抗精神失常

,第16章 抗精神失常药 Antipsychiatric Disorder Drugs,滨州医学院药学院王垣芳,学习要求,掌握：抗精神失常药物的分类；氯丙嗪的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应与防治 ；治疗躁狂症、抑郁症的主要药物。熟悉：泰尔登、舒必利、氯氮平、利培酮的抗精神病特点；碳酸锂、米帕明、丁螺环酮的药理作用、作用机制、临床应用；了解：抗抑郁药的分类及对脑内递质的影响,概 述,精神失常是由多种原因引起的知、情、意、行等精神活动障碍的一类疾病。常见的有: 精神分裂症、躁狂症、抑郁症、焦虑症等。抗精神失常药：1、抗精神病药 2、抗躁狂症药 3、抗抑郁症药 4、抗焦虑症药,第一节抗精神病药（antipsychotic drugs）,抗精神病药主用于治疗精神分裂症。精神分裂症（schizophrenia）是目前最常见的重型精神病，按症状分为两型：型: 以阳性症状（幻觉、妄想、思维紊乱）为主型: 以阴性症状（情感淡漠、意志缺失、主动性缺乏等）为主,案例16-1：精神分裂症,问题：1、对该病人可选用哪些药物治疗？2、氯丙嗪治疗精神分裂症的机制是什么？应用过程中应注意观察哪些不良反应？,一、精神分裂症的发病机制,DA系统功能亢进假说5-HT功能亢进假说GABA神经元退变假说兴奋性氨基酸系统功能低下假说目前公认：中脑-皮质通路和中脑边缘系统通路DA系统功能亢进,支持DA系统功能亢进假说的依据：,1、增强DA递质活性的药物 可加重/诱发分裂症，如：DA前体药左旋多巴、促进DA释放药苯丙胺、DA-R激动药阿扑吗啡； 2、减少DA合成的药物 可提高抗精神病药疗效。如：TH抑制剂-甲基酪氨酸；3、多数抗精神病药阻断中枢 D2；4、精神病人尸检表明壳核和付隔核DA-R数目。,DA假说不能解释以下情况：,1、DA受体拮抗剂 主要阻断D2，缓解阳性症状，而对阴性症状无效；2、5-HT受体拮抗剂 对D2亲和力较低，但对阳性和阴性症状均有效；3、分裂症病人CSF中DA及其代谢产物无 因此推论, DA假说不是分裂症的唯一机制。,二、抗精神病药作用机制,1、阻断中脑-边缘和中脑-皮层通路 D2受体， 缓解阳性症状（DA受体拮抗剂）： (1) 中脑-边缘系统通路：感知觉、思维、推理 (2) 中脑-皮质通路: 情绪、情感、行为 (3) 结节-漏斗通路: 下丘脑和垂体分泌 (4) 黑质-纹状体通路：锥体外系功能2、阻断5-HT受体，对阳性和阴性症状均有效（5-HT受体拮抗剂氯氮平、利培酮）。,三、抗精神病药物分类,吩噻嗪类：氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静 三氟拉嗪、硫利达嗪硫杂蒽类：氯丙噻吨、氟哌噻吨丁酰苯类：氟哌啶醇、氟哌利多其 他 类：五氟利多、舒必利、氯氮平、利培酮,（一）吩噻嗪类(phenothiazines) 氯丙嗪chlopromazine, 冬眠灵wintermine,【药理作用】1、对中枢神经系统的作用（1）镇静、安定（正常人） 特点: 对刺激有良好觉醒； 大剂量不引起麻醉；有耐受性。 机制: 阻断脑干网状结构上行激活系统外侧部, 抑制特异性感觉传入，使大脑皮层兴奋性,（2）抗精神病作用（精神病人）,特点: 不引起过分镇静即可控制症状; 只缓解阳性症状， 对阴性症状和抑郁无效/加重; 连续应用无耐受性。 机制: 阻断中脑-边缘系统通路 和 中脑-皮质通路的 D2 受体。,（3）镇吐、制止呃逆作用：,特点：强大，对多种原因引起的呕吐有效， 但对前庭受刺激引起的呕吐无效。 机制：小剂量 阻断CTZ的D2受体; 大剂量 直接抑制呕吐中枢。 抑制CTZ旁的呃逆调节中枢。,（4）对体温调节的作用,机制：抑制下丘脑体温调节中枢 特点：使体温随环境温度变化而变化 降低正常人 及 发热者体温（5）加强其他中枢抑制药的作用: 麻醉药、镇静催眠药、镇痛药、乙醇,2、对植物神经系统的作用,（1）阻断，扩血管，降血压 特点: 耐受性，故不用于高血压。 （2）阻断M： 弱，无治疗意义。3、对内分泌系统的作用 阻断结节-漏斗通路D2, 下丘脑释放多种激素 （催乳素抑制因子; 促性腺促生长促皮质激素释放激素）,【临床应用】,1、精神分裂症、伴兴奋躁动的其他精神病: 疗效特点: 对急性型疗效好，对型无效或加重 不能根治，须长期用药甚至终生用药。 连续应用无耐受性。2、呕吐、顽固性呃逆：对多种药物、疾病、放射病所致呕吐疗效显著，但对晕动症呕吐无效。,【临床应用】,3、低温麻醉(+物理降温)：用于心脑血管手术，以减少心、脑等重要脏器的耗氧量。4、人工冬眠（+异丙嗪+哌替啶冬眠合剂)： 用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热、甲危、妊高症等辅助治疗。,人工冬眠机制：,人工冬眠 体温、基础代谢、组织耗氧量 机体耐缺氧能力、对伤害性刺激反应,【不良反应】,、一般反应： 副作用（CNS，植物NS） 血栓性静脉炎、锥体外系反应: 帕金森综合征 急性肌张力障碍 静坐不能 迟发性运动障碍 （吸吮、舔舌、咀嚼）,机制: 阻断黑质-纹状体D2 防治: 中枢抗胆碱药,机制: 可能因突触后膜DA-R敏感性或/突触前膜DA释放 特点: 难治，抗胆碱药可加重，抗DA药(氯氮平)有效,【不良反应】,3、精神异常：意识障碍、萎靡、抑郁, 躁动、幻觉、妄想等。4、诱发惊厥与癫痫：必要时加用抗惊厥抗癫痫药。 5、内分泌失调：乳腺增大、泌乳/乳漏、 闭经，儿童生长受抑制。6、过敏反应：皮疹、接触性及日光性皮炎; 肝损害、阻塞性黄疸; 溶血、粒细胞、再障。,【不良反应】,7、神经阻滞药恶性综合征：因过量或多药合用致体温调节和锥体外系功能紊乱，表现持续高热、肌僵直、意识障碍、自主NS功能紊乱，死亡率较高。 处理：停药，试用DA激动剂(如溴隐亭)或肌松药(如丹曲林)、补液、降温等支持治疗。,【不良反应】,8、急性中毒：剂量大于g 出现昏睡、BP骤降甚至休克、心动过速、心律失常(心电图 P-R和Q-T延长、T波低平/倒置)。 解救: 洗胃、对症处理、升压药，中枢兴奋药氯酯醒、重者可血透。氯丙嗪引起的BP能否用AD救治? 为什么?,【Contraindication】,禁用：昏迷、癫痫 及 惊厥病史、 严重肝功损害、青光眼, 乳腺增生症、乳腺癌。慎用：伴有心血管病的老年患者、 与其它中枢抑制药合用。,其他吩噻嗪类,奋 乃 静氟奋乃静 抗精神病强，镇静及降压弱，三氟拉嗪 锥体外系反应显著。硫利达嗪：抗精神病弱，镇静及降压强, 锥体外系反应轻。,（二）硫杂蒽类(thioxanthenes),氯丙噻吨(chlorprothixene，泰尔登)1、抗幻觉妄想氯丙嗪, 镇静强, 阻断、M弱 2、有抗抑郁、抗焦虑作用(结构似三环类)。3、用于伴焦虑或抑郁的分裂、焦虑症、更年期抑郁。4、锥体外系反应轻。,（三）丁酰苯类(butyrophenones),氟哌啶醇(haloperidol, 氟哌醇）1、抗精神病及镇吐强；镇静、降压弱。2、用于分裂症、躁狂症(对兴奋躁动幻觉妄想 疗效好)、呕吐、持续性呃逆。3、锥体外反应重, 急性肌张力障碍和静坐不能多。氟哌利多 作用快、强、短，常与芬太尼合用于神经安定镇痛术,（四）其 他 类,五氟利多：长效，1次/周，作用同氟哌啶醇, 用于慢性精神分裂症的维持巩固治疗。舒 必 利：无明显镇静，不影响植物 NS， 锥体外反应轻，有抗抑郁作用。氯 氮 平：BZ类。阻断5-HT受体和D4, 用于急、 慢性分裂/其他药物无效者, 无锥体外 反应, 主要不良反应为粒细胞。利 培 酮：阻断 D2 及 5-HT受体，对阳性及阴性 症状均有效，锥体外反应轻。,案例16-1：精神分裂症,问题：1、对该病人可选用哪些药物治疗？2、氯丙嗪治疗精神分裂症的机制是什么？应用过程中应注意观察哪些反应？,第二节 抗躁狂症药,躁狂抑郁症(情感性精神障碍)，分单相型(躁狂症/抑郁症)及双相型(交替发作)。发病机制：共同机制脑内5-HT缺乏 躁狂：NE功能亢进 抑郁：NE功能不足抗躁狂药：氯丙嗪、氟哌啶醇、卡马西平 丙戊酸钠，碳酸锂,【药理作用】,正常人: 对精神活动几无影响。 躁狂症: 情感、行为、言语、活动恢复。 抗躁狂机制：锂离子发挥药理作用 1、抑制脑内NE、DA释放，促进重摄取及灭活； 2、增加色氨酸摄取，并促进5-HT生成与释放； 3、抑制AC 和 磷脂酶C 介导的反应； 4、影响Na 、Ca 、Mg离子分布及葡萄糖代谢。,【临床应用】,躁狂症、躁狂抑郁症、躁狂状态。【不良反应】安全范围小，最适血药浓度0.81.5mmol/L，超过2mmol/L即出现中毒：1、轻度中毒：恶心、呕、腹痛、腹泻、无力、细颤2、重症中毒：精神错乱, 发音困难, 震颤, 反射亢进, 惊厥直至昏迷、死亡。解救：立即停药,洗胃导泻,补生理盐水，促锂盐排出，必要时血透。,第三节 抗抑郁症药,1、三环类抗抑郁药（抑制NE、5-HT再摄取）： 米帕明（丙咪嗪），阿米替林，多塞平2、NE再摄取抑制药： 地昔帕明，马普替林，去甲替林3、5-HT再摄取抑制药： 氟西汀，帕罗西汀4、其他： 曲唑酮，米安色林，米氯平,米帕明(imipramine, 丙米嗪) 【药理作用】,1、对中枢神经系统正常人: 镇静、思睡、注意力不集中、思维能力抑郁症: 情绪, 精神振奋, 思维敏捷(2-3w起效)抗抑郁机制：抑制突触前膜对NE及5-HT再摄取； 增加突触后膜5-HT受体的反应性。,【药理作用】,2、对植物神经系统：阻断M3、对心血管系统：BP、心律失常 机制： 抑制心肌对NE摄取; 奎尼丁样作用。,【临床应用】,1、治疗抑郁症：对各种抑郁症有效，对内源性、更年期抑郁症疗效较好 。2、治疗儿童遗尿症：试用。3、治疗神经症：强迫症、焦虑症、恐怖症。,【不良反应】,1、外周抗胆碱反应：阿托品样，禁忌症同阿托品。2、神经精神症状：头晕、失眠、重者谵语、恐惧、诱发躁狂和癫痫发作、反射亢进、共济失调。禁用于躁狂和癫痫。3、心血管系统反应：HR、直立性低BP、心肌损害。心脏病患者禁用。4、其他：皮疹、肝功异常、粒细胞。,三环类抗抑郁药作用比较,【药物相互作用】,1、与MAOI合用, 使BP明显, 高热, 惊厥2、与抗精神病药、抗帕金森病药合用，抗胆碱作用。3、增强中枢抑制药 和 苯海索 的作用。4、对抗 可乐定 的降压作用。,第四节 抗焦虑症药,焦虑症主要表现为反复发作的焦虑、烦躁不安、紧张恐惧、失眠等精神症状，并常伴有植物神经功能紊乱的症状，如心悸、多汗、呼吸急促、尿频等。抗焦虑药是指能选择性消除焦虑而不明显影响机体其他功能的药物。主要包括：BZ、丁螺环酮。,丁螺环酮(buspirone, 布斯哌隆),作用：抗焦虑；轻度抗抑郁。机制：激动中枢突触前膜5-HT1A受体， 抑制5-HT释放。应用：焦虑症，对伴有轻度抑郁者有效。特点：疗效同BZ