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糖皮质激素治疗吡咯生物碱相关肝小静脉闭塞症致侵袭性肺真菌感染四例分析 短篇论著糖皮质激素治疗吡咯生物碱相关肝小静脉闭塞症致侵袭性肺真菌感染四例分析张玮殷芹张明张峰王轶黄淑玲彭春艳肖江强张斌邹晓平诸葛宇征南京大学医学院附属鼓楼医院消化科通信作者诸葛宇征，Email yuzhengaliyun，电话【摘要】糖皮质激素治疗吡咯生物碱相关肝小静脉闭塞症（PA-HVOD）的疗效仍存争议，且其感染风险需要重视。 本研究分析了例PA-HVOD患者糖皮质激素治疗导致侵袭性肺真菌感染的临床特征，结果表明PA-HVOD患者使用糖皮质激素治疗可能诱发肺侵袭性真菌感染，且预后不佳。 DOIcmajissn-肝小静脉闭塞症（hepatic veno-olusive disease，HVOD）是一种由多种原因导致的肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落形成微血栓，进而引起肝内淤血、肝功能损伤和急性门静脉高压的疾病，我国以服用含吡咯生物碱（pyrrole alkaloid，PA）所致者居多。 一些含PA的植物，如菊科的土 三七、千里光，豆科的猪屎豆，以及紫草科的天芥菜等，因具有止血、止痛等功效而易与主要产自云南的五加科三七（亦称参三七）混淆，被误服后可能导致严重的HVOD，其中以土三七最常见。 HVOD的主要临床表现为腹胀、肝区疼痛、腹腔积液，实验室检查可有不同程度的肝功能异常，典型病例增强CT或MRI检查可见平衡期肝实质“花斑样”或“地图样”不均匀强化；其典型的病理特征为以肝腺泡区为主的肝窦显著扩张、充血，肝细胞不同程度的肿胀、坏死，红细胞渗入狄氏间隙，肝内小静脉管壁增厚，管腔狭窄、闭塞。 糖皮质激素治疗HVOD尚存在争议。 基础研究表明，泼尼松可以抑制PA-HVOD小鼠炎症通路，从而减轻肝纤维化；但国内小样本研究表明泼尼松治疗HVOD的有效率低于，且应用糖皮质激素的感染风险需要引起高度重视。 本研究回顾性分析了南京大学医学院附属鼓楼医院收治的使用糖皮质激素治疗的HVOD患者的临床资料，其中例并发严重的侵袭性肺真菌感染，现总结这例患者的临床和影像学特征及其诊治和预后。 一、对象与方法研究对象选择年月至月于南京大学医学院附属鼓楼医院诊治并确诊为PA-HVOD的患者。 纳入标准符合吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合证诊断和治疗专家共识意识（年，南京）PA-HVOD诊断标准”，即有明确服用含PA植物史，且符合腹胀和（或）肝区疼痛、肝大和腹水，血清TBil水平升高或其他肝功能异常及典型的增强CT或MRI表现个条件，或通过病理（肝病理活组织检查见以肝腺泡区病变为主的小血管和肝窦广泛淤血扩张）确诊，同时排除其他已知病因所致的肝损伤。 治疗过程中曾使用糖皮质激素治疗。 综合临床表现、实验室检查、痰培养和典型CT表现确诊肺真菌感染。 排除标准有类似肺真菌感染表现且胸部CT检查可见病灶，但结核分枝杆菌感染T细胞酶联免疫斑点试验阳性或抗酸染色阳性诊断考虑结核病者。 本研究通过南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理委员会审核批准（-）。 研究指标回顾性分析侵袭性肺真菌感染的发病率、一般情况、疾病分级、治疗方案、肺真菌感染患者的临床表现和CT检查特点、治疗及预后。 PA-HVOD严重程度分级参考欧洲血液和骨髓移植协作组（European Groupfor BloodandMarrow Transplantation，EBMT）发布的标准，见表。 表1怀疑SOSVOD成人患者欧洲血液和骨髓移植协作组严重程度分级指标轻度b中度c重度极重度a自首次出现SOSVOD症状以来的时间addd任何时间血清胆红素（molL）侣憫胆红素动力学-h内升高倍-谷氨酸转氨酶天冬氨酸转氨酶水平正常水平的倍正常水平的倍且正常水平的倍正常水平的倍且正常水平的倍正常水平的倍体质量增加血肌酐水平f移植前基线水平移植前基线水平且移植前基线水平哪移植前基线水平且移植前基线水平?移植前基线水平或有其他MODMOF标志注SOS为肝窦阻塞综合征；VOD为肝小静脉闭塞症；MOD为多脏器功能不全；MOF为多脏器功能衰竭。 a从首次SOSVOD体征症状出现时开始（追溯时确定）至症状满足SOSVOD诊断标准的日期为止；b在SOSVOD存在种或种以上危险因素的情况下，患者应归为较高级别；c有MOF的患者必须归为极重度。 患者需要满足以上类别中的个或个以上条件；如果患者满足个或个以上的条件，按其中最严重的指标分类。 患者体质量增加被默认为严重SOSVOD表现，但如果患者没有其他严重SOSVOD表现，可以考虑为中度SOSVOD。 “-”为无此项中华消化杂志年月第卷第期Chin JDig，July，Vol，No万方数据表2例病程中使用糖皮质激素治疗的PA-HVOD患者的基本资料序号年龄（岁）性别服用PA时间（d）病程（d）严重程度CTP分级MELD评分糖皮质激素名称激素疗程（d）预后死亡直接原因男Q中度，B鲻甲泼尼龙r死亡侵袭性肺真菌感染男Q极重度，C鲻地塞米松r死亡侵袭性肺真菌感染男Q中度，B鲻甲泼尼龙、泼尼松r死亡侵袭性肺真菌感染女Q中度，C鲻甲泼尼龙r好转无女Q中度，B鲻地塞米松r死亡不详男Q极重度，B鲻地塞米松r死亡不详男Q重度，B鲻地塞米松r好转无男Q中度，B鲻地塞米松、甲泼尼龙r死亡不详女Q极重度，C鲻甲泼尼龙、美卓乐r死亡肝功能衰竭男Q极重度，B鲻甲泼尼龙、泼尼松r死亡肺部感染男Q中度，C鲻地塞米松r好转无注PA为吡咯生物碱；HVOD为肝小静脉闭塞症；CTP为Child-Turcotte-Pugh；MELD为终末期肝病模型统计学方法应用SPSS软件进行数据分析。 呈正态分布的计量资料以x-s表示，两组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以例数和百分数表示，两组间比较采用卡方检验。 P为差异有统计学意义。 二、结果一般资料及PA-HVOD严重程度分级共纳入例PA-HVOD患者，其中例在病程中使用糖皮质激素治疗，此例患者的临床资料见表。 该例患者中死亡例，好转例。 死亡患者中例死于侵袭性肺真菌感染，例死于肺部感染，例死于肝功能衰竭，例死因不详。 例患者确诊侵袭性肺真菌感染，其中例死亡。 例使用其他方案治疗的患者均未患侵袭性肺真菌感染，与使用糖皮质激素治疗者相比差异有统计学意义（，P）。 见表，选取年龄、性别、疾病严重程度相似的例非糖皮质激素治疗患者与例使用糖皮质激素治疗患者进行对比分析，结果显示两组患者侵袭性肺真菌感染率的差异亦有统计学意义（，P）。 最终纳入符合纳入标准的患者例，其中男例，女例，平均年龄为岁，服用含PA植物史的中位时间为d，中位病程为d，糖皮质激素治疗前HVOD的严重程度均为中度及以上，Child-Turcotte-Pugh（CTP）分级均在B级以上。 表3使用和未使用糖皮质激素治疗PA-HVOD患者的一般资料比较分组例数年龄（岁，x-s）男性（例）CTP评分（分，x-s）重度以上（例）糖皮质激素治疗组殚tSE非糖皮质激素治疗组殚tSE统计值-t屯Tt?6P值-屯T?6注PA-HVOD为吡咯生物碱相关肝小静脉闭塞症；CTP为Child-Turcotte-Pugh。 “-”为无此值治疗方案例发生侵袭性肺真菌感染的PA-HVOD患者确诊后病程中均使用糖皮质激素治疗，辅以保肝、利尿、补蛋白等对症治疗，其中号患者行经颈静脉肝内门体静脉分流术（transjugular intrahepaticportosystemic shunt，TIPS）治疗，号患者病程中予低分子肝素抗凝治疗，号患者予低分子肝素联合华法林抗凝治疗。 具体治疗方案及时间见表。 表4例合并侵袭性肺真菌感染PA-HVOD患者的治疗情况序号糖皮质激素方案疗程（d）其他治疗甲泼尼龙mg次，次d对症治疗地塞米松mg次，次dTIPS及对症治疗甲泼尼龙mg、泼尼松mg、泼尼松mg、低分子肝素抗凝及对症治疗甲泼尼龙mg、甲泼尼龙片mg逐渐减量至mg、低分子肝素联合华法林抗凝及对症治疗注PA-HVOD为吡咯生物碱相关肝小静脉闭塞症；TIPS为经颈静脉肝内门体静脉分流术发生侵袭性肺真菌感染患者的临床表现及CT检查特点例患者病程中均有咳嗽，其中例咳嗽、咳痰伴痰中带血，例偶有干咳、无痰，例咳嗽、咳白痰；例患者病程中有发热。 实验室检查例患者痰培养提示丝状真菌感染，例半乳糖甘露醇聚糖抗原水平（GM试验）显著升高，例，-D葡聚糖水平（G试验）显著升高。 影像学检查胸部CT检查示例患者结节伴空洞形成，例提示肺部感染伴局部肺实变；例患者合并金黄色葡萄球菌及阴沟肠杆菌感染，病情呈进行性加重，最后出现空洞破裂形成气胸（图）。 其他并发症及预后例患者病程中出现神志不清、意识模糊，查血氨水平为molL，考虑肝性脑病，予降血氨及灌肠等治疗后症状好转。 例患者抗凝治疗后出现血性腹腔积液，停用低分子肝素，但后出现下消化道出血。 、号患者均予卡泊芬净、伏立康唑联合广谱抗生素抗感染治疗，但均进展为型呼吸衰竭，其中例原发病持续加重出现肝功能衰竭，例患者最终均死亡；号患者胸部CT检查提示局部肺实变经卡泊芬净联合广谱抗生素治疗后症状好转，原发病也得到缓解出院。 讨论对于PA-HVOD的糖皮质激素疗法，年发布的吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见（年，南京）指出其疗效存在争议，未对是否使用糖皮质激素治疗PA-HVOD作出明确推荐。 但国外学者AlBeihany等的一项小样本前瞻性研究纳入了例造血干细胞移植（hematopoietic stemcell transplantation，HSCT）后导致的HVOD（HSCT-HVOD）患者，给予甲泼尼龙mgkg（每中华消化杂志年月第卷第期Chin JDig，July，Vol，No万方数据图1例糖皮质激素治疗吡咯生物碱相关肝小静脉闭塞症致侵袭性肺真菌感染患者胸部计算机断层扫描检查结果A号患者胸部计算机断层扫描检查提示右下肺空洞形成B A图周后复查胸部计算机断层扫描检查示空洞较前增大，炎症加重，并可见毛玻璃影C B图周后复查计算机断层扫描示空洞破裂形成右侧气胸，炎症进一步加重D号患者胸部计算机断层扫描检查示右肺空洞E号患者胸部计算机断层扫描检查示右肺结节状高密度影伴空洞形成F号患者胸部计算机断层扫描检查示两肺炎性渗出，局部区域实变、左肺少量胸腔积液G号患者治疗周后复查胸部计算机断层扫描示肺部病灶较前基本吸收，左肺残留一小结节h静脉注射次），疗程d，结果显示的患者对治疗有应答，但进一步分析发现应答者的基线肝功能较无应答者更好，提示对于HSCT-HVOD患者应用糖皮质激素治疗可能有效。 因此，年英国骨髓移植后HVOD诊治指南推荐大剂量糖皮质激素冲击治疗可以用于HSCT-HVOD，但需关注感染风险，且证据等级偏低。 糖皮质激素治疗PA-HVOD的证据主要国内少数的个案报道，缺乏系统性研究，证据有限。 hu等的动物实验研究表明，泼尼松通过抑制PA-HVOD小鼠肝组织中TGF-、结缔组织生长因子（connective tissuegrowth factor，CTGF）、NF-B的表达而减轻纤维化。 李昱江等报道例PA-HVOD患者给予糖皮质激素治疗，疗效不佳。 南京大学医学院附属鼓楼医院自年月至月共接诊PA-HVOD患者例，其中例患者病程中接受糖皮质激素治疗，仅例有效，例死亡，有效率为。 值得注意的是，例患者明确诊断并发侵袭性肺真菌感染，其中例死亡，故需引起临床高度重视。 侵袭性肺真菌感染的危险因素包括宿主因素和外界因素。 宿主因素本研究纳入的例PA-HVOD患者疾病严重程度均为中度以上，肝功能Child分级均为B级以上，机体免疫功能（尤其是细胞免疫功能）低下。 由于肝功能受损较严重，肝脏网状内皮系统损伤，导致机体对外界病原的清除能力降低。 此外，患者急性门静脉高压导致大量腹腔积液生成、胃肠道淤血和肠道菌群失调，胃肠道屏障功能受损，易诱发真菌侵袭并定植。 外界因素本研究纳入的例患者病程中均使用糖皮质激素治疗至少周，使患者的免疫功能受到抑制，这可能是继发侵袭性肺真菌感染的关键因素。 然而，未使用糖皮质激素治疗的PA-HVOD患者均未并发侵袭性肺真菌感染，这也进一步证实了糖皮质激素治疗可能是这些患者并发侵袭性肺真菌感染的最重要因素。 侵袭性肺真菌感染起病隐匿，早期常缺乏典型的临床表现，易与原发病的一些症状混淆，早期诊断比较困难，常发生漏诊或误诊，需结合实验室及影像学检查综合诊断。 本研究中例患者病程中有发热或咳嗽等非特异性临床表现，至号患者在诊断时均出现肺空洞且迅速进展至呼吸衰竭，最终死亡。 号患者在入院询问病史时了解到，患者在外院治疗期间已使用了d的糖皮质激素，到南京大学医学院附属鼓楼医院时仍在服用甲泼尼龙。 立即完善G试验、GM试验和肺部CT检查，提示真菌感染，胸部CT检查表现较前例患者轻，尚未形成肺空洞。 因此，及时给予抗真菌治疗，且当时原发病经治疗后症状缓解，仅残留轻度腹腔积液，故经积极治疗后症状缓解出院。 近年来慢性重型肝炎并发真菌感染的发病率呈上升趋势，且该类患者病死率较高，其治疗效果与基础病的转归呈正相关。 与本研究结果相符。 所以对于在疗程中使用过糖皮质激素治疗的PA-HVOD患者，需密切监测其症状，如发热及咳嗽等，并及时完善实验室检查，如侵袭性真菌G试验、曲霉菌试验和胸部CT检查，尽早明确诊断并及时治疗，同时兼顾原发病治疗以获得较好的预后。 综上所述，糖皮质激素可能是诱发PA-HVOD患者侵袭性肺真菌感染的高危因素，患者一旦发生感染则预后不佳。 因此，在还没有证据表明糖皮质激素治疗PA-HVOD有效时，不建议对PA-HVOD患者使用糖皮质激素。 利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明张玮论文撰写、数据、统计学分析；殷芹数据、分析；张明、张峰、王轶、黄淑玲、彭春艳、肖江强、张斌患者管理、数据；邹晓平监督指导；诸葛宇征论文设计、论文修改参考文献Lin G，ang JY，Li N，et alHepatic sinusoidal obstructionsyndrome associatedwith consumptionof GynurasegetumJJHepatol，（）-DOIjjhep中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见（年，南京）J中华消化杂志，（）-DOIcmajissn-hu H，Chu Y，Huo J，et alEffect ofprednisone ontransforming中华消化杂志年月第卷第期Chin JDig，July，Vol，No万方数据growth factor-，connective tissuegrowthfactor，nuclearfactor-B pand tumornecrosis factor-expression ina murinemodelof hepaticsinusoidalobstruction syndrome inducedby GynurasegetumJHepatol Res，（）-DOIj-Xx张艳亭，李爽，周东辉，等肝窦阻塞综合征例临床分析及文献复习J临床肝胆病杂志，（）-DOIjissn-Mohty M，Malard F，Abecassis M，et alRevised diagnosisandseverity criteriafor sinusoidalobstructionsyndromeveno-olusivedisease inadult patientsa newclassification fromthe EuropeanSocietyfor Bloodand MarrowTransplantationJBone MarrowTransplant，（）-DOIbmtAl BeihanyA，Al OmarH，Sahovic E，et alSuessful treatmentofhepatic veno-olusive diseaseafter myeloablativeallogeneichematopoietic stemcell transplantationby earlyadministration ofashort courseof methylprednisoloneJBone MarrowTransplant，（）-DOIsjbmtDignan FL，ynn RF，Hadzic N，et alBCSHBSBMT guidelinediagnosisand managementof veno-olusive disease（sinusoidalobstruction syndrome）following haematopoieticstem celltransplantationJBr JHaematol，（）-DOIbjh李昱江，顾超，诸葛宇征肝小静脉闭塞病例临床分析J中国临床研究，（）-中华内科杂志委员会侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）J中华内科杂志，（）-DOIjissn-涂雪松，涂新羽，黄福恩，等肝功能衰竭并发曲霉菌感染者的临床特征及相关性研究JCD中华实验和临床感染病杂志（电子版），（）-DOIcmajissn-（-）（本文冯缨）酒精性脂肪肝146例糖脂代谢异常初探何培元侯志平王磊王鑫李萍张肖丽李炳庆承德医学院附属医院消化科，河北省；承德医学院病理学教研室，河北省通信作者李炳庆，Email lbsohu，电话-【摘要】酒精性肝病（ALD）的发病率呈逐年增高趋势，每年因过量饮酒引起的个体健康危害、公共安全危害和公共卫生负担已经成为我国亟待解决的健康问题。 本研究以酒精性脂肪肝患者为研究对象，观察肥胖和糖耐量异常对其氧化应激状态与凋亡通路的影响，探讨肥胖和糖耐量异常协同促进酒精性脂肪肝发展的机制。 结果表明肥胖与乙醇协同作用，通过胰岛素抵抗激