神经-肌肉接头和肌肉疾病

神经病学,第十七章神经肌肉接头和肌肉疾病,第四节 进行性肌营养不良症,第五节 肌强直性肌病,第六节 线粒体肌病及线粒体脑肌病,第一节 重症肌无力,第三节 多发性肌炎和皮肌炎,概 述,第二节 周期性瘫痪,第十七章神经肌肉接头和肌肉疾病,1.神经-肌肉接头疾病,（1）病变部位：神经肌肉接头处,（2）主要疾病有：,重症肌无力（ MG ） Lamber-Eaton肌无力综合征,概 述,主要分两类,周期性瘫痪 多发性肌炎和皮肌炎 进行性肌营养不良症 强直性肌营养不良症 线粒体肌病或线粒体脑肌病,2.肌肉疾病,（1）病变部位：骨骼肌,（2）主要疾病有,概 述,1.骨骼肌：执行人体运动功能，是能量代谢的主要 部位2.肌纤维（肌细胞）为多核细胞，呈圆柱状，其长为1015cm，直径7-100m3.肌膜：有兴奋传递的功能 4.肌原纤维由粗、细肌丝组成 粗肌丝:含肌球蛋白固定于肌节的暗带（A带） 细肌丝:含肌动蛋白，一端固定于Z线，另一端游离伸向暗带,概 述,5.骨骼肌由两型肌纤维构成：,概 述,1)突触前膜（突入肌纤维的神经末梢），有突触囊泡且内含乙酰胆碱 （acetylcholine, Ach),2)突触间隙（较狭小），内有乙酰胆碱酯酶，能降解Ach3)突触后膜（肌膜的终板）含有许多皱褶，乙酰胆碱受体（acetycholine receptors,AchR)分布于皱褶上,6.神经肌肉接头结构：,概 述,7.神经肌肉接头的传递 是电学和化学传递结合的复杂过程电冲动-神经轴突-神经末梢-钙通道开放-囊泡中 的Ach释放-进入突触间隙。释放的Ach去向有三：,概 述,1/3 Ach弥漫到突触后膜与AchR结合-阳离子通道开放-Na+内流、K+外溢-肌膜去极化产生终板电位，扩散至肌纤维-引起肌纤维收缩1/3的Ach分子被胆碱酯酶水解灭活，生成乙酸和胆碱，胆碱被突触前膜摄取重新合成Ach1/3的Ach分子即被突触前膜重新摄取-准备另一次释放-肌浆中Ca2+浓度下降-粗细肌丝复位-肌肉舒张-Na+外流、K+内流-静息膜电位恢复，一次收缩周期完成,概 述,图17-1 神经-肌肉接头突触结构示意图,突触前膜病变,肉毒杆菌中毒,氨基糖甙类药物、Lambert-Eaton(肌无力综合征),Ach释放障碍,Ach合成和释放减少,神经肌肉接头病变的机制,（1）突触前膜病变-Ach合成和释放障碍,概 述,（2） 突触间隙病变 -乙酰胆碱酯酶活性降低或含量减少，突触后膜过度去极化。如：有机磷中毒 (3） 突触后膜AchR病变 MG 产生AchR自身抗体 破坏了AchR 美洲箭毒 与AchR结合 阻止了Ach与 受体的结合,概 述,肌肉疾病发病机制：主要有以下原因： (1) 肌细胞膜电位异常 (2) 能量代谢障碍 (3) 肌细胞结构病变,概 述,1.肌肉萎缩：肌纤维数目减少、体积变小、肌容积下降2.肌无力：骨骼肌力量下降3.不耐受疲劳：达到疲劳的运动负荷量下降。 见于重症肌无力、线粒体肌病等4.肌肉肥大与假肥大：指肌肉体积的增大。有生理性肥大（如运动员）和病理性肥大（假肥大型肌营养不良）,概 述,5. 肌肉疼痛和肌压痛：多见于炎症性肌病6. 肌肉强直：因肌膜兴奋性改变导致不自主的持续的肌收缩 7. 肌肉不自主运动：肌肉在静息状态下不自主地收 缩、抽动 。 有以下三种类型：,概 述,（1）肌束颤动(fasciculation)：指肌束发生的短暂性不自主收缩，肉眼可以辨认但不引起肢体运动。见脊髓前角或前根损害。（2）肌纤维颤动（fibrillation) ：肉眼不能识别，只能在肌电图上显示。（3）肌颤搐（myokymia)：指一群或一块肌肉在休止状态下呈现的缓慢、持续、不规则的波动性颤动，肉眼可见。见于特发性肌颤搐,概 述,（1）临床资料：,起病年龄、进展速度、发作形式、 肌无力和萎缩的分布、遗传方式、病程和预后,（2）辅助检查：,生化检测肌电图肌肉病理 基因分析,概 述,去除病因进行治疗,1. 病因治疗,2. 其他治疗,概 述,第一节 重症肌无力,Myasthenia gravis, MG,重症肌无力：主要由于神经-肌肉接头突触后膜上AChR受损引起。 定位：神经肌肉接头处传递功能障碍 定性：获得性自身免疫性疾病 病因：突触后膜上乙酰胆碱受体（acytylcholine receptor, AchR）受损引起 临床特征：骨骼肌极易疲劳，症状呈波动性 肌无力特点：活动后症状加重，休息后减轻、朝轻暮重,第一节 重症肌无力,1.免疫学说：有以下证据支持该学说。 动物实验发现，将电鳗鱼放电器官提纯的AchR注入家兔，可制成MG实验性自身免疫动物模型 患者的血清输入小鼠可产生类MG的症状和电生理改变 80-90的MG患者血清中检测到AchR抗体，其肌无力症状可以经血浆交换治疗得到暂时改善,第一节 重症肌无力,重症肌无力患者胸腺有与其他自身免疫病相似的改变，80%患者有胸腺肥大，10%20%的患者有胸腺瘤。胸腺切除后70%患者的临床症状可得到改善或痊愈 常合并其他自身免疫性疾病：甲状腺功能亢进、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等,第一节 重症肌无力,2.遗传因素 遗传素质 家族性MG：与HLA的密切关系,第一节 重症肌无力,1. 胸腺 80 MG患者的胸腺重量增加，淋巴滤泡增加，10%-20合并胸腺瘤 2.神经肌肉接头 突触间隙加宽 突触后膜皱褶变浅、数量减少、后膜崩解、免疫复合物沉积 3.肌纤维 少数患者出现淋巴细胞浸润，称为“淋巴溢”,第一节 重症肌无力,2.诱因可诱发重症肌无力危象,发病年龄,诱因,可发于任何年龄，但有以下特点:,2040岁，女性较多4060岁，男性较多，胸腺瘤多见,1.感染、手术、精神创伤、 过度疲劳、妊娠、分娩、全身性疾病,第一节 重症肌无力,1.受累骨骼肌病态疲劳现象 活动后或劳累后无力症状加重、休息后减轻。早晨轻下午重即“晨轻暮重”2.受累肌的分布和表现 累及全身骨骼肌，颅神经支配肌多见,临床特征,第一节 重症肌无力,1）眼外肌（首发症状） 上睑下垂、斜视、复视 、眼球运动受限或固定,图17-2 右眼睑下垂,第一节 重症肌无力,2）面部肌肉、口咽肌受累： 表情淡漠、苦笑面容、连续咀嚼无力 饮水呛咳、吞咽困难、带鼻音、发音障碍3）胸锁乳突肌、斜方肌受累 颈软、抬头困难、转颈、耸肩无力4）四肢肌肉受累 近端无力，抬臂、梳头、上楼梯困难,第一节 重症肌无力,3. 重症肌无力危象（是主要死因）呼吸肌受累表现 咳嗽无力 呼吸困难 呼吸机辅助通气心肌受累 可出现突然死亡 诱发危象的因素 呼吸道感染， 手术（包括胸腺切除术） 精神紧张， 全身疾病约10的重症肌无力患者发生危象,第一节 重症肌无力,4. 胆碱酯酶抑制剂治疗有效 是MG的重要临床特征 5. 起病隐袭、病程波动缓解与复发交替 晚期休息也不能完全恢复 多数靠药物维持 少数可自然缓解,第一节 重症肌无力,成年型(Osserman 分型)：共分型： 眼肌型（15-20） 眼外肌受累：上睑下垂、复视、眼球固定 全身型（A、B）（1）A 轻度全身型（30） 眼、面、四肢肌，无明显咽喉肌受累（2)B 中度全身型（25）四肢肌、眼外肌、咽喉肌受累： 含糊不清、吞咽困难、饮水呛咳、咀嚼无力,呼吸肌不受累及。,临床分型,第一节 重症肌无力,成年型(Osserman分型) 急性重症型（15） 急、重。累及延髓肌、呼吸肌，易发生肌无力危象、需气管切开，机械通气 死亡率较高 迟发重症型（10） 病程2年、由、型演变而来 常合并胸腺瘤、预后较差 肌萎缩型(少见) 肌无力伴肌萎缩,第一节 重症肌无力,儿童型 以眼外肌受累为主、1/4可自然缓解(1) 新生儿型：母亲患MG时有10出现肌无力，表现为：哭声低,吸吮无力,肌张力低,动作减少 (2) 先天性肌无力综合征 出生后短期内出现持续的眼外肌麻痹,有阳性家族史(3) 少年型 多在10岁后，以单纯眼外肌麻痹为主，部分出现吞咽困难或四肢无力,第一节 重症肌无力,血、尿、脑脊液检查正常常规肌电图检查基本正常神经传导速度正常重复神经电刺激（RNES) 具有确诊价值 方法：低频（35Hz），高频 (10Hz以上)。 应在停新斯的明17小时后，否则易出现假阴性。 重复刺激的神经有:尺神经、正中神经、副神经 阳性判断如下：,第一节 重症肌无力,结论：90的MG患者第5波比第1波：（1）低频刺激时波幅衰减10%以上（如右图）（2）高频刺激时波幅衰减30%以上,图17-3 重复神经电刺激,第一节 重症肌无力,单纤维肌电图（single fibre electromyography, SFEMG)。此病表现为间隔时间延长。 AchR抗体滴度 对MG的诊断有特征性意义85全身型血中AchR抗体浓度明显升高眼肌型 抗体滴度增高不明显抗体滴度高低与病情严重程度不完全一致,第一节 重症肌无力,胸腺CT、MRI、X线 表现为胸腺瘤、胸腺增生和肥大其他检查：少数患者下述检查出现阳性 甲状腺功能 类风湿因子 抗核抗体 甲状腺抗体,第一节 重症肌无力,临床特点：肌无力呈波动性， “晨轻暮重” 胆碱酯酶抑制剂有效 重复神经电刺激：出现波幅衰减 免疫学 胸腺CT、MRI或胸部X线 药物试验,第一节 重症肌无力,(1) 新斯的明(neostigmine)试验 新斯的明 ：0.5-1mg 肌肉注射，肌注阿托品0.5mg以对抗副作用。 阳性判断：2060分钟内肌无力减轻或消失 (2)腾喜龙（tensilon)试验 腾喜龙10mg分次静推 1分钟症状好转为阳性、持续10分钟又恢复到用药前症状,1.疲劳试验(Jolly 试验),2.抗胆碱酯酶药物试验：,第一节 重症肌无力,肌注 新斯的明 前肌注 新斯的明 后,新斯的明试验,双眼睑下垂,眼睑下垂症状消失,第一节 重症肌无力,1. Lambert-Eaton 肌无力综合征 MG Lambert-Eaton综合征病变性质及部位自身免疫病, 突触后膜 自身免疫病, 累及胆碱能突触前膜 AChR病变导致NMJ传递障碍 电压依赖性钙通道 患者性别 女性居多 男性居多伴发疾病 其他自身免疫病 癌症, 如肺癌 临床特点 眼外肌、延髓肌受累, 全身性 四肢肌无力 脑神经支配肌不受累或轻 骨骼肌 波动无力, 活动后加重、 休息后减轻, 晨轻暮重疲劳试验 (+) 短暂用力后肌力增强、持续收缩又疲劳Tensilon试验 (+) 可呈(+), 但不明显低频、高频重复电刺激 波幅均降低, 低频时更明显 低频使波幅降低,高频可使波幅增高血清AChR-Ab水平 增高 不增高,第一节 重症肌无力,2. 肉毒杆菌中毒 有肉毒杆菌中毒史，为突触前膜病变。表现为对称性脑神经损害和骨骼肌瘫痪 。新斯的明试验或腾喜龙试验阴性 3. 肌营养不良症 症状无波动性，持续性肌无力，肌酶高。新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶药治疗无效 4. 延髓麻痹 因延髓发出的后组脑神经受损出现咽喉肌无力5. 多发性肌炎：肌痛，肌无力，肌酶高,第一节 重症肌无力,主要有胸腺治疗和药物治疗 1、胸腺治疗(1) 胸腺切除 70术后症状缓解或治愈(2) 胸腺放射治疗 深部60Co放射治疗,第一节 重症肌无力,2、药物治疗(1) 胆碱酯酶抑制剂 1）溴吡斯的明：成人每次口服60120mg， 34次/日。 2）溴新斯的明：成人每次口服1530mg，34次/日。 毒蕈碱样反应：用阿托品抵抗,第一节 重症肌无力,(2) 肾上腺皮质激素（适于各型MG）1) ：大剂量逐渐递减法。适用于住院危重病例，已用气管插管或呼吸机的病人。有两种方法：,1.甲泼尼龙：1000mg静脉滴注qd 连用3-5日 地塞米松10-20mg静脉滴注qd 连用7-10日 泼尼松60-100mg隔日顿服,逐渐减量至5-15mg, 长期维持1年以上2.泼尼松每天60-80mg，然后逐渐减量维持1年以上,冲击疗法,第一节 重症肌无力,2）,小剂量递增法,泼尼松20mg隔日顿服 每周递增10mg 至隔日顿服6080mg 根据病情减量，维持数年,副作用：胃出血、血糖升高、库欣征、 股骨头坏死、骨质疏松等,第一节 重症肌无力,(3) 免疫抑制剂 适用于对肾上腺糖皮质激素疗效不佳者或不能耐受者。 药物不良反应有：周围血白细胞、血小板减少，脱发，胃肠道反应，出血性膀胱炎，肝、肾功能受损等 常用的主要药物有 1）环磷酰胺 2) 硫唑嘌呤 3) 环孢素A(4) 氨基糖甙类抗生素、多粘菌素、奎宁、奎尼丁、 吗啡、安定、苯巴比妥、苯妥英钠、普萘洛尔,禁用和慎用药物,第一节 重症肌无力,血浆置换 每次交换量为2000ml左右，每周13次，连用38次。起效快， 适用于重症MG大剂量静脉注射免疫球蛋白 适应重症患者MG的辅助治疗 用法：0.4g/ （kgd）。 5日一疗程,第一节 重症肌无力,危象的分类、处理（见下页） 定义：危象是指MG患者在某种因素作用下突然发生严重呼吸困难，甚至危及生命。须紧急抢救,危象是重症肌无力患者最危急的状态和主要死因,危象分三种类型：肌无力危象、胆碱能危象、反拗危象,第一节 重症肌无力,危象的分类、原因、处理,第一节 重症肌无力,一般预后良好 发生危象时死亡率较高,第一节 重症肌无力,Feriodic paralysis,第二节 周期性瘫痪,一组以反复发作的骨骼肌弛缓性瘫痪为特征的肌病，与钾代谢异常有关肌无力可持续数小时或数周，间歇期完全正常以低钾型者多见，部分病例合并甲状腺功能亢进、肾功能衰竭和代谢性疾病，为继发性周期性瘫痪按血钾的浓度，分为低钾型、高钾型和正常钾型,第二节 周期性瘫痪,第二节 周期性瘫痪,二、高钾型周期性瘫痪,三、正常钾型周期性瘫痪,低钾型周期性瘫痪常染色体显性遗传或散发我国以散发多见临床特点：发作性肌无力、伴血清钾降低、补钾后症状能迅速缓解为周期性瘫痪中最常见的类型,一、低钾型周期性瘫痪,1.致病基因主要位于1号染色体长臂(1q31-32)2.该基因编码肌细胞二氢吡啶敏感的L型钙离子通道蛋白，通过调控肌质网钙离子的释放而影响肌肉的兴奋收缩偶联3.肌无力在饱餐后或激烈活动后休息中最易发作4.诱发因素：注射胰岛素、肾上腺素或大量葡萄糖,一、低钾型周期性瘫痪,5.发病机制，可能与骨骼肌细胞膜内、外钾离子浓度的波动有关6.正常情况下，钾离子浓度在肌膜内高，肌膜外低，能为Ach的去极化产生正常的反应7.患病时肌细胞膜常处于轻度去极化状态，且很不稳定，电位稍有变化即产生钠离子在膜上的通路受阻，导致电活动的传导障碍8.发作期间，受累肌肉对电刺激均不起反应，处于瘫痪状态,一、低钾型周期性瘫痪,发作期为肌浆网空泡化，空泡内含透明的液体及少数糖原颗粒肌小管聚集电镜下可见空泡由肌浆网终末池和横管系统扩张发作间歇期部分可恢复，部分见小空泡,一、低钾型周期性瘫痪,1见任何年龄，以2040岁男性多见 诱因：疲劳、寒冷、饱餐、酗酒、精神刺激2. 发作前的表现：肢痛、感觉异常、口渴、少尿、潮红嗜睡、恶心等3发作时间：饱餐后夜间睡眠或清晨起床时4瘫痪特点：对称性驰缓性无力，下肢重于上肢。但颅神经支配肌和膀胱直肠括约肌很少受累,一、低钾型周期性瘫痪,5严重病例：呼吸肌麻痹、心律失常、血压下降危及生命6.发作持续时间：数小时至数日 发作频率：数周或数月一次，发作间期一切正常7.伴发甲状腺功能亢进时：发作频率较高，持续时间短；但甲亢控制后，发作频率减少,一、低钾型周期性瘫痪,发作期血清钾 5.5mmol/L，心电图高血钾改变 2正常血钾型周期性瘫痪 10岁前发病，常在夜间发作，肌无力持续时间更 长,临床少见，补钾后症状加重，服钠后症状减轻,一、低钾型周期性瘫痪,3. 重症肌无力 症状呈波动性，晨轻暮重，病态疲劳疲劳试验及新斯的明试验阳性；重复神经电刺激波幅递减血清钾正常，抗乙酰胆碱受体抗体阳性,一、低钾型周期性瘫痪,4. 格林巴利综合征 呈四肢弛缓性瘫痪，远端重于近端，末梢型感觉障碍和脑神经损害脑脊液：呈现蛋白-细胞分离肌电图：神经源性损害5继发性低血钾 甲亢、原发性醛固酮增多症、肾小管酸中毒、失钾性肾炎、腹泻、药源性低钾麻痹等。以上均有原发病的其他特殊症状,一、低钾型周期性瘫痪,1.发作期：10氯化钾或10枸橼酸钾4050ml顿服，24小时内再分次口服，一日总量为10g。也可静脉滴注氯化钾溶液2.预防发作：间歇期口服钾盐，或乙酰唑胺，或螺旋内酯3.避免诱因，低钠饮食，忌食过多高碳水化合物等4.对症治疗，出现呼吸机麻痹时应予辅助呼吸，严重心律失常者应积极纠正。5.预后良好。,一、低钾型周期性瘫痪,第二节 周期性瘫痪,二、高钾型周期性瘫痪,三、正常钾型周期性瘫痪,高钾型周期性瘫痪(hyperkalemic periodic paralysis)又称强直性周期性瘫痪，较少见1951年由Tyler首先报道呈常染色体显性遗传,二、高钾型周期性瘫痪,1.致病基因位于第17号染色体长臂（17q13）2.编码骨骼肌门控钠通道蛋白的-亚单位基因的点突变时导致氨基酸的改变，引起肌细胞膜钠离子通道功能异常3.膜对钠的通透性增加或肌细胞内钾、钠转换能力缺陷，膜不能正常复极，钠内流增加，膜持续去极化，钾离子从细胞内转移到细胞外，肌细胞膜正常兴奋性消失，产生肌无力,二、高钾型周期性瘫痪,肌肉活组织检查与低钾型的改变相同,二、高钾型周期性瘫痪,1.多在10岁前起病，男性居多，2.诱因：饥饿、寒冷、剧烈运动、钾盐摄入3.肌无力特点：从下肢近端开始，累积上肢,颅神经支配肌肉和呼吸肌偶可累及，瘫痪较轻4.部分出现手肌、舌肌的强直发作，肌肉僵硬，常伴有肌肉痛性痉挛,二、高钾型周期性瘫痪,5.肌电图可见强直电位6.发作时血清钾和尿钾含量升高，心电图：T波高尖7.每次发作持续时间短，40岁患者应除外恶性肿瘤激素治疗有效,第三节 多发性肌炎和皮肌炎,1包涵体肌炎无力非对称性、远端肌肉受累、CK正常或稍高病理：镶边空泡、嗜酸性包涵体。见图17-13激素治疗无效2肢带型肌营养不良症 病理：肌纤维肥大、萎缩，脂肪、结缔组织增多、偶见炎症细胞3重症肌无力 ：波动性无力，晨轻暮重,第三节 多发性肌炎和皮肌炎,图17-13 肌纤维内镶边空泡，空泡内有红染物 MGT 300,包涵体肌炎 病理,第三节 多发性肌炎和皮肌炎,1.皮质类固醇激素 （首选药物）泼尼松 ： 最大剂量100mg/d 维持量1020mg/d、维持12年大剂量甲泼尼龙1000mg静滴，1次/日，连用35天，然后逐步减量(急性或重症时首选) 注意！激素应用量足，减量慢副作用：胃出血、骨质疏松、库欣征、高血糖等,第三节 多发性肌炎和皮肌炎,2.免疫抑制剂：当激素治疗不满意时加用。选用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A用药期间注意白细胞减少和定期进行肝肾功能的检查 3.免疫球蛋白：急性期与其他治疗联合使用，效果较好0.4g/（kgd）静脉点滴，5天一疗程4.饮食：高蛋白、高维生素5.锻炼、理疗,急性期应卧床休息,第三节 多发性肌炎和皮肌炎,儿童预后较好半数基本痊愈伴肿瘤的老年患者，有心、肺受累患者，对激素治疗不敏感的患者预后差,第三节 多发性肌炎和皮肌炎,Progressive muscular dystrophy, PMD,第四节 进行性肌营养不良症,遗传性肌肉变性疾病临床特征： 病情呈缓慢进行性加重 对称性肌肉无力和萎缩 无感觉障碍遗传方式：显性、隐性和X连锁隐性,第四节 进行性肌营养不良症,电生理：肌源性损害，神经传导速度正常病理：肌纤维大小不等、坏死、再生、脂肪及结缔组织增生治疗：无有效的根治方法，对症治疗为主,第四节 进行性肌营养不良症,假肥大型肌营养不良症（DMD、BMD）,面 肩 肱 型 肌 营 养 不 良 症,肢 带 型 肌 营 养 不 良 症,眼 型 肌 营 养 不 良 症,Emery-Dreifuss 肌 营 养 不 良 症,先 天 性 肌 营 养 不 良 症,眼 咽 型 肌 营 养 不 良 症,远 端 型 肌 营 养 不 良 症,进行性肌营养不良症,第四节 进行性肌营养不良症,各型病因不同发病机制不同相关因素不同： 如基因位置、基因突变类型、遗传方式,第四节 进行性肌营养不良症,1.假肥大型肌营养不良症（DMD和BMD）基因位于染色体Xp21，属X连锁隐性遗传病,抗肌萎缩蛋白(dystrophin),缺乏或减少,肌细胞坏死功能缺失,肌肉无力,致病基因是人类最长的基因,第四节 进行性肌营养不良症,2.面肩肱型肌营养不良（FSHD） 基因定位在四号染色体长臂末端（4q35）3.肢带型肌营养不良症 具有高度遗传异质性和表型异质性， 常染色体遗传性肌病， 90以上是常染色体隐性遗传4.眼咽型肌营养不良症 基因位于染色体14q11.2-135.Emery-Dreifuss肌营养不良症 基因位于染色体Xq28和1q21-23,第四节 进行性肌营养不良症,光镜下:肌细胞萎缩或增大，呈镶嵌分布肌纤维间有大量的脂肪细胞和结缔组织增生型和型肌纤维均受累肌纤维的变性、坏死、萎缩和再生，肌膜核内移典型病理见图17-（14-20）：,第四节 进行性肌营养不良症,图17-14 DMD患者肌纤维肥大 HE 150,第四节 进行性肌营养不良症,图17-15 DMD患者 肌纤维肥大、萎缩 HE 240,第四节 进行性肌营养不良症,图17-16 DMD患者肌纤维坏死、肥大 HE 300,第四节 进行性肌营养不良症,图17-17 DMD 肌膜核内移 HE 200,第四节 进行性肌营养不良症,图17-18 肌纤维肥大、萎缩、变性脂肪和结缔组织增生 HE 400,第四节 进行性肌营养不良症,图17-19 肌纤维内见脂肪和结缔组织增生 HE 200,第四节 进行性肌营养不良症,图17-20 DMD 肌纤维再生、核内移、肌内膜脂肪增生 HE 200,第四节 进行性肌营养不良症,电镜下 肌纤维排列紊乱或断裂Z线破坏或消失肌细胞膜有锯齿状改变,第四节 进行性肌营养不良症,肌肉假肥大是因大量脂肪和结缔组织的堆积。 根据抗肌萎缩蛋白疏水肽段是否存在，以及蛋白 空间结构变化和功能丧失程度的不同，本型又可 分为DMD和BMD两种类型。,Becker型肌营养不良症（BMD）,Duchenne型肌营养不良症（DMD）,假肥大型,第四节 进行性肌营养不良症,1)DMD是我国最常见的X连锁隐性遗传的肌病.发病率约30/10万男婴，1/3的患儿是DMD基因新突变所致女性为致病基因携带者，所生男孩50发病无明显地理或种族差异,Duchenne型肌营养不良症（DMD）,第四节 进行性肌营养不良症,2) 35岁隐袭起病，肌肉无力表现为：骨盆带肌无力：走路慢、脚尖着地、易跌跤髂腰肌和股四头肌无力：上楼及蹲位站立困难背部伸肌无力：站立时腰椎过度前凸臀中肌无力：骨盆向两侧上下摆动，呈典型的鸭步腹肌和髂腰肌无力：仰卧位起立时出现一系列异常动作，称为Gower征（见图17-21）， Gower征是DMD的特征性表现,第四节 进行性肌营养不良症,图17-21 Gower征,第四节 进行性肌营养不良症,3）肩胛带肌、上臂肌 常同时受累，但程度较轻；因前锯肌和斜方肌萎缩无力呈翼状称为“翼状肩胛”， 在两臂前推时最明显,图17-22 翼状肩胛,第四节 进行性肌营养不良症,4) 肌肉假性肥大（ 90)首发症状之一腓肠肌最明显，触之坚韧萎缩肌纤维周围被脂肪和结缔组织替代，故体积增大而肌力减弱，称假性肥大,图17-23 腓肠肌假性肥大,第四节 进行性肌营养不良症,5) 其他损害：心肌损害（多数有）：心律不齐，深Q波，心脏扩大，心瓣膜关闭不全智能障碍；30出现，程度不等胃肠功能障碍：腹痛、吸收差、巨结肠面肌、眼肌、吞咽肌、胸锁乳突肌和括约肌一般不受累及,第四节 进行性肌营养不良症,6）晚期表现：跟腱挛缩、双足下垂、步行困难。12岁左右不能行走，需坐轮椅（但BMD患者12岁尚能行走）下肢、上肢、髋部肌肉均明显萎缩、脊柱侧弯呼吸肌萎缩出现呼吸变浅、咳嗽无力心脏受累及时出现心律失常和心功能不全多数在2030岁因呼吸道感染，心力衰竭而死亡,第四节 进行性肌营养不良症,BMD和DMD一样，也呈X连锁隐性遗传临床表现与DMD类似：累及骨盆带肌、下肢肌， 有腓肠肌的假性肥大血清CK水平明显升高，尿中肌酸增加，肌酐减少肌电图和肌活检：同DMD型肌营养不良改变肌肉MRI：变性肌肉呈“虫蚀现象”,Becker型肌营养不良症（BMD）,第四节 进行性肌营养不良症,BMD与DMD的主要区别点,1起病年龄较晚2进展速度缓慢病情较轻，12岁以后尚能行走3心脏很少受累（一旦受累则较严重）4智力正常5存活期长，接近正常生命年限6抗肌萎缩蛋白基因多为整码缺失突变7骨骼肌膜中的抗肌萎缩蛋白表达减少,第四节 进行性肌营养不良症,1.常染色体显性遗传，多见青少年期起病2.面部和肩胛带肌肉最先受累面部肌：面部表情少。肩胛带肌受累：翼状肩胛口轮匝肌：假性肥大嘴唇增厚而微翘 称“肌病面容”三角肌假性肥大,面肩肱型肌营养不良症（FSHD）,第四节 进行性肌营养不良症,3.病情进展缓慢，躯干和骨盆带肌肉，也有腓肠肌假性肥大，视网膜病变，听力障碍（神经性耳聋），20需坐轮椅。生命年限接近正常4.实验室：肌电图为肌源性损害，血清肌酶正常或轻度升高5.确诊方法：印迹杂交DNA分析测定4号染色体长臂末端3.3kb/KpnI重复片段的多少,第四节 进行性肌营养不良症,面肩肱型肌营养不良症（FSHD）,1.常染色体隐性或显性遗传，多为散发2.隐性遗传常见、症状较重、起病较早3.1020岁起病，首发为骨盆带肌肉萎缩，逐渐出现腰椎前凸，鸭步，上楼困难，腓肠肌假性肥大，翼状肩胛。面肌受累少4.病后20年丧失劳动力5.肌电图肌源性损害，肌酶明显增高，心电图正常,肢带型肌营养不良症,第四节 进行性肌营养不良症,1.常染色体显性遗传2.40岁左右起病3.首发症状：对称性上睑下垂和眼球运动障碍。逐渐出现轻度面肌、眼肌无力和萎缩、吞咽困难、构音不清，近端肢体无力。易与MG混淆4.血清CK正常或轻度升高,眼咽型肌营养不良症,第四节 进行性肌营养不良症,1.X连锁隐性遗传，515岁缓慢起病2.临床特征：肘部屈曲挛缩和跟腱缩短，颈部前屈受限，脊柱强直而弯腰、转身困难3.心脏传导功能障碍：如心动过缓、晕厥、心房纤颤，心脏扩大，心肌损害明显。常因心脏病而致死4.血清CK轻度增高。病情进展缓慢,Emery-Dreifuss型肌营养不良症,第四节 进行性肌营养不良症,(1) 眼肌型又称Kiloh-Nevin型，罕见 (2) 远端型较少见 (3) 先天性肌营养不良症：出生时或婴儿期起病全身严重肌无力、肌张力低、骨关节挛缩、咽喉肌力弱，哭声小，吸吮力弱,其他类型,第四节 进行性肌营养不良症,血清酶学检测 主要有肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）异常显著升高（达正常值的20100倍），见于DMD、BMD、肢带型肌营养不良症。 晚期CK值可明显下降 。其它类型的肌酶则轻到中度升高,第四节 进行性肌营养不良症,肌电图： 典型的肌源性损害静息时：纤颤波和正锐波轻收缩时：运动单位时限缩短，波幅减低，多相波增多大力收缩时：强直样放电及病理干扰相神经传导速度正常,第四节 进行性肌营养不良症,基因检查 有PCR、印迹杂交、DNA测序等方法，发现基因突变进行基因诊断多重PCR法可检测DMD基因外显子的缺失印迹杂交法可进行FSHD基因诊断DNA测序可明确LGMD基因的突变碱基,第四节 进行性肌营养不良症,肌肉活检肌纤维肥大和萎缩，少数有炎细胞肌纤维坏死和再生、间质脂肪和结缔组织增生免疫组织化学 检测肌细胞中特定蛋白是否存在，如用抗肌萎缩蛋白抗体检测DMD和BMD,第四节 进行性肌营养不良症,其他检查：X线、心电图、超声心动图：了解心脏受累的程度CT和MRI：了解骨骼肌受损范围，蚕蚀现象智力检测：DMD有智力障碍，而BMD无智力障碍,第四节 进行性肌营养不良症,根据临床表现、遗传方式、起病年龄、家族史，血清酶测定及肌电图、肌肉病理检查和基因分析，诊断不难。,注意！ 基因检测阴性或检测所有基因突变点有困难时，用特异性抗体对肌肉组织进行免疫组化检测，可以明确诊断,第四节 进行性肌营养不良症,1.少年型近端脊肌萎缩症 主要与肢带型肌营养不良症鉴别青少年起病，对称分布的四肢近端肌萎缩多伴有肌束震颤肌电图为神经源性损害，有巨大电位病理为神经源性肌萎缩,第四节 进行性肌营养不良症,2.慢性多发性肌炎 主要与肢带型肌营养不良症鉴别无遗传史病情进展较快，常有肌痛、发热血清肌酶增高肌肉病理符合肌炎改变皮质类固醇治疗有效,第四节 进行性肌营养不良症,3.肌萎缩侧索硬化症 主要与远端型肌营养不良症鉴别手部小肌肉无力和萎缩、肌肉跳动、肌张力高腱反射亢进、病理反射阳性4.重症肌无力 主要与眼咽型和眼肌型肌营养不良症鉴别易疲劳性和波动性的特点新斯的明试验阳性肌电图的低频重复电刺激递减,第四节 进行性肌营养不良症,本病无特异性治疗1.对症治疗及支持治疗 增加营养，适当锻炼，物理疗法，矫形治疗 药物有ATP，肌苷，维生素E，肌生注射液2.基因治疗及干细胞移植治疗 可望成为有效的治疗方法3.检出携带者、产前诊断、人工流产患病胎儿,第四节 进行性肌营养不良症,DMD患者20多岁死于呼吸衰竭或心力衰竭 除DMD外，大部分肌营养不良症患者的预后较好部分患者寿命可接近正常生命年限,第四节 进行性肌营养不良症,第五节 肌强直性肌病,肌强直定义：指骨骼肌在随意收缩或受物理刺激收缩后不易立即放松；电刺激、机械刺激时肌肉兴奋性增高；重复收缩或重复电刺激后骨骼肌松弛，症状消失寒冷环境中强直加重肌电图呈现连续的高频放电现象肌强直原因，可能与肌膜对某些离子的通透性异常有关常用药物：普鲁卡因胺、苯妥因钠、卡马西平、地西泮等,第五节 肌强直性肌病,一、强直性肌营养不良症 Myotonic dystrophy（DM),第五节 肌强直性肌病,二、先天性肌强直症 Myotonia congenita,特点：肌无力、肌强直和肌萎缩多系统受累：白内障、心律失常、糖尿病、 秃发、性功能障碍、智力减退遗传方式:常染色体显性遗传,一、强直性肌营养不良症,1.DM1基因位于19号染色体长臂(19q13.3)2.氨基酸残基组成萎缩性肌强直蛋白激酶（DMPK）3.该基因的3-端非翻译区存在一个三核苷酸串联重复顺序即p(CTG)n结构4.p(CTG)n的异常扩展影响基因表达，对细胞有毒性损害而致病,一、强直性肌营养不良症,肌活检： 肌纤维大小不一 I型肌纤维萎缩，型肌纤维肥大 可见环状纤维、核内移，肌浆块 心肌细胞萎缩，脂肪浸润丘脑和黑质的胞浆内可见包涵体,一、强直性肌营养不良症,1.发病年龄及起病形式 30岁以后隐袭起病男性多于女性进展慢，有肌强直和肌萎缩 病情严重程度差异较大，少数无症状,一、强直性肌营养不良症,2.肌强直 肌肉用力收缩后不能立即正常地松开 遇冷加重 影响手部动作、行走和进食 叩击时可见肌球，具有重要的诊断价值,一、强直性肌营养不良症,3.肌无力和肌萎缩 先累及手部和前臂肌肉，再累及头面部肌肉，表 现“斧状脸”“鹅颈”呼吸肌常受累，肺通气量下降部分有上睑下垂、眼球活动受限、构音障碍、吞 咽困难、足下垂及跨越步态,一、强直性肌营养不良症,4.骨骼肌外的表现 病变程度与年龄密切相关白内障内分泌症状心脏病变胃肠道症状其他：消瘦，智力低下，听力障碍，多汗，肺活量减少，颅骨内板增生，脑室扩大,一、强直性肌营养不良症,肌电图 典型的肌强直放电（对诊断有重要意义）肌肉活检 型肌纤维肥大，I型肌纤维萎缩，伴大量核内移，肌浆块和环状肌纤维基因检测 患者染色体19q13.3位点的肌强直蛋白激酶基因的3-端非翻译区的CTG重复顺序异常扩增超过100次重复（正常人为5-40），即可确诊,一、强直性肌营养不良症,血清CK和LDH等酶正常或轻度升高血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM减少心电图有房室传导阻滞头颅CT及MRI示蝶鞍变小和脑室扩大,一、强直性肌营养不良症,1.常染色体显性遗传史2.中年缓慢起病3.临床表现： 骨骼肌强直、无力及萎缩 具有多系统受累（白内障、秃顶 、内分泌）特点4.肌电图：肌强直放电,一、强直性肌营养不良症,5.DMPK基因的3-端非翻译区的CTG重复顺序异常扩增超过100次6.肌肉活检为肌源性损害7.血清CK水平正常或轻度升高,一、强直性肌营养不良症,1.先天性肌强直 肌强直及肌肥大，貌似运动员但力弱 无肌萎缩和内分泌改变2.先天性副肌强直 出生后就存在肌强直和无力 遇冷后、活动后或叩击时明显 常染色体显性遗传 致病基因定位在17q23,一、强直性肌营养不良症,3.高血钾型周期性瘫痪 10岁前起病 迟缓性瘫痪伴肌强直 血钾水平升高、心电图T波增高4.神经性肌强直 儿童及青少年期隐袭起病，缓慢进展 临床特征：持续性肌肉抽动和出汗，腕部和踝部 持续或间断性痉挛,一、强直性肌营养不良症,目前缺乏根本的治疗 对