临床药代动力学研究及相关问题--胡蓓PPT课件.ppt

1 临床药代动力学研究及相关问题 北京协和医院临床药理中心胡蓓 2 概念药代动力学 PK 药效动力学 PD PK PD 治疗剂量途径 血浆浓度 效应 作用部位 3 PK基础定义药物代谢动力学 药物在体内发生了什么 4 PK基础定义吸收分布消除 Resorption Absorption firstpasseffect 5 PK基础吸收吸收 药物从给药部位转移到附近的组织 6 PK基础吸收口服进入 剂量 例如 药物S 已不是吸收的问题了 肠壁 肠腔 体循体 吸收 代谢 代谢 测量部位 粪便 小肠 肝 首过效应 两部分 7 PK基础吸收分布消除 8 PK基础分布 蛋白结合 f u 1 n P 1 K D P 蛋白浓度n 固定作用部位的数量 K 亲和常数 D 药物浓度 药物浓度 a 酸性糖蛋白 白蛋白 碱性药物 酸性药物 相比于白蛋白 a 酸性糖蛋白更容易被饱和 9 PK基础吸收分布消除 10 PK基础消除 代谢 吸收和分布 相代谢例 CYP酶 微粒体 相代谢例 磺基转移酶 胞浆 排泄 11 代谢 PK基础消除 化合物 相代谢产物 相代谢产物 活动 酶 酶 毒性 12 PK基础消除 代谢 肝代谢 还有肠 肺 血液 代谢 酶类抑制 诱导 互动基因 年龄 环境的影响区域内和区域间的个别差异性 P450所涉及的药物代谢 冬夏食物不同诱导可能不同 13 PK基础消除 肠肝循环 药物和代谢物的消除 14 尿排泄的机制4 肾小球过滤 分泌物 重吸收 PK基础消除 0 CLR 625ml min 在pH 6环境下非离子化的亲脂性化合物 15 PK基础参数 不同剂型采用不同的给药途径 血液样品 尿 粪便 胆汁 16 PK基础参数 Resorption 17 PK基础参数 浓度 Ci Ci 2 t1 2 分布 消除 纯粹消除 时间 18 PK基础参数 浓度 AUC 曲线下面积 药物暴露的评估 时间 19 I期临床药代动力学研究的方案设计 SFDA指导原则根据药物的特点设计研究 20 制定I期临床研究方案经常遇到的问题 如何确定起始剂量如何进行剂量分组如何确定最大耐受剂量为什么要进行单剂给药的药代动力学研究为什么要进行多剂给药的药代动力学研究是否需要进行特殊人群的药代动力学研究是否需要进行代谢产物的药代动力学研究 21 起始剂量 来自动物实验未观察到不良反应的剂量 no observed adverse effect level NOAEL 换算成人体剂量后的一个分量 e g halflogorless 制定I期临床研究方案经常遇到的问题 22 确定起始剂量的原则 安全 科学确定起始剂量参考的文献 GuidanceforIndustryandReviewersEstimatingtheSafeStartingDoseinClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers FDA CDER I期研究起始剂量的确定 FDA对于I期临床研究提出了人体等效剂量HED humanequivalentdose 的概念 从动物实验数据推算可能产生等价药效的人体剂量 23 GuidanceforIndustryEstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteersU S DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch CDER July2005PharmacologyandToxicology I期研究起始剂量的确定 24 例 已知150g 标准体重 大鼠用5mg kg 1 求成人 标准体重 的用药剂量 查表 大鼠a行 成人b列的Rab 0 162 故成人的剂量为 Db Da Rab 5 0 162 0 81mg kg 1 Db Da Rab Da和Db是标准体重剂量 mg kg 1 Rab是换算系数 举例 I期研究的起始剂量确定 引自 25 举例 抗肿瘤药物的起始剂量确定 多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄 较高的起始剂量可能导致出现严重毒性 甚至患者死亡 从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以继续研发 另一方面 如果选择过低的起始剂量 那么就有可能使得试验周期延长 造成资源浪费 而且从伦理学角度考虑 不应使过多患者暴露在无效剂量下 因此 起始剂量的选择应当综合非临床药效 毒理和药代动力学 毒代动力学的研究结果综合考虑 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 第二稿 二 七年三月尚未颁布 26 举例 抗肿瘤药物的起始剂量确定 对于细胞毒类药物 I期临床试验的起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1 10 或非啮齿类动物MTD剂量的1 6 单位用mg m2表示 同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性反应及可逆性 具体可参考 细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原则 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 第二稿 二 七年三月尚未颁布 27 举例 抗肿瘤药物的起始剂量确定 对于一些非细胞毒类抗肿瘤药 由于其毒性相对较小 I期临床试验的起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL 未观察到不良反应的剂量 的1 5 或者更高 若为国外已进行临床试验的新化合物 已有可靠的可借鉴临床试验资料 参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的 此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 第二稿 二 七年三月尚未颁布 28 举例 抗肿瘤药的剂量递增 耐受性试验 剂量间隔可先大后小举例 改良Fibonacci固定百分数递增法 即确定初试剂量后 第二剂量应比第一剂量多一倍 第三剂量比第二剂量多67 第四剂量比第三剂量多50 第五剂量比第四剂量多40 以后的各级均应比上一级多33 对于细胞毒药物 剂量逐渐递增到MTD就可停止爬坡 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 第二稿 二 七年三月尚未颁布 29 举例 抗肿瘤药的剂量递增 有些非细胞毒类药物的毒性很小 可能不能观察到明显的MTD 但即使药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效 也仍然建议研究更高的剂量 以便更好的明确化合物的安全性 如果剂量递增到观察到疗效后 继续增加剂量并没有看到疗效的增加 而毒性增加明显 则应选择较低的剂量进行下一步的研究 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 第二稿 二 七年三月尚未颁布 30 I期研究方案的设计问题 如何确定最大耐受剂量 遇到不良事件是否立刻停止试验 已达到方案预先设计的最大耐受剂量是否停止试验 毒性分级表 轻 中 重 危及生命 常见的问题是 剂量间隔过大导致安全性问题或I期试验未达到最大耐受剂量 限制了II期临床试验的剂量范围 未能达到有效剂量 推荐使用毒性分级表 31 GuidanceforIndustryToxicityGradingScaleforHealthyAdultandAdolescentVolunteersEnrolledinPreventiveVaccineClinicalTrials U S DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforBiologicsEvaluationandResearchApril2005 32 whenaccompaniedbyanyincreaseinLiverFunctionTest 举例 FDA毒性分级表 33 举例 抗肿瘤药的毒性反应观察和评价 不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标准 美国国立癌症研究所 NCI 的常见毒性反应标准 CommonToxicityCriteria CTC 进行 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 第二稿 二 七年三月尚未颁布 34 举例 抗肿瘤药的剂量递增 为避免更多受试者使用无效药物 在每一剂量水平应选用尽量少的可达到评价要求的患者 一般至少有3名或3名以上可评价的受试者 但若某一剂量并无毒性或很小毒性反应 少于3名受试者也是可接受的 若出现明显毒性 应考虑增加受试者例数 如某一剂量组有1例产生3度以上不良反应 则该剂量水平应继续增加3例受试者 如不再出现 可进入下一剂量组 如仍出现 则停止剂量爬坡 只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 第二稿 二 七年三月尚未颁布 35 举例 抗高血压药的耐受性研究 应该进行单次和多次给药的人体耐受性研究 研究中可以同时观察试验药物的降压效应 主要不良反应的类型和程度等 试验中需要制定明确的终止标准 抗高血压药物临床试验技术指导原则 第二稿 二 七年三月尚未颁布 36 I期临床试验中耐受性试验与药代动力学的关系 单独的耐受性试验与耐受性试验结合的药代试验Intensive药代试验 37 SFDA指导原则 临床药代动力学试验 健康受试者的药代动力学单次给药 线性药代动力学研究 多次给药 稳态药代动力学研究 食物的影响药物 药物相互作用代谢产物的PK 38 SFDA指导原则 临床药代动力学试验 特殊人群的药代动力学肝功不全肾功不全老年人儿童其他 患者及不同种族 39 举例 抗高血压药的药代动力学研究 应该进行详细的人体药代研究 抗高血压药物常用于老年人 因此要对老年人进行特殊研究 对于不同程度的肝肾功能不全患者也应进行特殊研究 高血压药物常与其他药物合并使用 应该进行相关药物的药代相互作用研究 同时进行药代 药效研究 可以提供额外的信息 抗高血压药物临床试验技术指导原则 第二稿 二 七年三月尚未颁布 40 单剂给药 线性 药代动力学研究 开放 随机 交叉 单剂 多周期试验设计 双盲 随机 交叉 单剂 多周期试验设计 开放 随机 平行 单剂 单周期试验设计 双盲 随机 平行 单剂 单周期试验设计 药代动力学临床试验的设计 41 多剂给药 稳态 药代动力学研究 开放 随机 平行 多剂给药试验设计 双盲 随机 平行 多剂给药试验设计 药代动力学临床试验的设计 42 药代动力学临床试验的设计 食物对药代动力学的影响 开放 随机 交叉 单剂 两周期试验设计 开放 随机 平行 单剂 两阶段试验设计 43 药代动力学临床试验的设计 特殊人群的药代动力学研究 设计试验时有特殊考虑 肝功能不全患者的药代动力学 肾功能不全患者的药代动力学 老年受试者的药代动力学 儿童受试者的药代动力学 44 受试者的数目 SFDA指导原则 至少8例 一般不需要根据统计学的把握度进行计算 药代动力学临床试验的设计 45 受试者的性别SFDA指导原则 男女各半 在使用盲法时可能出现数目不等的情况 药代动力学临床试验的设计 46 受试者的入选剔除标准 根据SFDA指导原则 因试验方案而异 药代动力学临床试验的设计 47 取血点的设计 生物等效性试验的要求与此一致 SFDA指导原则 至少9个点 避免第1个取血点是Cmax 在消除相应至少有3个取血点 取血至3 5个消除相半衰期或血药浓度降至Cmax的1 10 1 20 药代动力学临床试验的设计 48 药时曲线与采样时间的关系 Conc Cmax tmax 标准曲线下限浓度太高 Time 开始采样时间太晚 标准曲线上限 Cmin 1 10 1 20 AUC0 t AUC0 80 结束采样时间太早 开始采样时间合适 49 I期研究方案的设计问题 单剂药代动力学研究的目的线性药代动力学的判断方法为什么要设置至少3个剂量组相关分析法等效性分析法Power模型 50 药代动力学临床试验实例1 Singledose 25 50 100mgthreewaycross overstudy SNF的单次给药药代动力学研究 51 StudyDesign 25mg 50mg 100mg 50mg 100mg 25mg 100mg 25mg 50mg Oneachdosingday 7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre doseand0 25 0 5 1 1 5 2 3 4 6 8 10 12 16 24hourspost dose Day8 Day15 Day1 Group1 Group3 Group2 52 Concentration timecurveofSNF 53 LatinSquare设计 存在 ABC BCA CAB缺少 CBA ACB BAC试验设计不是很均衡 54 双拉丁方设计 仍然12位受试者 分为6组 每组2人 试验设计更加均衡 有利于减少给药顺序和试验周期的影响 55 Williams设计 56 将试验中测得的各受试动物的血药浓度 时间的数据分别进行药代动力学参数的估算 求得新药的主要药代动力学参数 其中口服给药包括 Ka 吸收速率常数 Tmax 峰时间 Cmax 峰浓度 AUC 血药浓度 时间曲线下面积 Vd 表观分布容积 Kel 消除速率常数 t1 2 消除半衰期 CL 清除率 等 静脉注射包括 t1 2 a t1 2 b K12 K21 K10 Vd CL T AUC等 药代动力学参数的估算 57 可用模型法求算 也可按非房室模型分析 如用电子计算机程序处理数据应指明所用程序的名称和版本 药代动力学参数的估算 58 1 以每个动物的参数为基础 通过给药剂量与各个动物的AUC和Cmax的相关分析 得到直线回归方程的相关系数 再对相关系数进行t检验或r检验 检验结果为统计学显著相关时 认为在被检验的剂量范围内药物的机体暴露与剂量的增加成比例 线性范围的评价方法 59 线性范围的评价方法 60 线性范围的评价方法 61 2 采用生物等效分析的方法将不同剂量组的 归一化的 经对数转换的Cmax和AUC与其中一个剂量组的相应参数进行比较 计算其比值 F 的90 置信区间 以该区间在0 7 1 43 Cmax 和0 8 1 25 AUC 之间为等效 并且判断Cmax和AUC的增加与剂量的增加成比例 如F值的90 置信区间在0 7 1 43 Cmax 和0 8 1 25 AUC0 之外则判断Cmax和AUC的增加与剂量的增加不成比例 线性范围的评价方法 62 geometricmean Lowerlimit Upperlimit within subjectcoefficientsofvariation SQRT exp MSE 1 x100 whereMSEistheresidualerrorfromtheANOVA 线性范围的评价方法 63 3 采用Power模型 Gough等1995年提出 分析PK参数 如Cmax和AUC0 t 与剂量之间的相关关系 其定义为 Ln PK Ln Ln Dose error 这里假设PK参数和剂量水平的关系为 PK Dose 线性范围的评价方法 64 参数被称为比例常数 proportionalityconstant 它和剂量水平与PK参数水平之比相关 参数被称为模型的形状参数 shapeparameter 因为它定义了剂量与PK参数的相关关系曲线的形状 应注意的是 PK参数的剂量比例只依赖于 参数值 如果 参数值接近于1 则剂量比例能够确立 相反 如果 参数值接近于0 则PK参数与剂量相互独立 不存在比例关系 线性范围的评价方法 65 线性范围的评价方法 66 在实际应用中 将不同剂量组的 归一化的 经对数转换的Cmax和AUC进行方差分析 使用SPSS软件时 将经对数转换的药代参数作为因变量 受试者为随机因子 周期为固定因子 经对数转换的剂量 lnDose 为协方差变量 选择GLM单因素方差分析 GeneralLinearModel Univarite 显著性水平设为0 1 运算之后程序可以给出lnDose的系数 即形状参数 程序亦可以给出其90 的置信区间 如在0 8 1 25的范围至内 可认为剂量比例能够确立 线性范围的评价方法 67 线性范围的评价方法 68 多剂药代动力学研究 69 给药间隔等于T1 2 首次剂量是维持剂量的1 3倍 70 100mg multiple dosestudy SNF的多次给药药代动力学研究 71 StudyDesign n 11DAY1234567 Dose100mg PK Trough peakconcentration Onday1andday7 7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre doseand0 25 0 5 1 1 5 2 3 4 6 8 10 12 16 24hourspost dose 72 Concentration timecurveofSNF 73 StudyDesign SubjectsreceiveddrugX1mgevery6hoursat08 00 14 00 20 00and02 00for48hours Days2and3 29bloodPKsamplesforeachsubjectweretakenwithin24hoursafter8amdosingonday3 DrugX多次给药药代动力学研究 74 Concentration timecurveofX 75 SFDA指导原则 临床药代动力学试验 进行PK PDLink研究的先决条件 根据新药本身考虑是否有必要 是否有合适的PD评价指标 特殊的软件 药代 药效动力学链式研究 76 药物浓度时曲线 机体对药物的作用 PK PD建模链式模型浓度 效应 药效时间曲线 药物对机体的作用 药代 药效动力学链式研究 77 链式模型 链式模型的定义链接PK模型到PD模型链接浓度到效应 很多不同的链式模型 但可归为 浓度和效应的直接链接 直接链式模型间接链式模型 时间延迟 药代 药效动力学链式研究 78 直接链式模型 定义药时曲线伴随药效时间曲线在Cmax处观察到Emax 最大效应 药物浓度下降的同时效应强度下降 药代 药效动力学链式研究 79 Emax模型 假设在血浆浓度和效应可直接链接直接意味着浓度CA立即给出效应EA 无时间延迟 相似的tmax 因此血浆浓度Cp反映了作用部位的浓度定义Emax为最大效应 依赖于系统的效应 EC50 给出50 Emax时的血浆药物浓度 Emax efficacy maxresponse Emax 2 EC50 potency 药代 药效动力学链式研究 80 由Emax模型引申出的效应模型 最常见的引申模型Emax达到100 的Emax模型线性模型Sigmoidal模型或sigmoidalEmax或HILL模型 理论上 g是一个整数如果C C50 不论g为何 E Emax 2当g 1时 双曲线是特殊的sigmoidal模型如果g 1 关系是先凹 CC50 总体上是S形曲线关系 在线性坐标时 药代 药效动力学链式研究 81 间接链式模型 定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax之后观察到Emax 最大效应 药物浓度下降快于效应强度下降 药代 药效动力学链式研究 82 定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax之后观察到Emax 最大效应 药物浓度下降快于效应强度下降滞后环典型的间接模型 药代 药效动力学链式研究 间接链式模型 83 间接链式模型效应隔室方法 MadepopularbySHEINER 1979 1 在血浆浓度Cp和效应部位之间引入一级吸收动力学 k1e和ke0是微小的常数2 估计参数使Ce与效应同步3 给出Ce的直接浓度 效应关系 PKmodelforCp k1e EffectsiteCe ke0 84 假设在血浆浓度和效应之间间接链接 间接链接意味着CA给出效应EA 存在一个时间的延迟因此血浆浓度PlasmaCp不能反映作用部位的浓度 定义Emax 为最大效应EC50 给出50 Emax时的受体部位药物浓度Ke0 在血浆和受体之间的平衡常数 间接链式模型效应隔室方法 85 定义效应部位的浓度 Ce 的确伴随效应时间曲线变化在Cmax出现时观察到Emax 最大效应 在Ce与效应之间存在直接关系Ke0 在Cp与效应之间校正时间延迟 Cp Ce 在Ce与效应之间存在直接关系 间接链式模型效应隔室方法 86 研究药物S1 在口服和静脉给药后建立S1的PK PD模型 举例1 S1 87 研究静脉和口服给药后S1的PK PD特征 研究目的 49 102 举例1 S1 88 PD参数或生物标志物的选择BiomarkerXBiomarkerX随给药浓度的升高而降低 举例1 S1 89 研究方法 药代动力学PK采样时间 PD测量时间 PK PD建模药效动力学 已知作用机制为直接关系 临床终点 IV和PO数据共同建模比较两种给药途径的PD参数 举例1 S1 90 PK PD建模 PK PD模型 与受体的直接关系抑制性sigmoidalEmax模型 随血浆浓度 Cp 变化与基线值相比的降低 举例1 S1 E0 BiomarkerX基线值 Imax 给药后与基线相比最大抑制百分比 IC50 达到最大抑制效应时的浓度 Sigmoidicity因子 Cp 血浆药物浓度 91 在静脉和口服给药后 在BiomarkerX和S1血浆浓度之间PK PD关系 举例1 S1 研究方法 92 结果 IV PO的比较 举例1 S1 93 结论 S1的浓度与BiomarkerX直接相关确认了S1的药效作用 最大效应约为90 几乎恢复正常 疗效好 在静脉给药和口服给药之间 EC50不同存在一个或几个活性代谢产物的征兆 且浓度在口服给药之后 静脉给药之后典型地由口服给药后的首过效应代谢所致BiomarkerX 举例1 S1 94 CmaxTmax半衰期线性药代剂量范围蓄积比PK PD PopPK 与II期给药方案关系密切的药代参数 95 结果的分析是许多研究报告中缺乏的 研究者应该对研究结果逐一进行分析 例如 可耐受剂量范围与有效浓度的关系Cmax Cav与有效浓度的关系Tmax与起效时间的关系T1 2 AUC与给药频率的关系性别 特殊人群 药物 药物相互作用等因素与剂量调整的关系 I期研究数据如何支持后续研究 ICHE3 96 I期研究质量对后续研究的影响 安全性数据的收集与评价 是否继续开发PK数据的准确性 给药方案是否正确产品说明书的内容 97 I期临床研究的目的 初步的临床药理学及人体安全性评价试验 是在人体上进行新药研究的起始期 为制定给药方案提供依据 I期临床研究可为后续研究提供以下数据 可覆盖将来药品说明书的大部分内容 人体最大耐受剂量 MTD 耐受性试验线性药代动力学范围 Cmax AUC Tmax t1 2 单剂PK研究稳态参数 蓄积比与波动系数 多剂PK研究有效剂量范围 PK PDLink服法 进食对口服吸收的影响 半衰期对给药次数的影响剂量调整 特殊人群用药指导 药物 药物相互作用 代谢产物PK不良事件 I期研究的目的与作用 说明书 98 I期临床药代动力学研究方案实施 I期临床研究室组织结构硬件设施质量控制人员培训 99 I期临床试验研究室的组织结构与管理 以北京协和医院I期临床研究室为例 100 SOP和质量保障 第一章 I期临床研究室的SOP第二章 质量保障体系的SOP第三章 生物分析实验室的SOP第四章 临床试验过程的SOP第五章 实验室安全性检查的SOP SOP总数 157个各种工作表单 196个 Updated Oct24 2008 101 I期试验三大关注重点药品管理 样品管理 急救技术支撑 临床试验药品及各类标准品均有专人专柜管理 严格执行SOP临床试验生物标本严格按照方案和SOP采集 转运 保管凡涉及试验药品 生物标本摆放 储存的地方均有24小时全天候环境参数 温度 湿度 测定 人工记录和计算机自动记录对此提供双重保障与急诊科长期合作 急诊科医师定期为I期病房医护人员培训急救技术 所有I期试验急诊大夫均在试验现场随时提供急救技术支撑 102 I期临床研究室使用的软件 样本量估计软件 NQUERYADVISOR7 0 药代分析软件 WinNonlinEnterpriseversion 统计软件 SAS I期病房信息管理 Promasys实验室信息管理 WatsonLIMS 103 国内 国际认证 在临床药理专业中我室的生物分析实验室于2005年在国内率先获得国际质量体系ISO IEC17025认证获得国家认证认可委员会的计量认证 104 人员培训