CRA培训2-临床药代试验的管理PPT课件.ppt

临床药代动力学 和人体生物利用度和生物等效性试验 的管理 吴炜黎2005年10月 1 概念 药代动力学旨在阐明药物在人体内吸收 分布 代谢和排泄 ADME 的动态变化规律受试对象健康志愿者目标适应症人群特殊人群 生物利用度反映口服药物活性成分进入体内的程度和速度绝对生物利用度相对生物利用度生物等效性比较两个不同口服药物或制剂在人体内的释出特性 首选药代参数 也可考虑临床疗效或药效学参数 体外试验指标 2 用途 药代动力学药物研发过程中必不可少的阶段 是从动物数据向临床过渡 制定临床合理用药方案的依据健康志愿者药代动力学研究单剂量 多剂量 食物和药物影响 代谢物 等目标适应症患者的药代动力学研究特殊人群药代动力学研究肝 肾功能损害患者 老年人 儿童人群 3 用途 生物利用度是评价制剂质量的重要指标 在新药研发过程中的配方 剂型研究等工作中有重要作用生物等效性原研药在研发过程中配方 工艺发生变化时 需要用以桥接临床试验用药与上市配方的等效性仿制药物需证明与原研药等效 可替代性新剂型需证明与已批准剂型的等效性 4 PK BA BE试验流程 文件准备 方案 CRF 知情同意书等医院 受试者入选 服药 采血 分离样品运输 冷链管理实验室检测 方法确证 质量控制药代参数的计算 模型 评价统计分析 BE两组比较临床报告 5 试验管理要求 1 试验方案设计 受试对象 入选 排除条件 样本数试验药物 给药剂量 单次 多次给药 取样设置 总数不少于11 12点 吸收相2 3点 峰浓度附近3个点 消除相3 5点方法设计 顺序 交叉 平行药代动力学参数估算和评价要求 6 试验管理要求 2 试验基地监察要求研究员是否严格按照方案执行受试者入选 年龄 性别 体重 例数 受试者的个体差异应尽可能小试验药物 给药剂量 时间取样时间 在吸收相和峰浓度附近的取样时间需要严密观察 理论时间和实际时间的差异取血后的样品处理 很重要 也很容易忽略 7 试验管理要求 3 取血后的样品管理离心分离之前的血液样品管理 冰浴 样品标签 离心后分离血清或血浆离心后血样的样品管理 样品标签 冰箱温度运输管理冷链管理 运输途中确保样品不发生冻融如果血清样品需送出国分析 还需要去卫生部取得出口许可 8 试验管理要求 4 方法确证与检测时的质控 可靠 可重现的定量检测方法是关键 因为生物样品特点是取样量少 浓度低 干扰物质多 个体差异大特异性 分析方法一致标准曲线 至少6个浓度 一般要求两条 计算不能外推定量下限 要求能检测Cmax1 10 1 20的浓度精密度和准确度 批内 批间RSD 15 LLQ 20 样品稳定性 对可能不稳定的样品要特别关注提取回收率 配制低 中 高三个浓度的质控管 至少5批 9 试验管理要求 5 药代参数计算 用非室模型计算 不同软件对计算结果有很大差异 以单剂量试验为例Tmax和Cmax 要求采用实测值AUC 1 t 和AUC 1 用梯形面积法计算t1 2 终末消除半衰期Cl或Cl F 以及Vd MRT对于多次给药的药代动力学试验以及其他特殊作用的研究 还有其他指标的计算 10 试验管理要求 6 统计分析 BE试验 药代参数须经对数转换等效性的统计检验AUC和Cmax采用方差分析 ANOVA 作等效性检验 双单侧t检验 并计算90 置信区间 一般要求在80 125 范围内Tmax和t1 2作非参数检验等效性判断和评价 基于预先设定的评价标准 11 试验管理要求 7 试验报告 指导原则 试验目的生物样本分析方法建立与考察 必要的图谱详尽的实验设计 操作原始测定的未知样品全部数据 每个个体的药代参数和药时曲线采用的数据处理程序和统计分析方法 过程和结果受试者 的观察结果 脱落情况结果分析及讨论参考文献 12 结语 临床PK BA BE试验往往对产品注册结果产生重要影响必须遵循GCP和GLP的管理一个