MAYO诊所初发多发性骨髓瘤指南2013版解读

MAYO诊所初发多发性骨髓瘤指南2013版解读,杭州市第一人民医院血液科,主要改进,危险分层增加为3组危险分层实验室检查中增加基因表达谱（GEP）检测更为强调推迟进行ASCT的可行性提到了维持治疗的价值强调了对高危和中危患者延长巩固治疗的价值对MM的未来治疗展望做了一定描述,危险分层,多发性骨髓瘤是一种非常异质性的疾病，因此对所有患者采取单一的治疗就显得过于简单化。和其他淋巴增殖性疾病类似，对患者进行危险分层，有利于制定对个体最优的治疗。目前存在的Durie-Salmon分期和国际分期系统，一般并不是用于指导治疗,危险分层,可以用于参考治疗选择的要素可分为三大类肿瘤的生物学特性肿瘤负荷患者相关因素,肿瘤的生物学特性,多倍体17p-（p53缺失）t（14；16）t（14；20）t（4；14）传统染色体检查中发现13号染色体缺失1号染色体改变t（11；14）T（6；14）乳酸脱氢酶浆细胞增殖率浆细胞白血病GEP检查表现为高危特征,肿瘤负荷,Durie-Salmon分期系统国际分期系统髓外病变,患者相关因素,美国东部肿瘤协作组体能状态指数年龄肾功能,治疗策略,根据以上危险分层，对于所有初发MM，根据是否能够进行移植（年纪小于等于70岁，并且无移植禁忌症），分为两组。,PCLI（Plasm Cell Labelling Index）,浆细胞标记指数是S期浆细胞的比例。浆细胞通过形态学与荧光标记抗人免疫球蛋白、轻链来识别，而S期细胞产生溴脱氧尿嘧啶，可用其抗体检测。,PCLI,PCLI反映细胞DNA合成即浆细胞的增殖率，可用于意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGDS)和冒烟型多发性骨髓瘤鉴别。PCLI是MM重要的预后因素，平台期与进展期MM患者PCLI差异有显著性，分别为2.20.7%，9.22.9（P0.001）。San Mignel发现：S期浆细胞比例3%的MM患者发生贫血、高血钙、高2M、肾功能损害等机率多，对治疗反应的持续时间及生存时间均短，预后差。,VRd,每个疗程3周bortezomib1.0 or 1.3 mg/m(2) (days 1, 4, 8, 11)lenalidomide15 to 25 mg (days 1-14)dexamethasone40 or 20 mg (days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12) 经过8个周期的治疗，总有效率几乎100%，超过VGPR以上缓解的患者达到67%-74%。,CyBorD,每个疗程4周bortezomib1.3 mg/m(2) （ days 1, 4, 8 and 11）cyclophosphamide300 mg/m(2) orally （ days 1, 8, 15 and 22）dexamethasone40 mg orally （days 1-4, 9-12 and 17-20 ） 在两个疗程后，患者的M蛋白水平可以平均减少80%，2个疗程后CR或者nCR比例为39%，VGPR以上的占61% ，4个疗程后，CR或者nCR比例为46%，VGPR以上的占71%。后期研究显示，如果将硼替佐米改为每周给药，可以在不明显降低疗效的同时，明显减低不良反应并提高治疗舒适度。,Rd,每个疗程4周lenalidomide25 mg （days 1-21） dexamethasone40 mg （days 1, 8, 15, and 22 ） 使用高剂量地塞米松（四周总剂量达到480mg）可以有更高的有效率（ 81% vs 70%），但是3年总生存率没有得到改善（75% vs 74%）,标危组可移植患者,应该接受Rd或者CyBorD方案的诱导化疗（-，A）对于有治疗反应的患者，可在4个周期的化疗后进行ASCT（，B）对于采用Rd方案诱导的患者，ASCT可延后进行，但是干细胞采集应该在4个周期的化疗以内进行，以避免干细胞受到来那度胺的长期影响（，B）,中危组可移植患者,中危组患者应该接受以硼替佐米为基础的诱导化疗（，B）此组患者在ASCT后应该继续接受硼替佐米为基础的化疗，时间为一年（，B）,高危组可移植患者,高危组患者应该接受VRd的诱导化疗（，B/C）此组患者在ASCT后应该继续接受VRd的化疗，时间为一年（，B）,在可移植患者治疗方面的重要趋势,CR并不是治疗的第一目标 缓解的深度非常重要，可以帮助预测缓解时间，但是，在某些患者当中，特别是一些高危病人中，虽然获得了CR，但是短期复发，因此获得CR并不总代表好运。,在可移植患者治疗方面的重要趋势,随着低毒高效药物的应用，更长时间的诱导、巩固和维持治疗可以使得患者受益。虽然移植相关死亡率有所下降，但是考虑到明显的近期和远期并发症，以及糟糕的最终结局，异基因骨髓干细胞移植仅仅适用于年轻患者（高危或者短期复发），随着新药的使用，异基因骨髓干细胞移植在MM治疗中的地位越来越不重要。,在可移植患者治疗方面的重要趋势,随着新药的应用，ASCT的地位受到了一定冲击，目前一个前瞻性随机国际试验正在对比延长VRd巩固治疗和ASCT的差异，但是最终结果尚未得出。,CyBorD每周给药方案,bortezomib1.5 mg/m(2)cyclophosphamide300 mg/m(2) orallydexamethasone40 mg orally,MPT,共有6个随机试验对MPT和MP进行了对比，所有试验均提示RR得到提高，4个试验发现PFS的延长，2个提示了OS的获益。相比MP方案，使用MPT治疗的病人出现3-4度不良反应的比例明显升高（55% vs 22%）如果副反应得到仔细的处理，MPT可以安全地用于非移植MM患者，而且已经成为国际标准。,MPV,一个大型3期临床试验显示，接受MPV的患者相比MP而言，OS得到了一定提高，MPV也已经成为了这类患者的治疗国际标准在美国，MPV的地位相对较低，部分是因为逐渐减少一线治疗中选择马法兰的趋势，更多的病人开始选择硼替佐米联合类固醇激素每周方案,VTP,相比MPV，VTP在总有效率和预后上并没有优势对于老年患者，VTP往往难以耐受如果用地塞米松替代泼尼松，对于年轻患者更为有效除非对于肾功能衰竭的患者，MAYO诊所并不推荐这种方案,MPR,MPR相比MP，在PFS上并没有获得进步（14个月vs13个月），这可能和马法兰使用后，因为考虑到骨髓抑制作用，来那度胺被迫减量使用有关。但是，如果MPR-R则可以显著延长PFS（23个月）,Rd,Rd相比RD，同样有效，而且副作用更小，目前Rd已经广泛用于可移植MM患者的诱导治疗，以及复发MM的挽救治疗。一项关于MPT和Rd的随机临床试验已经完成，但是试验结果尚未发表。,标危组非移植患者,Rd（，A）为期一年的MPT（，A）对于肾功能不全的标危非移植患者，应该选择含硼替佐米的方案作为初始治疗（ ，B）,中危组非移植患者,MPV（，A）CyBorD（，B）使用硼替佐米作为维持治疗（，B）,高危组非移植患者,使用VRd直至疾病进展（，B）,在非移植患者治疗方面的重要趋势,因为更多新药的成功应用，马法兰在一线治疗中的地位有所降低硼替佐米单周给药模式取代一周两次给药模式硼替佐米皮下给药延长初始治疗,维持治疗,既往的治疗（泼尼松、干扰素或者沙利度胺）至多只能延长PFS，不影响OS最近美国对于来那度胺的一项最新研究显示ASCT后患者使用来那度胺维持治疗（最初3个月，10mg qd，其后可调整为15mg qd）似乎可以延长OS初步数据提示使用硼替佐米进行维持治疗似乎可以带来某些受益，但是目前仍没有成为标准,使用来那度胺维持治疗的注意点,第二肿瘤发生率的上升 在来那度胺治疗组，第二肿瘤发生率为7.89%（65/824），其中报告有30例（3.6%）原发的血液肿瘤（22例MDS/AML，5例霍奇金淋巴瘤和3例急性B细胞型淋巴细胞性白血病），在未应用来那度胺治疗组，第二肿瘤发生率为2.86%（19/665），其中只发生了2例血液肿瘤，均为AML（0.3%）。从开始应用来那度胺治疗到诊断为第二原发肿瘤的中位时间为2年。根据有效数据，两组间的皮肤非黑色素瘤肿瘤或者实体瘤发生率似乎无差异。,使用来那度胺维持治疗的注意点,既往对来那度胺无效或者ASCT后无法获得疾病稳定的患者，不适合接受来那度胺维持治疗 尽管来那度胺毒性较低，长期使用后，骨髓抑制、乏力和慢性腹泻等副作用任不容忽视费用的增加,使用来那度胺维持治疗的注意点,尽管许多患者仅仅获得VGPR，而不是CR，50%的患者仍可以获得超过2年的无进展时间，对于这部分病人，观察和等待也许是更为合适的治疗。,使用来那度胺维持治疗的注意点,考虑到一些潜在风险，维持治疗目前仅推荐考虑应用在标危组患者