《肿瘤的分子基础》PPT课件.pptVIP

肿瘤的分子基础 肿瘤的分子基础 肿瘤的一般生物学特征肿瘤发生的致病因素癌基因抑癌基因生长因子与细胞增殖肿瘤发生的新机制 肿瘤组织的生物学特征 细胞正常增殖是有目的 受机体生长信号控制的 增殖 静止 分化 衰老 凋亡 Apoptosis Senescence 正常细胞的五大命运 细胞非正常增殖是无目的不受机体生长信号控制的 肿瘤细胞命运轨迹的改变 Cancerisalossofgrowthregulation Cellsgrowwhentheyshouldn t formingatumorCellsgrowwheretheyshouldn tinvase metastasize CancerCellPhenotypes Immortalizationindefinitegrowth nootherphenotypechanges TransformationindependenceoffactorsnormallyrequiredforgrowthMetastasiscellsaremobile invadenormaltissue normalandtransformedcells NORMAL TRANSFORMED 肿瘤组织的生物学特征 无限增殖能力 抗凋亡能力 持续血管生成 组织的侵袭与转移 抗增殖信号的不敏感 实体肿瘤的发生与发展与治疗 传统方法 手术 化疗 放疗 现代方法 靶向治疗 免疫治疗 治疗方式 肿瘤发生的致病因素 Whatfactorsareinvolved Howcellsaretransformedintomalignancy 疼痛是什么 个体易感因素 Cancerisageneticdiseaseofsomaticcells Mutationsinspecificgenescancauseanormalcelltobecomecancerous AlexanderHadddow 1937 分子肿瘤学阶段的肿瘤诊断 黄曲霉素 尼古丁 亚硝胺等 乙肝病毒 RNA病毒等 紫外线 射线 哲学的观点 外因是变化的条件 内因是变化的根据 外因通过内因而起作用 Proliferation Apoptosis 细胞增殖和凋亡的平衡点移动是导致肿瘤发生的重要原因 癌基因 抑癌基因 癌基因 oncogene 最初的定义 体外引起细胞转化 体内诱发肿瘤的基因 1911年PeytonRous应用含有肉瘤病毒的鸡肉瘤无细胞滤液接种正常鸡诱发新的肿瘤 该肿瘤病毒命名为Rous肉瘤病毒 RSV RSV中src癌基因从何而来 1970年 Martin从RSV中分离出第一个病毒癌基因src src sarcoma肉瘤 RSV本身 患有恶性肉瘤鸡 其它地方 1976年 HaroldVarmus和J MichaelBishop利用Southernblot技术发现 2 RSV从宿主细胞基因组处剽窃了Src基因 Rous肉瘤病毒的生活周期 图1RNA病毒和生活周期示意图 1 病毒癌基因 v onc 它起源于细胞癌基因 c onc 图2RNA病毒与宿主细胞整合过程示意图 病毒癌基因vs细胞癌基因 联系 C Src V Src 2 c onc有内含子存在 而v onc是连续的 病毒癌基因vs细胞癌基因 区别 2 相对c onc v onc调控区中启动子和增强子活性增强 病毒癌基因vs细胞癌基因 区别 病毒癌基因 viraloncogene 由病毒携带并传播的 可以引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因 细胞癌基因 cellularoncogene 亦称原癌基因 proto oncogene 是细胞内正常存在的基因 通常参与调节细胞的增殖和生长 它的突变或不恰当表达会引起细胞的癌变 病毒癌基因vs细胞癌基因 概念 细胞癌基因的分类与功能 类别癌基因表达产物 src家族abl fes fgr fps fym 多具有酪氨酸蛋白激酶活性并与kek lck yes src胞膜结合 多有同源性 ras家族H ras K ras N ras为21kD的小G蛋白 即p21 myc家族c myc l myc m mycDNA结合蛋白 sis家族sisp28 与PDGF 同源 erb家族erb A erb B fms trk细胞骨架蛋白类 myb家族myb myb et核内转录调节因子 细胞癌基因的功能 参与调控细胞的生长和增殖 细胞癌基因表达产物的种类 生长因子 sis int 2 生长因子受体 HER 2 fms kit 胞内信号转导分子 ras src fyn raf abl 核内转录因子 myc c jun fos OncogenesasSignalTransducers GrowthFactors v sis int 1 int 2 hst fgf 5 GrowthFactorsReceptors v erb B v fms v kit v ros SignalTransducers v ras v src v raf mil v abl v mos v crk TranscriptionFactors v ets v myc v myb v rel v ski v erb A CYTOPLASM 原癌基因的产物与功能 1 细胞外生长因子 sis PDGF sis 原癌基因的产物与功能 2 跨膜的生长因子受体 erbB家族 原癌基因的产物与功能 3 细胞内信号转导体 Src 原癌基因的产物与功能 4 核内转录因子 Myc p14 ARF Myc Proliferation Apoptosis p53 DamageSentinel Differentiation DNAdamagestress TrophicSentinel CytochromeC SurvivalfactorsBcl 2 Bcl XL Mycisanon offmoleculeincelldifferentiationandproliferation C Myc N Myc L Myc Switchingoffgeneturnscancercellhealthyinmice MycTargetGenes a ProthymosinUnkownfunctionODCPolyaminebiosynthesisCdc25ACellcycleCyclinD1CellcycleeIF 2ProteinSynthesiseIF4EProteinsyntheisARForp19Apoptosis CheckpointcontrolCdc2CellcycleCyclinACellcycleCyclinECellcycle TakenfromDang MolCellBiol19 1 11 肿瘤的种子 病毒基因启动子及增强子的插入染色体易位 chromosomaltranslocation 原癌基因扩增 c oncogeneamplification 点突变 pointmutation 癌基因活化的机制 1 病毒基因启动子及增强子的插入 癌基因活化的机制 1 A B 病毒基因启动子及增强子的插入染色体易位 chromosomaltranslocation 原癌基因扩增 c oncogeneamplification 点突变 pointmutation 癌基因活化的机制 2 染色体易位 chromosomaltranslocation 癌基因活化的机制 2 myc Burkitt sLymphoma8 14translocation 淋巴瘤 病毒基因启动子及增强子的插入染色体易位 chromosomaltranslocation 细胞癌基因扩增 c oncogeneamplification 点突变 pointmutation 癌基因活化的机制 3 原癌基因扩增 c oncogeneamplification 癌基因活化的机制 3 细胞内一些基因通过不明原因的复制成多拷贝 这些DNA或以游离的形式存在 或再次整合入染色体形成均染区 病毒基因启动子及增强子的插入染色体易位 chromosomaltranslocation 原癌基因扩增 c oncogeneamplification 点突变 pointmutation 癌基因活化的机制 4 点突变 pointmutation 癌基因活化的主要方式 癌基因活化的机制 4 细胞癌基因活化 协同作用的结局 出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常 截短的表达产物 肿瘤的发生 tumorigenesis 阴阳 Oncogenes 癌基因 PromoteProliferationPromoteSurvivalInhibitApoptosisInhibitDifferentiation TumorSuppressorGenes 抑癌基因 InhibitProliferationInhibitSurvivalStimulateApoptosisInduceDifferentiation 抑癌基因 tumorsuppressorgene 1969年HenryHarris体细胞杂交实验 肿瘤细胞 Hela 正常细胞 成纤维细胞 杂交细胞正常表型 抑癌基因 tumorsuppressorgene 也称为肿瘤抑制基因 这类基因在调控细胞生长 增殖和分化过程中起着重要的调节作用 并能潜在地抑制肿瘤生长 抑癌基因的定义 确定抑癌基因的三个基本条件 在恶性肿瘤相应的正常组织中 该基因必须正常表达 1 2 3 在恶性肿瘤中 该基因有功能失活或结构改变或表达缺陷 将这种基因的野生型导入基因异常的肿瘤细胞中 可部分或完全改变其恶性表型 常见的抑癌基因 名称相关肿瘤作用 P53多种肿瘤编码p53蛋白 转录因子 Rb视网膜母细胞瘤 骨肉瘤 肺癌编码Rb蛋白 转录因子 P16黑色素瘤编码P16蛋白 DCC结肠癌编码表面糖蛋白 细胞黏着分子 VHL小细胞肺癌 宫颈癌编码转录调节蛋白 WT1肾母细胞瘤编码锌指蛋白 转录因子 一 视网膜母细胞瘤基因 retinoblastomagene Rb 视网膜母细胞瘤 Rb蛋白的作用机理 负调控E2F的转录活性 抑制细胞增殖 二 抑癌基因p53 抑癌基因可以是肿瘤特异性的 视网膜母细胞瘤Rb基因乳腺癌BRCA基因 抑癌基因可以是各种肿瘤广泛存在的 50 肿瘤有p53突变 抑癌基因p53 四聚体结构 分子量 半衰期 20 30分钟 细胞周期的调控 P21 决定是否启动DNA合成决定细胞是否凋亡 DNA修复 细胞生长抑制 细胞凋亡 P53蛋白的生物学功能 基因卫士 p53在肿瘤发生发展的各阶段均有作用 NATUREBIOTECHNOLOGYVOL22 1 JANUARY2004 Chinaapprovesfirstgenetherapy NatureBiotechnology2004Jan 22 3 4 抑癌基因p53的机制与功能 探索 Ndrg2 N Mycdownstream regulatedgene2 Ndrg2 isinvolvedinp53 mediatedapoptosisNucleicAcidsResearch2008 36 16 5535 49 P53信号通路图 生长因子与细胞增殖 癌基因 抑癌基因与肿瘤 肿瘤的三大信号通路 信号分子 恶性肿瘤 多细胞生物基本的生命现象 细胞增殖 细胞凋亡 调节特定靶细胞生长与分化 主要为肽类 生长因子是细胞的增殖信号 大多为旁分泌化学信号 生长因子是细胞的增殖信号 分裂期 间期 静止期 生长因子 生长因子 调控细胞生长和增殖的一类重要多肽类物质 Howagrowthfactorspeakstoacell 细胞信号转导 CellSignalTransduction 生长因子的作用机制 生长因子的概念 生长因子 具有调节细胞生长和增殖作用的信号分子 通过其特异性受体 经信号转导最终作用于细胞增殖相关基因 以影响细胞的生长和分化 主要生长因子的来源和靶细胞 StanleyCohen RitaLevi Montalcini USA VanderbiltUniversitySchoolofMedicineNashville TN USA InstituteofCellBiologyoftheC N RRome Italy b 1922 b 1909 inTurin Italy 第一个被发现的生长因子 神经生长因子 nervegrowthfactor NGF RitaLeviMontalcini于1948年在实验中观察到 将小鼠肉瘤细胞注入鸡胚胎可促进神经节的生长 她假说肿瘤细胞分泌出一种促进神经生长的因子 并证明它对实验室内培养出来的其他动物神经组织也有相同的作用 1953年 她与StanleyCohen一起以化学方法自肉瘤 颌下腺中分离出神经生长因子 NGF的发现使人们找到许多疑难病的病因 为生物学研究开辟了新的道路 为此 他们一起荣获1986年诺贝尔生理医学奖 主要生长因子的来源和靶细胞 主要的生长因子家族 神经生长因子家族NGF在生理情况下具有神经营养作用 在神经损伤时则促进神经再生和神经功能的恢复 该家族还有脑源性神经营养因子 brainderivedneurotrophicfactor BDNF 神经营养素3和4 neurotrophin3 4 NT3 NT4 等 2 表皮生长因子家族EGF是由53个氨基酸组成的多肽 在细胞的分裂与分化过程中发挥重要作用 TGF 是表皮生长因子家族的另一重要成员 主要是由肿瘤细胞自分泌产生 其结构与功能都与EGF十分相似 相当于胚胎期的EGF 亦存在于胚胎组织中 主要的生长因子家族 3 转化生长因子 家族TGF 家族包括TGF 1 3 骨形态发生蛋白 bonemorphogenicprotein BMP 活化素 activin 等 具有促进细胞生长与分化的作用 TGF 超家族约有40余个成员 4 胰岛素样生长因子家族目前已从血清中获得两种IGF IGF的结构与胰岛素原十分相似 序列上有50 同源 主要由肝细胞产生 具有更强的促细胞生长的作用 主要的生长因子家族 6 其他促红细胞生成素 白细胞介素 干扰素 肿瘤坏死因子以及其他一些细胞因子也具有生长调节作用 2 蛋白丝氨酸和苏氨酸激酶受体TGF I型受体和II型受体 骨形成蛋白受体 主要的生长因子受体 1 蛋白酪氨酸激酶受体EGF受体 FGF受体 PDGF受体 HGF受体 VEGF受体 胰岛素受体 3 与蛋白酪氨酸