 注意基础疾病的治疗 药物以胺碘酮为主，无效可考虑加用-阻滞剂 可用非药物治疗：外科手术，射频消融，化学消融，ICD,其他治疗进展,其他治疗进展,血管肽酶抑制剂： 可同时抑制中性内皮肽酶和ACE 血管肽酶抑制剂Omapatrilat 在48例心衰患者中证实可改善心功能状态，EF，血压，ANP，BNP IMPRESS试验：在573例心衰患者中随机双盲比较Omapatrilat与 赖诺普利，随访12周 结果示平板运动能力二组相似，死亡、心衰恶化住院Omapatrilat好于赖诺普利，但副作用Omapatrilat多于赖诺普利,其他治疗进展,细胞因子调节： 肿瘤坏死因子（TNF-）与心衰有密切关系，心衰时TNF-增高，随心功能好转，TNF水平降低。与白介素有协同作用 TNF拮抗剂etanercept可改善内皮功能，明显降低TNF水平，短期试验可提高运动耐量和生活质量,其他治疗进展,细胞因子调节： 临床试验“RECOVER”因没有证实对心衰的有 益作用而停止 另一种TNF拮抗剂pentoxifylline 经小规模试验（28例）示心功能分级改善，EF，随访6个月时TNF水平明显下降。但对远期预后的作用尚需证实,其他治疗进展,内皮素拮抗剂： 内皮素是最强的血管收缩因子，心衰中内