肺粘液腺癌及肺腺癌国际多学科分类解读.ppt

肺粘液腺癌及肺腺癌国际多学科分类解读 引言 原发性支气管肺癌是目前发病率增长最快也是最常见的恶性肿瘤 临床上分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌 肺腺癌是原发性非小细胞肺癌中最常见的 也是组织学类型最多变的一个亚型 根据2004年WHO组织学分型规定 肺腺癌可分为混合型 腺泡样型 乳头状型 细支气管肺泡癌型 腺癌伴黏液分泌型以及一些变异型 2 引言 肺黏液性腺癌 MPA 属于肺腺癌的一种特殊亚型 其组织学特点是肿瘤内含有丰富的黏液 具有独特的临床病理特征和免疫表型 MPA主要包括肺原发性印戒细胞性腺癌 SRCC 原发性肺腺癌伴黏液分泌 SA 原发性肺黏液性细支气管肺泡癌 M BAC 原发性肺黏液 胶样 腺癌 MCA 等 由于MPA发病率较低 临床上少见 人们对其仍缺乏深入了解 3 流行病学 MPA是一组临床上较少见的肺部原发性恶性肿瘤 至今国际上没有确切的MPA发病率统计 但其各亚型仍时有报道 肺原发性印戒细胞性腺癌约占肺癌的0 14 1 9 发病率差异较大因诊断标准尚未确立 原发性肺腺癌伴黏液分泌报道相对较少 约占肺腺癌的4 8 原发性肺黏液性细支气管肺泡癌 M BAC 又叫杯状细胞型腺癌 属于细支气管肺泡癌的特殊类型 约占全部BAC的1 4 占肺腺癌的1 5 原发性肺黏液 胶样 腺癌 MCA 属于发病率较低的一种亚型 约占肺部肿瘤的0 24 4 临床特征 MPA的临床症状和影像学表现与肺腺癌的其他亚型相似 缺乏特异性表现 MPA多见于中老年患者 但平均发病年龄可因不同亚型而有差异 与其他3种亚型不同的是 肺原发性印戒细胞性腺癌 SRCC 更倾向于年轻患者 且其细胞比例与发病年龄呈负相关 肺腺癌一般以女性较多见 但据目前文献报道 MPA的男女发病比例无明显差异 MPA是否与吸烟有关目前尚不清楚 需大量的临床资料证实 5 临床特征 MPA主要的影像学表现有结节影 肺实变影 多囊腔影 空洞影 毛玻璃影 气泡样透亮影 支气管充气征 小叶间隙增宽等 有研究显示 77 1 MPA病例出现支气管充气征 75 0 有毛玻璃影 75 0 有含空气的实变影 68 8 有小叶间隔增厚 45 8 含中央小叶结节 39 6 出现气道黏液堵塞 肺原发性印戒细胞性腺癌 SRCC 和原发性肺腺癌伴黏液分泌 SA 易形成实性的癌巢 CT上多表现为结节团块影 原发性肺黏液性细支气管肺泡癌 M BAC 在CT上多表现为边缘不清的低密度灶 并且呈多灶性 常累及整个肺叶 常伴有支气管充气征和毛玻璃影 原发性肺黏液 胶样 腺癌 MCA 多表现为边界清楚 密度略低的结节状团块影 内含有丰富的胶质黏液物质 6 诊断 目前MPA的诊断方法无明显进展 MPA早期无特异症状和体征 容易误诊 患者确诊时大多已属中晚期 其中一部分患者已错过手术治疗最佳时机 胸部CT是目前应用最多且最有价值的影像学检查 具有结构显示清晰 病变诊断敏感性和特异性高等优点 PET CT可准确显示病灶 孤立性肺结节及可疑的病变区域 在确定临床分期有较高的价值 7 诊断 MPA的确诊主要依靠病理学检查 肺原发性印戒细胞性腺癌 SRCC 是胞质内含丰富的黏液 黏液将细胞核挤到一侧胞膜下 形成 半月状 核的偏位使细胞呈现出印戒样外观 原发性肺腺癌伴黏液分泌 SA 由片状的多角形细胞组成实性癌巢 缺乏腺泡 腺管和乳头状结构 但常有黏液出现 原发性肺黏液性细支气管肺泡癌 M BAC 由胞浆淡染的 胞质含有丰富黏液 细胞核位于基底部的高柱状细胞构成 沿肺泡壁生长 且没有间质侵袭 原发性肺黏液 胶样 腺癌 MCA 癌组织呈界限不清的褐色或灰褐色 柔软 半透明似胶冻的瘤体组织 癌细胞产生的细胞外黏液在细胞外形成大小不等的黏液池 黏液湖 黏液湖周围衬覆高柱状细胞 根据以上独特的组织学特征 确诊MPA并不困难 8 鉴别诊断 MPA是原发或转移与临床治疗选择及预后关系密切 因此 鉴别MPA的原发部位十分重要 MPA的组织学特征与转移性胃肠道腺癌极为相似 凭肉眼在形态学上鉴别较为困难 需要结合免疫组化检测免疫表型以鉴别 9 鉴别诊断 大量研究发现 甲状腺转录因子 1 TTF 1 细胞角蛋白 7 CK7 细胞角蛋白 20 CK20 有助于MPA与转移性腺癌的鉴别 TTF 1目前被广泛应用于原发性肺腺癌 TTF 1 与转移性腺癌 TTF 1 的鉴别 研究发现MPA部分表达TTF 1 各亚型间阳性率差异明显 TTF 1在肺原发性印戒细胞性腺癌 SRCC 和原发性肺腺癌伴黏液分泌 SA 中高表达 而在原发性肺黏液性细支气管肺泡癌 M BAC 和原发性肺黏液 胶样 腺癌 MCA 中呈低表达甚至出现阴性表达 而转移性胃肠道腺癌往往阴性表达 10 鉴别诊断 CK7是角蛋白家族的一个亚型 分子量为54KDa 主要标记腺上皮和移行上皮 在肺呈阳性表达 而在胃肠道常呈阴性表达 因此也常用于肺癌 CK7 与胃肠道肿瘤 CK7 的鉴别 研究表明 原发性肺腺癌和MPA各亚型均高表达CK7 80 100 转移性腺癌阴性表达CK7 CK20也是角蛋白家族的 个亚型 分布于上皮细胞的中间纤维丝 主要标记胃肠道腺上皮 也常用于鉴别肿瘤是否来源于胃肠道 CK20在转移性腺癌成阳性表达 原发性肺腺癌呈阴性表达 但MPA有部分阳性表达 因此 CK20阳性表达并不能排除MPA 11 鉴别诊断 CK5 6和p63被认为是鳞癌标志物 研究发现肺腺癌部分表达CK5 6和p63 而MPA阴性表达p63 部分表达CK5 6 鳞癌低表达CK7 高表达p63 因此 结合CK5 6和p63的表达亦有助于与低分化鳞癌的鉴别 综上发现 MPA具有独特的免疫表型 MPA高表达CK7 部分表达TTF 1 CK20 而转移性胃肠道腺癌高表达CK20 而阴性表达CK7和TTF 1 结合上述结果 基本可以鉴别出肿瘤的原发部位 尤其是对于TTF 1阴性表达的MPA病例 CK7的阳性表达有助于鉴别诊断 而CK20有一定局限性 12 治疗 现有的MPA治疗手段与肺腺癌相同 主要包括手术切除 化疗 放疗等 早期手术切除被认为是治愈MPA的惟一方式 标准手术方式是肺叶切除术 系统性纵隔淋巴结清扫术 随着胸腔镜技术 VATS 的成熟 VATS下肺叶切除术也可作为早期MPA的选择之一 13 化疗 化疗是MPA另一重要的治疗手段 目前尚没有专门针对MPA的标准化疗方案 一般认为与肺腺癌相同 常用以铂类药物为基础的联合化疗方案 如TP GP等 近年来K ras 表皮生长因子 血管内皮生长因子作为非小细胞肺癌的治疗靶点受到关注 部分靶向药物在延长患者生命 降低患者病痛等方面有较好的效果 但目前尚没有专门针对MPA的相关研究 14 治疗 MPA不同亚型治疗方式略有不同 肺原发性印戒细胞性腺癌 SRCC 和原发性肺腺癌伴黏液分泌 SA 由于恶性度高 易转移 争取手术完全切除是关键 术后一般辅以化疗 原发性肺黏液性细支气管肺泡癌 M BAC 则视其病变情况而定 单肺多结节者 临床治疗以手术为主 辅以化疗或放疗 双肺弥漫或多结节 手术后预后差 以化疗和放疗综合治疗为主 原发性肺黏液 胶样 腺癌 MCA 恶性度相对较低 一般以手术治疗为主 术后可加或不加化疗 15 肺腺癌IASLC ATS ERS国际多学科分类解读 由于肺癌的异质性 同一治疗手段对肺癌的治疗效果往往是南辕北辙 由此 肺癌领域的临床研究和临床处理 重要的一环是对肺癌进行分类和分期以尽量减少其异质性 从而达到治疗的归一 从肺癌的分类历史看 分类逐渐从粗放型向精致型演进 先是上个世纪小细胞肺癌和非小细胞肺癌的简单分类 而后是早期 局部晚期和晚期的分类 接着是病理学家对各种亚型的进一步形态学分类 16 肺腺癌IASLC ATS ERS国际多学科分类解读 总体而言 这些分类基本是单学科的自娱自乐 并没有多学科的融汇和贯通 特别是非小细胞肺癌的病理学分类几乎对治疗和预后没有重大的指导作用 以至于在相当长的一段时间内 临床医生只要依据非小细胞肺癌这一粗放的分类就可以进行无差别的治疗了 这也是半个世纪来肺癌治疗裹足不前的重要原因之一 2011年国际肺癌研究学会 IASLC 美国胸科学会 ATS 和欧洲呼吸学会 ERS 公布了肺腺癌的国际多学科分类 17 肺癌的WHO组织学分类 2004年 18 表肺腺癌的IASLC ATS ERS分类 2011年 浸润前病变 微浸润性腺癌 MIA 浸润性腺癌 非典型腺瘤性增生 AAH 原位腺癌 AIS 非黏液性 黏液性 黏液 非黏液混合性 贴壁状为主 非黏液性 黏液性 黏液 非黏液混合性 腺泡性为主 乳头状为主 微乳头状为主 实性为主伴有黏液产物 浸润性腺癌变型 胶样型 胎儿型 肠型 浸润性黏液腺癌 19 新分类主要变化 将肺腺癌分列为三类 浸润前病变 微浸润性腺癌 浸润性腺癌 提出原位腺癌 AIS 和微浸润性腺癌 MIA 的新概念 增加贴壁状为主型腺癌 微乳头状为主型腺癌 肠型腺癌 取消黏液性囊腺癌 印戒细胞癌 透明细胞癌 20 新分类主要变化 2004年WHO分类对 细支气管肺泡癌 BAC 的诊断作了严格的规定 只有肿瘤细胞沿着以前存在的肺泡贴壁生长 lepidicgrowth 并且无间质 血管或胸膜浸润证据才能诊断为BAC 但由于多种因素 许多病理医生还是将一些有或似沿肺泡壁生长形式的肺腺癌如微浸润性腺癌 以沿肺泡壁生长为主的浸润性腺癌 混合型浸润性腺癌和广泛播散性黏液腺癌等这些从低度到高度恶性的肿瘤都归为 BAC 给临床诊治和研究造成很大混乱 21 新分类主要变化 强调了放射影像学对肺孤立性小结节的诊断价值和临床意义 TNM分期中的T 肿瘤 可能有浸润成分的体积 浸润前病变 浸润前病变包括非典型腺瘤性增生 AAH 和原位腺癌 AIS 5 23 的腺癌旁见到AAH 在7 的腺癌发现有多个AAH 分子生物学显示与肺腺癌相关基因改变相似 AAH与AIS可是一个连续过程 有时仅凭细胞学难以区分 AAH不再分高 低级别 24 非典型腺瘤样增生 AAH 影像学上 AAH通常为 0 5cm的毛玻璃样结节 GGN 但少数可达1 2cm 病变可为单个或多个 密度很低 有时需在高分辨率CT扫描 HRCT 上才能显示出来 表现为纯GGN 病变内任何正常结构如血管都能清楚显现 AAH可长期稳定不变 临床上不需要处理 通常每年CT随访一次 25 2mm层厚横断面图像示左肺上叶一枚0 5cm大小的GGN 保持稳定状态已8年 浸润前病变 AAH或AIS 的CT表现 体检发现pGGO手术病理AAH AAH 纯毛玻璃样结节 pGGO 5mm 偶可达12mm 可单个或多个 生长非常缓慢 AAH薄层CT特征 27 AAH的病理学 通常 0 5cm 肿瘤细胞沿肺泡壁呈贴壁状生长 细胞轻 中度非典型 图钉 样 可有核内包涵体 细胞间有裂隙 28 原位腺癌 Adenocarcinomainsitu AIS 影像学上 AIS的典型表现为纯毛玻璃样结节 GGN 在HRCT上比AAH的密度稍高 有时病变为部分实性结节 偶为实性结节 黏液性AIS常表现为实性结节或实变 AIS的大小不一 但大多数 2cm 生长缓慢 临床上不需要立即干预 对于 1cm的AIS通常至少每年CT随访一次 当病变增大或密度增高 提示可能进展为浸润性癌 如最初病变较小 随访中病变增大至 1cm时 需密切随访 每6个月至1年做一次CT检查 AIS切除后预后极好 5年无瘤生存率达100 29 AIS薄层CT特征 AIS 纯毛玻璃样结节pGGN 混合毛玻璃样结节mGGN大多 2cm 生长慢 5mm可疑的GGN 1次 年随访 病灶增大或密度增高 可能向浸润型腺癌进展 10mm 1次 6月 1年随访 粘液型AIS通常表现为实性或大部分实性病变 30 A横断面B冠状面最大密度投影 MIP 示左肺下叶一枚2 0cm大小的纯GGN 透过结节可见血管及肺组织结构 2 0cm大小的周围型非粘液性AIS的CT表现 A与B 多发亚实性结节在3mm层厚的CT横断面显示不同大小及衰减 推测可能为浸润前病变 AAH 或 AIS 由于右肺上叶的最大结节靠近肺裂 显示较致密 手术切除后证实为非粘液性AIS AIS的多中心GGN的CT影像 34 粘液性AIS 发生率很低 2 28 细胞呈柱状 细胞浆富含粘液 细胞核位于基底部并无明显异型 同时肉眼检查肿瘤与周围肺组织界线清楚 无邻近肺组织的粟粒样播散等 35 左肺上叶2 0cm大小的实性结节伴充气支气管征 原位粘液性腺癌的CT表现 微浸润性腺癌 Minimallyinvasiveadenocarcinoma MIA 微浸润性腺癌 MIA 是一种以贴壁状生长为主的孤立性小腺癌 3cm 伴有病变内1个或多个浸润灶 其中任何一个病灶浸润的最大直径 0 5cm 多个浸润性以最大直径浸润灶为准 而不是将多个大小不等浸润灶的直径相加 大多数MIA也为非黏液性 38 微浸润性腺癌 MIA 浸润成分判断标准是 1 肿瘤细胞除沿着肺泡壁生长外 还有腺癌的其他组织学亚型 即腺泡 乳头 微乳头和 或实性 成分 2 肿瘤细胞浸润到肌纤维母细胞性间质中 当肿瘤内存在淋巴管 血管或胸膜侵犯以及出现肿瘤性坏死时 不能诊断为MIA 应直接诊断为浸润性腺癌 39 微浸润性腺癌 MIA 影像学上 MIA表现不一 非黏液性MIA通常表现为以毛玻璃样成分为主的部分实性结节 实性成分位于病变中央 0 5cm 黏液性MIA很少见 表现为实性或部分实性结节 影像学定义CT上的结节其最大直径 3cm 如病变 3cm则称为肿块 影像学上结节 3cm的阈值与病理诊断AIS或MIA最大直径一致 40 微浸润性腺癌 MIA 对于 2cm CT表现为实性结节 标准外科治疗仍考虑为肺叶切除术 5年无瘤生存率接近100 最近 许多研究显示肿瘤 2cm的早期肺癌行肺段切除 其局部复发率和生存率与肺叶切除没有区别 新分类中确定AIS和MIA的大小为 3cm 但实际上 2cm的腺癌 尤其AIS非常少见 对于 2cm的早期腺癌是否行肺段切除 目前尚无循证医学资料 41 轴向2mm层厚CT切面示右肺上叶外周一明显的毛玻璃样部分实性的结节 其包括4x3mm大小的实行成分与病理学证实的浸润一致 非粘液性微浸润型腺癌 MIA 的CT表现 浸润性腺癌 70 90 手术切除的肺腺癌为浸润性腺癌 其中约80 由多种组织学亚型混合组成 新分类最重要的变化之一是提出按腺癌中最主要的组织学亚型分类 而不再使用混合性亚型 取消混合型腺癌的理由 1 更利于研究各亚型与临床及分子生物学的关系 详细的亚型分析有利于对肺内多病灶来源进行分析 2 5 的分型分析更有利于对组织亚型的分析 对临床有意义的一些亚型如微乳头型 实性型等在以往因量相对较少而被忽视 43 浸润性腺癌 原来的非黏液性细支气管肺泡癌 BAC 主要以沿肺泡壁生长方式 如肿瘤浸润灶最大直径 0 5cm 诊断为贴壁为主的浸润性腺癌 其他亚型分别为腺泡性为主 乳头状为主 微乳头状为主和实性为主伴有黏液产物的浸润性腺癌 浸润性腺癌按主要的组织学亚型命名 如肿瘤内其他亚型成分 5 也应在病理报告中注明 并报告各亚型所占百分比 44 浸润性腺癌分类的变化 新分类将原来的黏液性BAC依据沿肺泡壁生长还是浸润性生长 分类为黏液性AIS 黏液性MIA和浸润性黏液腺癌 原来的黏液性BAC 无论在临床 影像学 病理学和遗传学都不同于原来的非黏液性BAC 因此 新分类将原来的黏液性BAC分到不同类型中 其中除少数是粘液性AIS外 其发生率不到全部AIS的10 绝大多数为浸润性黏液腺癌 并将后者归入浸润性腺癌的一种形态学变型 45 浸润性腺癌分类的变化 新分类同时规定粘液性AIS除了肿瘤细胞沿着肺泡贴壁生长 lepidicgrowth 无间质 血管或胸膜浸外 其细胞呈柱状 细胞浆富含粘液 细胞核位于基底部并无明显异型 同时肉眼检查肿瘤与周围肺组织界线清楚 无邻近肺组织的粟粒样播散等 高达56 肿瘤中有棘皮动物微管相关蛋白样物质4 EML4 和间变性淋巴瘤激酶 ALK 基因的融合 EML4 ALK 有此易位的肿瘤与EGFR和KRAS基因突变互相排斥 ALK抑制剂克立唑替尼 crizotinib 对有ELM4 ALK易位的肺腺癌治疗有效 46 浸润性腺癌分类 贴壁状为主 原来的非黏液性BAC生长方式 浸润灶 5mm 腺泡性为主 乳头状为主 微乳头状为主 实性为主伴有黏液产物 浸润性腺癌变异型 47 贴壁状为主的浸润性腺癌 lepidicpredominantadenocarcinoma LPA 贴壁状为主的腺癌 LPA 由肺泡II型细胞组成 肿瘤细胞沿肺泡壁表面生长 形态学相似于上述的AIS和MIA 但浸润灶至少一个最大直径 0 5cm 浸润的定义同微浸润性腺癌 MIA 即除了贴壁状生长方式外 还有腺泡状 乳头状 微乳头状和 或实性生长方式以及肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞间质 如有淋巴管 血管和胸膜侵犯以及肿瘤性坏死 应诊断为LPA 而不是MIA 48 贴壁状为主的浸润性腺癌 LPA仅用于以贴壁状生长为主的非黏液性腺癌 而不能用于以贴壁状生长为主的浸润性黏液腺癌 这不同于微浸润性腺癌 MIA 后者偶尔可以为黏液性MIA 贴壁状生长方式可见于转移性癌 LPA区分出来作为浸润性腺癌一个亚型 还由于与其它组织学亚型为主浸润性腺癌相比 其预后较好 I期LPA的5年无复发生存率达90 49 腺泡性为主的浸润性腺癌 圆形或卵圆形腺样构型 腺腔内或瘤细胞内可含有粘液 常需要与有塌陷的AIS鉴别 肺泡结构消失 有肌纤维母细胞间质 筛孔样结构是腺泡性腺癌的特点之一 50 乳头状为主的浸润性腺癌 肿瘤细胞呈立方形或柱状 衬覆在含有纤维轴心的乳头状结构表面 突向肺泡腔内 不必考虑是否有肌纤维母细胞的间质 要与制切时切面等因素导致肺泡壁伸向肺泡腔内的假乳头鉴别 52 乳头状腺癌 UHRCT示左肺上叶尖后段6 5mmmGGO结节 类圆形 密度较高而均匀 边界清楚 镜下示肿瘤细胞中 高分化 肿瘤内残留的少量含微气腔是不含BAC成分的腺癌在UHRCT上表现为mGGO的病理基础之一 微乳头状为主的浸润性腺癌 微乳头为主腺癌的肿瘤细胞小 立方形 乳头呈簇状生长 中央缺乏纤维血管轴心 这些微乳头可附着于肺泡壁上或脱落到肺泡腔内 常有血管和间质侵犯 有时可见到砂粒体 这一组织学亚型在2004年WHO分类中没有列为独立的亚型 最近研究显示以微乳头状为主的腺癌具有较强的侵袭行为 易发生早期转移 与实性为主腺癌一样 预后很差 55 微乳头状为主的浸润性腺癌 实性为主的浸润性腺癌 实性为主伴有黏液产物 细胞呈多角形 排成实团状 不见有贴壁状 腺泡 乳头及微乳头等形态特征 如100 为实体型成