阴性菌治疗进展

革兰阴性菌感染治疗的新进展,Reuben Ramphal, M.D.佛罗里达大学,革兰阴性菌感染,下列人群发生菌血症时死亡率最高：-老年患者-具有基础疾病(如恶性肿瘤)的患者-医院获得性肺炎(呼吸机相关性肺炎)-特殊细菌感染的患者 (绿脓杆菌)-耐药的革兰阴性菌感染的患者 ? ?,革兰阴性菌败血症,患者常死于对细菌脂多糖和细菌鞭毛蛋白的过度炎症反应革兰阴性菌败血症中大肠杆菌 感染最为常见；在教学医院中，耐药的革兰阴性菌感染不容忽视 假单胞菌，肠杆菌，不动杆菌, 嗜麦芽窄食单胞菌,常见的耐药革兰阴性菌,大肠杆菌和克雷伯菌-2001年，产生150种以上的超广谱-内酰胺酶（ESBL） 绿脓杆菌-对抗生素易产生多重耐药机制的内源性耐药-死亡率最高肠杆菌-易发生ampD基因变异，应用头孢菌素后，产生大量的Bush I型-内酰胺酶导致耐药,耐药的革兰阴性菌菌血症的死亡率是否在升高？,14天内革兰阴性菌菌血症患者的死亡率（%） AB 敏感 AB 耐药大肠杆菌 21.9 (14) 57.1 (4)克雷伯杆菌17.6 (6) 27.8 (5)肠杆菌 22.6 (7) 18.9 (7)绿脓杆菌 30.8 (12) 39.1 (9)不动杆菌0 (0) 19.5 (8)14天和28天的研究结果并无统计学的显著性差异作者的结论：死亡率无明显增高Clin. Infect Dis June 15, 2002; Blot et al,死亡率和耐药性,除耐药性外有许多因素影响死亡率-患者因素 (基础疾病-通过APACHE评分评价 )-如果耐药性不影响患者死亡率的结论正确，医生则不必要使用抗生素治疗-“何为耐药性”的定义十分重要,死亡率：产ESBL大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌感染所致的结局,目前尚无ESBL治疗的对照性试验许多研究由于与感染无关病例的存在导致死亡率的计算不精确Schiappa等（J Infect Dis，1996）报道了一项病例对照试验精确统计的死亡率所有受试者均为肺炎克雷伯菌血症，其中试验组为31名 ESBL阳性菌血症患者 (头孢他啶的MIC 8) ，对照组为31名 ESBL阴性菌血症患者，二组APACHE评分相似在试验组中19人接受了正确 治疗 (亚胺培南、环丙沙星、阿米卡星) , 1人死亡；其余12 人接受了不正确治疗，其中5人死亡。总体死亡率= 6/31对照组患者均接受了正确治疗，死亡率 = 6/31结论？,产ESBL肺炎克雷伯杆菌感染的结局,Paterson : J. Clin Micro 2001:肺炎克雷伯杆菌菌血症的前瞻性临床研究455 名受试者入选，均为肺 炎克雷伯杆菌感染,，其中85例产生 ESBL9 名可评估患者接受了头孢菌素治疗 (10)14天内的死亡归因于菌血症 治疗失败 :使用头孢菌素48小时后仍有持续发热MIC 8 2/6 死亡1/6 持续发热MIC 161/3 死亡2/3 持续发热370 名ESBL阴性患者的死亡率未列出作者结论不建议使用头孢菌素疑问“治疗失败”的定义是否确切？,产 ESBL 菌的治疗,目前仍有较多争议若干研究显示死亡率并无明显增加重新评价-头孢菌素的治疗作用？所有头孢菌素的疗效是否相等?NCCLS 的建议 产ESBL的肠杆菌“对所有头孢菌素耐药” 均为体外试验的结果无动物实验的基础,临床研究中头孢吡肟抑制肠杆菌产生ESBL的作用机制,头孢吡肟可较为稳定地抑制 -内酰胺酶的产生，因此未列入NCCLS检测细菌产ESBL的标志性抗生素的范围内许多研究显示，在常规MIC折点为8g/ml情况下，80%以上的产ESBL大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌对头孢吡肟敏感,头孢吡肟对产ESBL肺炎克雷伯杆菌的临床疗效,Paterson : J Clin Micro 2001前瞻性研究 - 3 例 MIC 8 g/mlICAAC 摘要 (Casellas 1996) - 2 例 MIC 8 g/ml“治疗失败”作如下定义发热超过48小时14天内死亡4/5 治疗失败,头孢吡肟治疗产ESBL肠杆菌的临床研究,所有受试临床病例均接受头孢吡肟治疗，包括治疗失败者 (期望入选30名）从选入临床研究72小时内开始治疗，最短疗程为72小时确证检测ESBL，并经中心实验室重复测定将临床病例报告和细菌分离株同时送至BMS-NCCLS工作组,头孢吡肟治疗产ESBL肠杆菌的临床研究,涉及56个病例.44例可评估12 例被排除3 例为产气肠杆菌感染9 例于入选72小时以后才开始治疗12 例使用头孢吡肟治疗，12 例使用亚胺培南，同时参与医院获得性肺炎头孢吡肟和亚胺培南治疗试验44 例分离株可检测,疗效评价相关的定义,治疗失败 治疗过程中死亡治疗72小时后仍有持续发热治疗48小时后仍有持续菌血症临床治愈 感染治疗过程中，临床症状和体征消失 细菌学清除实际清除：经重复细菌培养检验为阴性假定清除：未经重复细菌培养检验为阴性细菌持续或假设持续存在,头孢吡肟对产 ESBL肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌感染的临床和细菌学疗效 (治愈率% ),*脓肿,伤口感染,头孢吡肟对产 ESBL肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌的MIC评价细菌学清除率和死亡率 (%),P=.004,死亡,1 例泌尿系统感染合并肺炎（可能为肺炎克雷伯杆菌感染），尿中MIC大于16g/ml，最后死于肺炎1 例医院获得性肺炎合并绿脓杆菌感染，痰液内肺炎克雷伯杆菌MIC 64 g/ml1例菌血症(2周后死亡并出现体温不升、血培养阴性)，合并医院获得性克雷伯杆菌肺炎MIC 64 g/ml,所有死亡患者中无一例MIC MIC,在中性粒细胞缺乏症的大鼠股骨革兰阴性菌感染模型中广谱头孢菌素TMIC参数,Preliminary results (W. Craig) as presented at NCCLS, June 23, 2002,* 结论: 在粒细胞缺乏症的大鼠股骨感染模型中，头孢吡肟是上述头孢菌素中TMIC最短的,1克和2克头孢吡肟的药代动力学曲线TMIC,时间（小时）,Owens RC Jr, Ambrose PG, Quintiliani R. Ceftazidime to Cefepime Formulary Conversion. Connecticut Medicine 1997;61:225-227.,Q12h,绿脓杆菌：耐药问题,多种耐药机制-内酰胺酶耐药机制由于 AmpC酶的产生致1%- 40% 头孢菌素耐药PER-1, TEM 42, SHV2IMP-1, 水解一些-内酰胺类抗生素，包括美罗培南、亚胺培南、头孢吡肟不包括氨曲南（多见于日本）OXA 酶在实验室较难检测，可被克拉维酸轻度抑制，是最为重要的以质粒为载体的-内酰胺酶OprD丢失 可致多数细菌对亚胺培南耐药,绿脓杆菌：耐药问题细胞膜的通透性,由于绿脓杆菌的细胞膜对抗生素的通透性降低，使得对绿脓杆菌的抑菌浓度较大肠杆菌高100倍左右 大肠杆菌 绿脓杆菌庆大霉素 8g/ml,控制AmpC酶介导的耐药性,控制抗生素滥用的局面以减少耐药菌株和细菌耐药性的产生何种情况下替代用药视患者情况、医院内细菌的耐药情况和治疗费用而定头孢吡肟和碳青酶烯类抗生素可拮抗AmpC酶的降解作用在使用头孢吡肟的5年中，迄今尚未见新型耐药菌株和重复感染的发生用亚胺培南代替头孢菌素治疗ESBL阳性菌感染会导致耐药性绿脓杆菌菌株的出现(Rahal JAMA 1998),对多药耐药和对头孢他啶敏感的鲍曼不动杆菌,Ev