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第九章淋巴造血系统疾病 滨州医学院田东 一 概述 造血系统 造血器官 胚胎期肝 骨髓 脾 淋巴结 出生后主要为骨髓 疾病时髓外造血 血液 造血系统疾病 量的改变 减少 贫血 白细胞减少症 血小板减少症 增加 淋巴结反应性增生 白细胞增多症 血小板增多症 质的改变 恶性淋巴瘤 白血病 组织细胞和树突状网状细胞肿瘤 淋巴结低倍镜结构 淋巴小结 髓质区 皮质区 淋巴结皮质区与髓质区 淋巴滤泡 生发中心 滤泡生发中心 黑箭头所指为中心母细胞 黄箭头所指是浆母细胞 淋巴细胞的转化 Ag 二 恶性淋巴瘤的基本概念 恶性淋巴瘤 原发于 malignantlymphoma 淋巴结内 淋巴结外 2 某一阶段淋巴细胞的单克隆增生 T细胞和B细胞的分化被阻断 3 免疫系统免疫细胞的恶性肿瘤 即淋巴细胞及其前体的肿瘤 常有免疫功能异常 如血清Ig升高 4 肿瘤细胞的起源 绝大多数为B细胞 少数为T细胞 NK细胞罕见 淋巴组织的恶性肿瘤 三 恶性淋巴瘤与淋巴细胞白血病之间的关系 存在重叠 并组成一个连续的系谱 初始局部为结节状即 淋巴瘤 骨髓内异常淋巴细胞弥漫性增生 累及周围血 淋巴细胞性白血病 出现白血病像 髓样肿瘤 可发展为 淋巴瘤的恶性程度 惰性淋巴瘤 低度恶性 侵袭性淋巴瘤 中度恶性 高度侵袭性淋巴瘤 高度恶性 恶性淋巴瘤分两大类 霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 四 恶性淋巴瘤分类及恶性程度 BTNK T 1 大多数淋巴瘤是B细胞起源的 80 85 其余为T细胞性NK细胞少见免疫表型 B细胞 CD10CD19CD20表面IgT细胞 CD2CD3CD4CD7CD8NK细胞 CD16CD56幼稚B和T细胞 TdT 髓样细胞CD13CD14CD15CD64 2 B细胞性淋巴瘤分为弥漫性和滤泡性3 淋巴瘤常出现免疫缺陷 免疫缺陷易患淋巴瘤4 各种淋巴瘤都是单克隆性肿瘤5 NHL诊断时以有播散须全身治疗早期HL可通过局部治疗而痊愈 霍奇金淋巴瘤 原称霍奇金氏病 Hodgkin sdisease HD 霍奇金淋巴瘤基本特点 基本特点 1 临床上病变往往从一个或一组淋巴结开始 逐渐由邻近的淋巴结向远处扩散 2 原发于结外的霍奇金淋巴瘤极少见 3 瘤细胞成分多样 含有一种独特的瘤巨细胞即Reed Sternberg细胞 R S细胞 4 常有多量的反应细胞浸润和纤维化 病理变化 部位 早期颈部和锁骨上淋巴结最为常见 其次为纵隔和腹膜后 主动脉旁淋巴结 晚期可累及脾 肝 骨髓 肉眼观 病变淋巴结肿大 早期无粘连 可活动 随着病情的发展 相邻的淋巴结相互粘连 有时 直径可达10cm以上 不易推动 随着纤维化的增加 肿块由软变硬 肿块往往呈结节状 切面灰白色呈鱼肉状 可有黄色的灶性坏死 镜下观 肿瘤成分 反应成分 肿瘤细胞 1 镜影细胞 mirrorimagecell 瘤细胞呈椭圆形 胞浆丰富 双核 核圆形或椭圆形 相对排列 彼此对称 染色质粗糙 沿核膜聚集呈块状 核膜厚而清楚 核内有一非常大的 嗜酸性的核仁 周围有空晕 2 单核R S细胞 见图 3 变异R S细胞 腔隙型细胞 陷窝细胞 40 50um 胞浆丰富空亮 核多叶而皱折 染色质稀疏 核仁多个 较典型的R S细胞小 爆米花细胞 为多核细胞 细胞核皱折形成多叶状 染色质细 核仁大 多个 胞浆淡染 多形性或未分化的R S细胞 瘤细胞体积及核体积都较大 大小不规则 核内染色质粗 有明显大核仁 核分裂相多见 炎性细胞 淋巴细胞 浆细胞嗜中性白细胞嗜酸性白细胞组织细胞 上皮样细胞 随病情变化逐渐减少 纤维间质 纤维组织 嗜酸性无定型物质 随病情的变化逐渐增多 反应性成分组成的背景可反映机体对肿瘤的免疫状态 与本病的分型和预后有十分密切的关系 非肿瘤成分 霍奇金淋巴瘤的组成成分 肿瘤细胞成分 霍奇金细胞 反应成分 小淋巴细胞 嗜酸性细胞 吞噬细胞等 霍奇金淋巴瘤的组成成分 嗜酸性白细胞 淋巴细胞 肿瘤细胞 典型镜影细胞 诊断性R S细胞 细胞大 圆或卵圆形 胞界清楚 胞浆丰富 淡伊红或嗜双色性 核圆形 卵圆形或不规则形 双核 呈镜影样对称排列 镜影细胞 核膜较厚 核仁大 圆形 红染 非典型镜影细胞 单核R S细胞 核分裂 核分裂 单核R S细胞及干尸细胞 单核R S细胞 干尸细胞 单个核双核仁 淋巴细胞 腔隙细胞 爆米花细胞 多倍体型R S细胞 胞浆嗜碱性 核呈分叶状 WHO分类结节性淋巴细胞为主型经典性结节硬化型淋巴细胞为主型混合细胞型淋巴细胞消减型 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤淋巴结结构消失小淋巴细胞肿瘤呈结节状排列上皮样组织细胞L H细胞 爆米花样细胞 免疫组化 CD20 CD79a CD45RA BCL 6 经典型结节硬化型以陷窝细胞为主 有少量典型R S细胞淋巴细胞为主型爆米花细胞为主 少见典型R S细胞混合细胞型有各种霍奇金细胞和相当多典型的R S细胞淋巴细胞消减型有少量R S细胞和变异的多性型R S细胞 1 结节硬化型 1 特殊的R S细胞 陷窝细胞 2 淋巴结为宽大的胶原束分割成境界清楚的结节节 背景有淋巴细胞 嗜酸性粒细胞 组织细胞 典型R S细胞少见免疫组化 CD15 CD30 临床中青年女性多见 部位 颈下部 锁骨上 纵隔淋巴结预后好 结节硬化型 宽大的胶元束 结节硬化型 双折光性 结节硬化型 嗜酸性无定性物质 腔隙细胞 嗜中性白细胞 2 混合细胞型 50岁以上男性多见数量相当多的典型的R S细胞分布于淋巴细胞 嗜酸性粒细胞 组织细胞和浆细胞之间 3 淋巴细胞减少型 3 淋巴细胞消减型 淋巴细胞的数量减少 而R S细胞或其变异型的多形性R S细胞相对较多 弥漫纤维化型纤维组织增生 细胞成分明显减少 常有坏死 有少数诊断性R S细胞 可有大量怪异的瘤细胞 网状细胞型细胞丰富 由多数多形性R S细胞和少量诊断性R S细胞组成 淋巴细胞消减型 多形性未分化细胞 不规则非双折光性网状纤维 淋巴细胞减少 有双核 多核R S细胞 后者体积大 形状不规则 胞浆丰富 核多 核仁清楚 但非红染 典型R S细胞 肿瘤呈结节性分布结节内大量反应性小淋巴细胞和不等量的上皮样细胞 组织细胞 常见 爆米花 细胞 典型的R S细胞少见免疫组化 CD20 lgH基因重排和突变可能是滤泡B细胞起源临床 颈部或腋下淋巴结肿大 预后好 4 淋巴细胞为主型 淋巴细胞为主型 淋巴细胞 爆米花细胞 单核R S细胞 上皮样细胞 结节硬化型 细胞期 结节形成 融合 纤维化发展 不转变为其它类型 结节型淋巴细胞为主型 可转变为高度恶性的B细胞淋巴瘤 非霍奇金 混合细胞型 可转变为淋巴细胞减少型 部分霍奇金淋巴瘤病人 可发生非霍奇金淋巴瘤和白血病 5 各组织学亚型之间的转变 I期 病变局限于一组淋巴结IE 病变局限于一个结外器官或部位II期 病变局限于膈肌同侧的两组或两组以上的淋巴结IIE 上述病变直接蔓延至一个结外器官III期 累及膈肌两侧的淋巴结IIIE 上述病变累及一个器官或部位IIIS 上述病变累及脾脏IIISE IIIE IIISIV期 弥漫或播散性累及一个或多个结外器官 霍奇金淋巴瘤分期 病原和发病学R S细胞来源难确定淋巴细胞为主型中的R S细胞表达B细胞标记而其他型的R S细胞表达CD15CD30现认为大多数霍奇金淋巴瘤是B细胞来源的 少数是T细胞源性EBV感染与霍奇金淋巴瘤发病有关 临床过程无痛性淋巴结肿大 期 无全身症状预后较好 期 发热 体重下降 瘙痒 贫血预后不良诊断 淋巴结活检治疗 大剂量放疗和化疗 非霍奇金淋巴瘤non HodgkinlymphomaNHL 一 前B和前T细胞淋巴母细胞白血病 淋巴瘤儿童 青少年 占儿童白血病的80 前B细胞淋巴母细胞肿瘤累及骨髓和外周血前T细胞淋巴母细胞肿瘤累及胸腺和纵隔临床 急性淋巴母细胞白血病 ALL 病理变化 淋巴母细胞染色质稍粗或片块状 1 2个核仁 免疫表型 TdT AML B CD19 T CD2 临床表现 贫血 感染 出血 骨痛 肝脾淋巴结肿大实验室检查 WBC100000 ul50 10000 ul血小板 100000 ul血 骨髓 淋巴母细胞 60 100 预后 2 10岁前B预后最好 二 小淋巴细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病病理变化 淋巴结结构消失瘤细胞片状排列 小圆形 大小一致 核圆 浓染 胞质少散在灶状大细胞 原淋巴细胞 常侵犯骨髓 肝 脾免疫表型 B细胞标记CD19CD20CD23CD5表面免疫球蛋白轻链 或 临床表现 疲劳 体重 厌食 感染 血 球蛋白WBC轻微增加或达到200000 ul淋巴结肝脾肿大预后 中位生存时间4 6年可转化为弥漫大B 三 滤泡性淋巴瘤 follicularlymphoma 10 40 病理变化 结节状 滤泡状结构瘤细胞与正常生发中心B细胞相似中心细胞 比淋巴细胞稍大 核弯曲 有核裂核呈凹陷状或折叠状 核仁不明显 中心母细胞 比淋巴细胞大3 4倍 多个核仁免疫表型 CD19 CD20 Bcl 2 核型分析 t 14 18 转位18号染色体断裂点为18q21 是Bcl 2所在部位临床 中年 中位生存时间7 9年 滤泡性淋巴瘤 CD20 淋巴瘤的鉴别 滤泡型淋巴瘤淋巴滤泡瘤样增生滤泡由单一的异型瘤细胞树突网状细胞 中心及中心母没有着色巨噬细胞细胞 转化细胞 着色巨噬细胞滤泡大小较一致滤泡大小形态不一滤泡间滤泡内外细胞一致滤泡内外细胞不一致为肿瘤细胞为成熟小淋巴细胞 浆细胞包膜外常侵犯包膜外组织不侵犯正常结构全部或大部消失正常结构保留免疫组化bcl 2 bcl 2 四 套细胞淋巴瘤 mantlecelllymphoma 4 病理变化 瘤细胞比正常淋巴细胞大 弥漫性或结节状排列 常累及骨髓和胃肠道 免疫表型 同时表达IgMIgD cyclinD1异常表达CD19CD20CD22 CD5 核型分析 t 11 14 转位11号染色体cyclinD1基因与14号染色体的免疫球蛋白重链启动子 增强子基因融合临床表现 中老年人 淋巴结肿大侵袭性 进展快 不易治愈 中位生存率3 5年 套细胞淋巴瘤 五 弥漫大B细胞淋巴瘤病理变化 瘤细胞核大 比正常淋巴细胞大3 4倍核圆形 不规则形染色质分散多个核仁胞质浅染 量中等免疫表型 CD19CD20CD79a 部分表达IgM和 或IgD 或 轻链核型分析 30 t 14 18 转位Bcl 2 1 3Bcl 6 位于3q27 临床表现 中年人 中位年龄60岁 15 儿童强化联合化疗60 80 完全缓解其中50 保持数年无病期 弥漫大B细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 六 伯基特淋巴瘤 Burkittlymphoma 病理变化 瘤细胞较为一致 中等大小 介于小淋巴细胞和大无裂细胞之间 核圆或卵圆形 2 5个核仁 胞质嗜碱或嗜双色性 核分裂常见瘤细胞间散在巨噬细胞 吞噬细胞碎片 呈星空现象免疫表型 IgM CD19CD10 核型分析 8号染色体MYC基因转位临床表现 儿童和青年 占儿童NHLs的30 多见于非洲 常发生于上颌骨和下颚骨高度恶性大剂量化疗 大多数病人可治愈 伯基特淋巴瘤 瘤细胞弥漫增生 排列紧密成片 核分裂相多见 瘤细胞间散在有巨噬细胞 呈星空图象 具有高温 高湿 高海拔的发病地理特点 伯基特淋巴瘤 瘤细胞互相粘附 胞浆少 噬双色性 核大小约等于组织细胞核大 圆 卵圆或不规则形 核膜厚 染色质粗颗粒状 分布均匀 可见小核仁 核分裂相多见 巨细胞散在于瘤细胞间 体积大 胞浆丰富 淡染 可吞噬碎片 淋巴浆细胞样淋巴瘤浆细胞性淋巴瘤 淋巴结结构破坏 瘤细胞呈弥漫性增生 主要由小淋巴细胞 多量浆细胞样淋巴细胞及少量浆细胞组成 可见Russell小体 细胞小至中等大 圆或卵圆形 胞浆略多嗜双色性 核圆 中位或偏位 Russell小体圆滴状 均质红染 见于细胞内和细胞间 B细胞多叶核淋巴瘤 淋巴结结构消失 可见大量体积大的瘤细胞 核形明显不规则 大淋巴细胞间杂有小淋巴细胞 瘤细胞大 胞浆嗜双色 量较多 核形不规则 分叶状或三叶草状 染色质细而散在 核仁不明显 外周T细胞淋巴瘤 peripheralT celllymphoma 多形T 透明T 间变T占成人NHLs15 淋巴结结构破坏 常有血管增生瘤细胞多形性 大小不等 胞质淡染或透明核圆形 卵圆形或扭曲呈核桃状 脑回状 鸡爪样可见巨核和瘤巨细胞非肿瘤性反应细胞 免疫表型 CD2CD3CD5 间变TCD30 透明T细胞性淋巴瘤 瘤细胞境界清楚 互相贴附呈镶嵌状 排列成片 胞浆丰富透明 核圆或扭曲 核膜薄 染色质细 可见小核仁 高上皮小静脉增生 内皮肿胀 CD45RO 多形周围T细胞性淋巴瘤 低倍 大 中 小细胞混杂 大细胞胞浆淡染 核明显扭曲 细胞核核膜薄 染色质细粉尘状 多形T细胞性淋巴瘤 高倍 多形细胞性淋巴瘤 核形多种多样 呈脑回形 拳形 蚕形等 大小也有不同 但细胞均较小 淋巴瘤的免疫学标记及分子生物学特点 淋巴瘤类型免疫学标记分子遗传学特点滤泡性淋巴瘤CD19 CD20 t 14 18 B细胞 CD10 bcl 2蛋白弥漫性大细胞性CD19 CD20 t 14 18 3号染色体 B细胞 bcl 2蛋白的bcl 6基因易位注 CD 将识别同一分化抗原的来自不同实验室的单克隆抗体归为一个分化群 clusterofdifferentiation CD bcl 2 B细胞淋巴瘤 白血病基因 14号染色体上的IgH基因和18号染色体上的bcl 2基因的拼接形成新的融合基因 导致bcl 2蛋白的高表达 由于bcl 2蛋白有阻止细胞凋亡的作用 使得瘤细胞长期存活 这可以解释滤泡性淋巴瘤的肿瘤滤泡中为何凋亡细胞减少 淋巴瘤的免疫学标记及分子生物学特点 淋巴瘤类型免疫学标记分子遗传学特点Burkitt淋巴瘤SIg CD19 t 8 14 t 2 8 t 8 22 8号染 B细胞 CD20 CD10色体上的c myc基因易位周围T细胞性CD2 CD3 CD5基因单克隆重排NK T细胞 CD2 CD3 CD56 发生在鼻道和上呼吸道等结外淋巴组织 为细胞毒性细胞来源的侵袭性肿瘤SIg表面免疫球蛋白 白血病 leukemia 白血病是骨髓造血干细胞克隆性增生形成的恶性肿瘤 其特征为骨髓内异常的白细胞弥漫性增生取代正常骨髓组织 并进入周围血和浸润肝 脾 淋巴结等全身各组织和器官 造成贫血 出血和感染 骨髓多能干细胞 向髓细胞方向分化 粒细胞 红细胞增生 巨核 单核细胞增生 髓样肿瘤 向淋巴细胞分化 大量淋巴细胞增生形成淋巴样肿瘤 白血病基本病变 基本病变 周围血象 白细胞总数增高 出现幼稚细胞 血小板减少 骨髓 原始细胞异常增生 正常造血组织受到抑制 淋巴结 肿大 幼稚的肿瘤细胞弥漫增生 取代正常细胞 脾脏 肿大 瘤细胞弥漫浸润 压迫白髓 肝脏 肿大 瘤细胞在肝窦沿小叶内弥漫 或在汇管区浸润 全身症状 急性 发热 乏力 进行性贫血 出血 慢性 一般无自觉症状 或出现疲乏 体重下降 厌食 心悸 头晕等 白血病分类 FAB分类原则 是根据异常白血病细胞的来源和分化程度 并结合病情的轻重缓急 急性 急性淋巴母细胞白血病 acutelymphoblasricleukemia ALL 急性粒细胞 髓细胞 白血病 acutemyelogenousleukemia AML 包括单核 巨核 原红细胞 慢性 慢性淋巴细胞白血病 chroniclymphocyticleukemia CLL 慢性粒细胞 髓细胞白血病 chronicmyelogenous CML 慢性髓性白血病 chronicmyelogenousleukemiaCML 25 60岁高峰40 50岁占白血病15 20 特征性染色体异常 Ph染色体 费城染色体 95 CML病人Ph染色体是22号染色体长臂转位到9号染色体的长臂上9号染色体ABL基因与22号染色体BCR基因融合形成BCR ABL基因 具有酪氨酸激酶活性 与CML发生有关 Ph染色体阴性病人 核酸杂交分析或PCR检测出隐性BCR ABL基因 临床 CML发病慢疲劳 衰弱 体重下降 脾肿大实验室检查 WBC 100000 ul中性粒细胞髓细胞 嗜碱性和嗜酸性粒细胞髓母细胞 5 50 病人有血小板增多症骨髓检查 骨髓充满细胞 粒细胞 巨核细胞系列细胞髓母细胞轻度增加脾肿大伴髓外造血 肿块压迫血管引起脾梗死左上腹痛 慢性粒细胞性白血病血像 大多数为较成熟的中 晚幼和杆状粒细胞 病程进展 发展缓慢未经治疗中位生存时间3年50 病人进入加速期 治疗反应降低 贫血 血小板减少 转为急性白血病 50 病人可突然发生急性白血病治疗 姑息性化疗转为急性白血病骨髓移植70 可治愈但供体配型困难STI 571 三磷酸腺苷类似药物 能特殊抑制酪氨酸激酶 可使CML病人获得几个月的完全缓解 Ph1染色体 原来位于9号染色体的ABL基因和原来位于22号染色体BCR基因拼接成新的融合基因 BCR ABL基因 新融合的基因BCR ABL基因定位于变短了的9号染色体上 此染色体称为Ph1染色体 类白血病反应 常见原因 严重感染 某些恶性肿瘤 药物中毒 造血组织受刺激而产生异常反应 大量出血和溶血 类白血病反应是一组临床血液症状群以周围血液内出现幼稚白细胞为特征 白细胞可增高 正常或减少 常见类型 粒细胞型 嗜酸性细胞型淋巴细胞型 单核细胞型 其它 白血病 粒细胞性 与类白血病的区别 白血病类白血病白细胞数可高达100 109 L可达50 109 L血小板量减少无明显减少贫血有没有粒细胞特点无中毒性改变胞浆内有中毒颗粒及空泡嗜碱性粒细胞较多无碱性磷酸酶积分降低或消失活性和糖原明显增高遗传学标记Ph1染色体 t 9 22 无特征性染色体转归特点发展迅速 易恶化病因去除后 血象恢复 两种急性白血病的鉴别要点 急性淋巴母细胞性急性粒细胞性年龄以儿童 青少年居多以成人为多见分型L1 3型M0 7型病变细胞不成熟的前体B原始粒细胞或前体T细胞周围血象WBC 达20 50 109 L同左 50 达1