喹诺酮抗生素临床应用

喹诺酮类抗菌药介绍,简介：,指人工合成的含有42喹酮母核的一类抗菌药物目前发展到第四代 其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美,氟喹诺酮类药物的特点,抗菌谱广繁殖期杀菌剂与其他类抗菌药无交叉耐药良好的组织渗透性给药方便,喹诺酮类药物分类-化学结构,萘啶酸类 噌啉羧酸类 吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸类,1,2,4,3,喹诺酮类药物新分类,第一代:奈啶酸、吡哌酸及西诺沙星作用于革兰阴性菌(假单胞菌除外) ,临床适用于非复杂性尿道感染。第二代:诺氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星作用于革兰阴性菌(包括假单胞菌) 、某些革兰阳性细菌(包括金黄色葡萄球菌但不包括肺炎链球菌)和某些非典型病原体。临床适应于治疗非复杂性和复杂性尿道感染和肾盂肾炎、皮肤和软组织感染。第三代:左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星及莫西沙星,其作用是在第二代基础上扩大了对革兰阳性细菌(对青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌)非典型病原体的抗菌谱和抗菌活性。临床应用于慢性支气管炎急性发作及社区获得性肺炎。第四代:曲伐沙星是在第三代基础上增加了抗厌氧菌的作用。临床应用同第一、二、三代(复杂性尿道感染和肾盂肾炎除外) ,增加了腹腔感染、院内肺炎和骨盆感染。,典型药物,第一代 萘啶酸：抗菌谱窄/G-，口服吸收差，副作用多,吡哌酸Pipemidic Acid,7位引入哌嗪，使整个分子的碱性和水溶性增加，从而使其抗菌活性增加。原因：哌嗪基团能与DNA回旋酶B亚基相互作用，增加了药物对此酶的亲和力。且7位哌嗪基的存在，使它具有良好的组织滲透性。,第二代 诺氟沙星Norfloxacin,氟哌酸,抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强。,第三代,抗菌普是目前为止最大的，对大部分厌氧菌，革兰阳性菌的耐菌寄铜绿假单胞菌的抗菌活性也明显提高。例如莫西沙星，加替沙星，克林沙星,第四代,曲伐沙星是在第三代基础上增加了抗厌氧菌的作用。临床应用同第一、二、三代(复杂性尿道感染和肾盂肾炎除外) ,增加了腹腔感染、院内肺炎和骨盆感染。,药理作用,广泛用于敏感致病菌所致呼吸道、消化道、泌尿生殖感染，以及骨关节、皮肤、软组织的感染, 烧伤、外伤、手术创口等浅表性继发感染。在抗伤寒杆菌应用中已逐渐取代了氯霉素, 由于对结核杆菌有较好的抗菌活性，亦可用于耐链霉素、异烟肼的结核杆菌, 用作第二线药物治疗结核病。,喹诺酮类药物的作用机制,喹诺酮类药物的作用机制,抑制细菌的DNA拓朴异构酶(和)，从而影响细菌DNA的复制。通过与细菌DNA、DNA回旋酶或拓扑异构酶发生交互作用形成三元复合物，诱导DNA回旋酶和拓扑异构酶发生构型改变，从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能，最后导致DNA降解及菌体死亡。 拓朴异构酶(DNA回旋酶)：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。拓扑异构酶：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶。,喹诺酮的抗菌谱及抗菌活性（1）,革兰阳性球菌：有一定的抗菌活性革兰阴性杆菌：杀菌剂对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌，流感杆菌敏感。对不动杆菌属和假单胞菌属的抗菌作用比对肠杆菌科细菌的抗菌活性差。体外实验中，环丙沙星对革兰阴性杆菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟罗沙星次之，诺氟沙星、依诺沙星和培氟沙星较差。,喹诺酮的抗菌谱及抗菌活性（2）,分支杆菌司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用，可作为二线抗结核药物。左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗结核活性和更高的生物利用度，其强度是氧氟沙星的2倍，临床药理显示，该药对巨噬细胞内外的结核菌有很好的杀菌作用。支原体、衣原体对沙眼衣原体、肺炎支原体、解脲支原体和人型支原体等病原微生物有一定的抑制或杀灭作用。嗜肺军团菌,几种氟喹诺酮的抗结核活性比较,关于喹诺酮类在治疗结核病中的应用常规抗结核药物产生耐药后,或发生多重耐药结核分枝杆菌感染,可考虑用目前抗结核分枝杆菌活性最强的司帕沙星与其他抗结核药联合治疗。非典型结核杆菌以及耐原抗结核药物者可选用新的氟喹诺酮类药物,不宜普遍以这类药治疗结核病。,临床应用,目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的氟喹诺酮第三、四代类药物 1.泌尿生殖道感染 2.肠道感染 3.呼吸道感染 4.骨骼系统感染 5.皮肤软组织感染 6.其他 培氟沙星（pefloxacin）可治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的败血症。,氟喹诺酮的体内过程(1),吸收口服与静脉给药几乎等效：除诺氟沙星、环丙沙星外，大部分药物的口服生物利用度达80%-95%大多数氟喹诺酮蛋白结合率约20%-40%分布分布容积大于2 L/kg：在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度 能集中在人肺泡巨噬细胞和多形核白细胞中 骨组织：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍 前列腺：可达血浓度的0.5-3倍 脑脊液：脑膜炎症时可达抑菌或杀菌浓度 胎儿循环：透过血-胎盘屏障较多，胎儿血浓度可达母体血浓度的50%-100% 浆膜腔和关节腔,氟喹诺酮的体内过程(2),代谢经肝脏细胞色素P450系统氧化 排泄大多数氟喹诺酮有45%-65%以原形从尿中排出某些代谢物进入肠肝循环，通过粪便排出清除半衰期短清除半衰期：诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，T1/2约3-5h 长清除半衰期：司帕沙星(17h)、加替沙星(7-14h)、莫西沙星(12h)等,几种氟喹诺酮的药代动力学参数,氟喹诺酮耐药性发生机制(1),染色体基因突变靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变 细菌的DNA回旋酶是喹诺酮类的靶位，细菌的gyrA亚单位的改变可引起酶构空间位障，阻止喹诺酮类进入喹诺酮类作用区或引起物理化学变化，干扰喹诺酮类酶DNA的相互作用。 DNA回旋酶基因突变通常产生低度耐药性，高水平耐药是由DNA回旋酶和拓扑异构酶同时发生变异造成的。,氟喹诺酮耐药性发生机制(2),染色体基因突变胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少 喹诺酮类依靠革兰阴性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多糖的扩散作用进入细菌体内，外膜蛋白和脂多糖的变异可使细菌摄取药物的量减少而导致耐药。 一般引起低度耐药。,氟喹诺酮耐药性发生机制(3),染色体基因突变主动排出系统加强，促抗菌药外排 细菌存在能泵出喹诺酮类药物的外排系统，降低菌体内药物的浓度而出现耐药。 这种机制是形成细菌多重耐药的主要原因。,氟喹诺酮耐药性发生机制(3),质粒介导的耐药耐药质粒上基因编码的产物可保护细菌DNA回旋酶免受氟喹诺酮的抑制对拓扑异构酶的保护作用不明显某些致突变质粒可使细菌染色体突变率增高,氟喹诺酮的耐药形势,卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测：,* 个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%。,药物不良反应（ADR）,胃肠道反应肝毒性中枢神经系统反应皮肤及光敏毒性关节病变肌腱炎,心血管毒性致血糖改变过敏反应血液系统毒性肾毒性其他,中枢神经系统ADR,机制：分子结构含氟，具有一定脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，增加中枢细胞内渗透压，使神经细胞水肿，导致颅内压升高。阻断抑制性神经递质-氨基丁酸(GABA)与受体结合，产生中枢神经系统兴奋。其他途径：N-甲基-D-门冬酰腺苷受体激活;兴奋性氨基酸受体激活。表现：发生率17%。轻中度：头昏头痛、眩晕、失眠、视觉异常（长期大量用药可致白内障、视力丧失、色觉障碍），震颤。重度神志异常、幻觉、抽搐/惊厥。,中枢神经系统ADR,相关性：与剂量，基础性疾病，性别，年龄(45岁以下)有关。与7位侧链结构有关。进餐后和睡觉前服药可明显降低眩晕和头痛的发生率。 常见药物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星发生率:曲伐沙星诺氟沙星，加替沙星，莫西沙星司帕沙星环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星。危险人群：合用NSAID或CYP450抑制剂，有精神病史、癫痫史、脑血管硬化者。,光敏毒性,机制：氟喹诺酮进入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能激发活性氧产生，启动炎症反应而损伤皮肤。表现：光毒性反应的表现：红斑、水肿、色素沉着等，严重者出现大疱性皮炎。相关性：与剂量密切相关。 光毒性还与8位母核上取代基团、紫外光照射强度和时间，以及机体自身的敏感性有关。而与年龄无关。,光敏毒性,8位取代基的光毒性比较：FClNHCF3OCH3 代表药物： F司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星 Cl克林沙星 OCH3加替沙星、莫西沙星、吉米沙星药物的光毒性比较：洛美沙星，氟罗沙星司帕沙星依诺沙星克林沙星曲伐沙星加替沙星莫西沙星氧氟沙星，环丙沙星，诺氟沙星,关节病变,早年动物实验，服用喹诺酮药物100-500 mg/kg.d后，其负重关节软骨发生破坏性改变，部分动物表现关节肿胀，活动受限。,关节病变,软骨毒性的机制：氟喹诺酮与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基质的信号转导，导致细胞基质的退变，损伤了软骨细胞，造成软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡。表现：关节僵硬，颌关节痛。大多可逆。相关性：年龄，剂量。 成人和儿童分别约为0.1%和2%-3%。 所有FQNs都可造成软骨损伤。代表药物：培氟沙星,关节病变,儿童用药的合理性学者观点：不宜用于18岁下骨髂生长发育尚未完全儿童患者，但在目前尚无其他有效安全治疗药物的感染患者，可充分权衡利弊后采用，如假单胞菌感染引起儿童肺囊性纤维化（目前氟喹诺酮在儿科领域应用的有关资料主要是关于环丙沙星的），但尚需进行严格对照试验，以确定其治疗作用和远期安全性(骨、关节)。 其他应用：治疗其他疗法难以对付的重度感染，如伤寒发热、志贺菌性痢疾和肠杆菌脑膜炎。 权威文献：在小儿、18岁以下青少年、孕妇、哺乳期妇女中应用的安全性和有效性尚未建立，该药应避免用于18岁以下的未成年人(中华人民共和国药典临床用药须知)。 18岁以下未成年患者避免使用本类药物，妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物(抗菌药物临床应用指导原则)。 药品说明书：不宜使用，避免使用，禁用。 药学建议儿童应避免常规使用，仅在其他药物治疗无效而危及生命时选用。儿童剂量不应超过每日1015mg/kg体重，疗程不超过7天(实用儿科学)。,肌腱炎,机制：引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死表现：肌痛，肌腱炎，腱断裂代表药物：培氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星危险人群：合并使用甾体激素，60岁以上老人，运动员,心血管毒性,机制：氟喹诺酮有直接改变心脏节律的潜力。药物进入心肌细胞后，阻滞K+ 通道，使复极减慢，QT间期延长，引发心律不齐。表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速(TDP)。 相关性：剂量,心血管毒性(2),代表药物：主要致QT间期延长：第4代氟喹诺酮。 司帕沙星格帕沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星左氧氟沙星环丙沙星 司帕(9-28ms)格帕(10ms)莫西(6ms)左氧(3ms)加替(2.9ms) 主要致TDP：加替沙星(27/10 million)左氧氟沙星(5.4/10 million)环丙沙星(0.3/10 million)格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。危险人群：合用可延长QT药(三环类抗抑郁药、胺碘酮、特非那定、红霉素、西沙比利等)，或引起心动过缓的药物(如普萘洛尔)，或CYP450抑制剂；电解质紊乱。,* CYP450抑制剂对氟喹诺酮的影响,CYP450酶：全称“细胞色素P450混合功能氧化酶”。 在CYP450中最重要的是CYP3A4亚族，参与约占该酶系中全部药物代谢的50%，CYP2D6约占30%，CYP2C9约占10%，CYP1A2约占4%，CYP2A6和CYP2C19分别约占2%。酶促作用和药酶诱导剂常见药酶诱导剂：巴比妥类、卡马西平、苯妥英、利福平 酶抑作用和药酶抑制剂 常见药酶抑制剂：胺碘酮、环丙沙星(CYP1A2抑制剂)、红霉素、唑类抗真菌药、口服避孕药等。 氟喹诺酮抑酶作用强度：依诺沙星环丙沙星洛美沙星氧氟沙星左氧沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星,致血糖改变,机制：刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生。表现：糖尿病者高血糖或低血糖； 正常人发生高血糖。 一般发生在用药3天之内（4-10天）。 代表药物：加替沙星、左氧氟沙星危险人群：合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者。尤其肾功不全的糖尿病患者。,致血糖改变的机制,刺激胰岛素释放：抑制胰岛细胞上ATP敏感的钾通道（KATP），从而促进胰岛素释放。 动物试验示呈剂量依赖性。 长期用药可使胰岛素合成和分泌减少。通过刺激组胺分泌，间接刺激肾上腺素分泌，使血糖水平升高。剂量和个体差异。 影响葡萄糖转运：抑制葡萄糖转运体1mRNA的表达，从而影响其对葡萄糖的转运。 该转运体是对葡萄糖具有高亲和力的载体。抑制糖异生：通过抑制线粒体丙酮酸的转运，从而抑制肝、肾脏糖异生。,加替沙星致血糖异常,1999年12月在美国上市。2000年1月1日-2006年2月，美国FDA收集388例与加替沙星有关的血糖异常病理报告，其中死亡20例。 至2006年5月，我国国家药品不良反应监测中心收集血糖异常报告16例。国外报道，使用本药后糖尿病患者低血糖发生率约6.4/1000例，高血糖约13/1000例；非糖尿病患者的低血糖约0.3/1000例，高血糖约0.07/1000例。2006年2月FDA在药品说明书增添糖尿病患者的禁忌症，5月百时美施贵宝公司将该品种停产并全球撤市，成为继替马沙星、格帕沙星、司帕沙