艾塞那肽临床药理学与临床应用.ppt

艾塞那肽 百泌达ByettaR 的临床药理学与临床应用 黄仲义E mail Huangzhongyi0715 黄仲义简历 1936年生 1957年毕业于复旦大学药学院 原上海医科大学药学院 五十余年从事于医院药学与临床工作 现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任 上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任 上海复旦大学药学院客座教授 天津医科大学药学院客座教授 世界华人药师临床药学专题研讨会主席 上海药学会医院药学专业委员会顾问 上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员 中国新药与临床杂志 副主编 中国药房 杂志主编 中国药师 副主编 长江流域医院用药分析系统 主编 以及其它多家杂志编委 五十余年来 在医院药学及临床药学积累了丰富经验 在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念 在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣 90年代初就享受国务院特殊津贴 曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号 参与 临床药理学 教材的编著 并主编 中国非处方药选用指南 一书 从80年初至今发表论文一百余篇 2001至今发表论文二十余篇 家庭用药 杂志的 黄药师锦囊 专栏作家 主要内容 血糖控制艾塞那肽发展简史艾塞那肽药效学艾塞那肽药动学艾塞那肽药物相互作用艾塞那肽临床应用 血糖控制 血糖控制是复杂过程 作用于多个器官多种激素互补作用严密维持血糖稳态和体内燃烧代谢 2型糖尿病病理过程 2型糖尿病患者 葡萄糖进出血液循环的生理平衡失控导致高血糖 这种平衡是指血糖浓度过高增加给 细胞工作量与 细胞对增加需求作出反应能力之间的平衡 艾塞那肽发展简史 艾塞那肽药效学 艾塞那肽的主要临床试验 2993 112 30周 艾塞那肽 二甲双胍2993 113 30周 艾塞那肽 磺脲类AMIGO 2993 115 30周 艾塞那肽 二甲双胍 磺脲类2993 112E 52周 2993 113E 52周 2993 1172993 119 2年 3年 2993 115E 52周 开放标签延伸试验 GWAA 艾塞那肽vs甘精胰岛素 与二甲双胍及磺脲类合用 平行试验 GWAO 艾塞那肽vs甘精胰岛素 与二甲双胍或磺脲类合用 交叉试验 GWAD 艾塞那肽vs预混门冬胰岛素 与二甲双胍及磺脲类合用 艾塞那vs西他列汀作用机制研究GWBA 亚洲人艾塞那肽 二甲双胍 磺脲类 AMIGO AC2993DiabetesManagementforImprovingGlucoseOutcomes 交叉设计的艾塞那肽和甘精胰岛素对照试验 治疗周数 1 METorSFU 艾塞那肽10mg BID 甘精胰岛素 QD 筛查 随机 交叉 治疗阶段I 治疗阶段II 0 2 16 32 SFU或MET SFUorMET 艾塞那肽10mg BID 甘精胰岛素 QD 患者 MET或SFUHbA1c 7 1 及 11 0 Patientsweretreatedwith5 gexenatideBIDforthefirst4weeksandthen10 gexenatideBIDthereafter Insulinglarginewastitratedtargetingafastingglucose 5 6mmol L Meanendpointinsulinglarginedose TreatmentPeriod1 28 6 16 8IU day n 69 TreatmentPeriod2 25 7 17 6IU day n 57 BarnettAH etal ClinTher 2007 29 2333 2348 艾塞那肽 甘精胰岛素对比试验 患者基线特征 Intent to treatsample N 138 mean SEMor BarnettAH etal ClinTher 2007 29 2333 2348 艾塞那肽 甘精胰岛素对比试验 终点时HbA1c变化 艾塞那肽 n 136 甘精胰岛素 n 127 Intent to treatsample N 138 LSmean SEM BarnettAH etal ClinTher 2007 29 2333 2348 1 43 1 39 1 27 1 34 艾塞那肽 甘精胰岛素对比试验 终点时HbA1c达标患者百分比 Intent to treatsample N 138BarnettAH etal ClinTher 2007 29 2333 2348 40 38 14 22 艾塞那肽 甘精胰岛素对比试验 餐后2小时血糖波动 0 5 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 早晨 中午 晚上 餐后血糖波动 mmol L 艾塞那肽 n 136 甘精胰岛素 n 127 Intent to treatsample N 138 LSmean SEM p 001 exenatideversusinsulinglargine p 016 exenatideversusinsulinglargine BarnettAH etal ClinTher 2007 29 2333 2348 艾塞那肽 甘精胰岛素对比试验 治疗期间的体重变化 甘精胰岛素 艾塞那肽 时间 周 0 2 4 6 8 12 16 18 20 22 24 28 32 体重变化 kg 3 2 1 0 1 2 N 138 Intent to treatsample LSmean SEM BarnettAH etal ClinTher 2007 29 2333 2348 n 70 n 68 Dataonfile AmylinPharmaceuticals Inc andLillyUSA LLC 艾塞那肽和甘精胰岛素相比 HbA1c及体重变化 5 4 3 2 1 0 1 2 3 11 3 24 63 百泌达 n 231 甘精胰岛素 n 245 5 10 63 23 和基线相比体重变化 磅 和基线相比HbA1c 变化 SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation 艾塞那肽 甘精胰岛素对比试验 5 的患者出现的不良反应 Intent to treatsample N 138 TEAE treatment emergentadverseevent Hypoglycaemiceventswereanalysedseparately BarnettAH etal ClinTher 2007 29 2333 2348 DataonFile EliLillyandCompany 艾塞那肽 甘精胰岛素对比试验 低血糖发生率 艾塞那肽 n 136 甘精胰岛素 n 127 低血糖发生率 0 5 10 15 20 25 30 35 40 所有患者 用二甲双胍治疗的患者 用磺脲类药物治疗的患者 Intent to treatsample N 138 LSmean SEM p 0 010BarnettAH etal ClinTher 2007 29 2333 2348 25 2 14 7 2 6 17 4 34 5 30 0 艾塞那肽 甘精胰岛素对比试验 总的低血糖发生比率 0 1 2 3 4 5 6 所有患者 二甲双胍治疗的患者 磺脲类治疗的患者 总的低血糖发生比率 次 人 年 Intent to treatsample N 138 Incidencedensities numberofepisodes exposure 95 CI p 039 exenatideversusinsulinglargine p 001 exenatide metforminversusinsulinglargine metformin BarnettAH etal ClinTher 2007 29 2333 2348 艾塞那肽 甘精胰岛素对比试验 夜间低血糖发生比率 0 0 5 1 1 5 2 2 5 夜间低血糖发生比率 次 人 年 磺脲类治疗的患者 二甲双胍治疗的患者 所有患者 Intent to treatsample N 138 Incidencedensities numberofepisodes exposure 95 CI p 001 exenatideversusinsulinglargine p 002 exenatide metforminversusinsulinglargine metformin BarnettAH etal ClinTher 2007 29 2333 2348 艾塞那肽 双相门冬胰岛素对比试验 随机 筛查 HbA1c 7 0 to 11 0 BMI 25及 40kg m2 时间 周 艾塞那肽5 gBID MET SFU 当前的MET SFU治疗 预混胰岛素BID MET加SFU 胰岛素治疗目标FPG 7mmol L及PPG 10mmol L 每日监测血糖 2 1 0 2 4 8 12 28 52 16 40 艾塞那肽10 gBID METplusSFU Premixedinsulininthisstudyreferstobiphasicinsulinaspart 30 rapid actinginsulinaspart Meandoseofpremixedinsulinincreasedfrom15 7U d week2 to24 4U d week52 NauckMA etal Diabetologia 2007 50 259 267 主要假设 在二甲双胍加磺脲类药物治疗不达标的2型糖尿病患者加用艾塞那肽血糖控制不劣于预混胰岛素两种治疗疗效差别均数的95 可信区间上限小于0 4 则认为非劣效 艾塞那肽 双相门冬胰岛素对比试验 患者基线特征 ITTsample mean SD shown NauckMA etal Diabetologia 2007 50 259 267 艾塞那肽 双相门冬胰岛素对比试验 终点时HbA1c变化 HbA1c 7 治疗达标患者 32 24 0 5 10 15 20 25 30 35 艾塞那肽预混胰岛素 HbA1c变化 1 04 0 89 2 0 1 5 1 0 0 5 0 0 ITTsample leftpanel ITTsample meanchange SEshown NSD nonsignificantdifferences Rightpanel between groupdifference p 038NauckMA etal Diabetologia 2007 50 259 267 0 15 95 CI 0 32to0 01 p 067 艾塞那肽 双相门冬胰岛素对比试验 7点自我血糖监测谱 血糖 mmol L 早餐前 早餐后 晚餐前 午餐后 晚餐前 午餐后 03 00 7 8 9 10 11 12 13 艾塞那肽 0周 艾塞那肽 52周 7 8 9 10 11 12 13 预混胰岛素 0周 预混胰岛素 52周 早餐前 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 午餐后 03 00 ITTsample mean SE shown significantlylowermeanglucoselevelobservedforexenatide p 001 premixedinsulin p 0370 p 0040 p 002 NauckMA etal Diabetologia 2007 50 259 267 Copyright 2007Springer Verlag ReprintedwithpermissionfromSpringer Verlag 艾塞那肽 双相门冬胰岛素对比试验 体重变化 时间 周 体重变化 kg 5 4kg 0 2 4 8 12 16 28 40 52 3 2 1 0 1 2 3 艾塞那肽预混胰岛素 ITTsample mean SE shown p 001 exenatideversuspremixedinsulinatpostbaselinetimepoints NauckMA etal Diabetologia 2007 50 259 267 Copyright 2007Springer Verlag ReprintedwithpermissionfromSpringer Verlag 2 9kg 2 5kg 比较研究总结 艾塞那肽和胰岛素血糖改善作用相似 与甘精胰岛素头对头对照试验 艾塞那肽能达到相似的血糖控制艾塞那肽减轻体重甘精胰岛素增加体重艾塞那肽能提供更严格的餐后血糖控制 甘精胰岛素降低更多空腹血糖与门冬胰岛素头对头对照试验 艾塞那肽能达到相似的血糖控制艾塞那肽减轻体重预混胰岛素增加体重对于空腹血糖作用相似艾塞那肽更好地控制餐后血糖 更多患者达到HbA1c 7 0 艾塞那肽与西他列汀对餐后血糖 胰岛素及胰高糖素分泌 胃排空及热量摄入的影响 一项随机 交叉研究 RalphA DeFronzo1 TedOkerson2 PrabhakarViswanathan2 XuesongGuan2 JohnH Holcombe3 LeighMacConell21DivisionofDiabetes UniversityofTexasHealthScienceCenter SanAntonio TX USA 2AmylinPharmaceuticals Inc SanDiego CA USA 3EliLillyandCompany Indianapolis IN USA 艾塞那肽对西他列汀作用机制研究 试验设计 主要目的 比较艾塞那肽和西他列汀对2型糖尿病患者餐后2小时血糖的影响 单用二甲双胍的患者 METbackground MOA mechanismofaction QAM onceperdayinthemorningDeFronzoRA etal CurrMedResOpin 2008 24 10 2943 2952 研究结束 交叉 治疗期1 治疗期2 随机化 安慰剂导入 艾塞那肽5 gBID 艾塞那肽10 gBID 艾塞那肽5 gBID 艾塞那肽10 gBID 标准餐 标准餐 标准餐 1周 2周 2周 西他列汀100mgQAM 西他列汀100mgQAM 顺序A 顺序B 患者基线特征 PatientswithT2D METbackground Mean SD unlessotherwiseindicated BMIindicatesbodymassindexDeFronzoRA etal CurrMedResOpin 2008 24 10 2943 2952 血浆GLP 1 血浆艾塞那肽 餐后血浆艾塞那肽浓度超过生理浓度的GLP 1 PatientswithT2D Evaluablepopulation n 61foralltreatmentgroups Mean SE 2 wkposttreatmentconcentrationdataAdaptedfromDeFronzoRA etal CurrMedResOpin 2008 24 10 2943 2952 BaselineExenatideSitagliptin 餐后2小时血浆GLP 1 pM 餐后2小时血浆艾塞那肽 pM 餐后血糖 mg dL 时间 分 标准餐 艾塞那肽降低餐后血糖的程度较西他列汀更大 PatientswithT2D Evaluablepopulation n 61foralltreatmentgroups Mean SE LSmean SE P 0 0001AdaptedfromDeFronzoRA etal CurrMedResOpin 2008 24 10 2943 2952 Dataonfile AmylinPharmaceuticals Inc 主要终点 2 hrPPG mg dL 阶段1终点 阶段2终点 AfterPeriod1 patientswereswitchedtotheothertherapy PatientswithT2D Evaluablepopulation exenatide sitagliptin n 29 sitagliptin exenatide n 32 Mean SEAdaptedfromDeFronzoRA etal CurrMedResOpin 2008 24 10 2943 2952 Dataonfile AmylinPharmaceuticals Inc 艾塞那肽降低餐后2小时血糖的程度较西他列汀更大 艾塞那肽和西他列汀降低空腹血糖的程度相似 空腹血糖较基线值的改变 mg dL 1 PatientswithT2D Evaluablepopulation n 61forbothtreatmentgroups LSmean SE P 0 32341 AdaptedfromDeFronzoRA etal CurrMedResOpin 2008 24 10 2943 2952 2 Dataonfile AmylinPharmaceuticals Inc 基线FPG2 178mg dL 艾塞那肽 西他列汀 NS 艾塞那肽较西他列汀更大程度地改善胰岛素分泌指数 胰岛素分泌指数1 艾塞那肽 西他列汀 PatientswithT2D Evaluablepopulation n 61forbothtreatmentgroups GeometricLSmean SEStandardmealsadministeredatt 0min1 AdaptedfromDeFronzoRA etal CurrMedResOpin 2008 24 10 2943 2952 2 Dataonfile AmylinPharmaceuticals Inc 基线时胰岛素分泌指数几何平均数2 0 4 0 55 P 0 02 0 82 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 55 0 82 艾塞那肽较西他列汀更好地降低餐后胰高糖素水平 PatientswithT2D Evaluablepopulation n 61foralltreatmentgroups Mean SEAdaptedfromDeFronzoRA etal CurrMedResOpin 2008 24 10 2943 2952 血浆胰高糖素 pg mL 时间 分 标准餐 PatientswithT2D Evaluablepopulation n 61foralltreatmentgroups Mean SD AcetaminophenwasadministeredimmediatelybeforethestandardmealAdaptedfromDeFronzoRA etal CurrMedResOpin 2008 24 10 2943 2952 艾塞那肽延缓胃排空 西他列汀无此作用 时间 分 标准餐 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 0 0 2 5 5 0 7 5 10 0 12 5 15 0 17 5 20 0 血浆乙酰氨基酚 ug ml 艾塞那肽降低平均热量摄入 和基线相比热量摄入变化 kcal 1 PatientswithT2D Evaluableadlibcohort n 25forbothtreatmentgroups LSmean SEStandardmealsadministeredatt 0min1 AdaptedfromDeFronzoRA etal CurrMedResOpin 2008 24 10 2943 2952 2 Dataonfile AmylinPharmaceuticals Inc 基线平均热量摄入2 1071kcal 艾塞那肽 西他列汀 P 0 0227 艾塞那肽和西他列汀均能被很好地耐受轻度至中度的恶心和呕吐是最常见的不良事件恶心 艾塞那肽 34 西他列汀 12 呕吐 艾塞那肽 24 西他列汀 3 因为不良事件而中途退出的患者艾塞那肽组2名 恶心和症状性低血糖 西他列汀组1名 头晕 无严重低血糖事件 Patientswithtype2diabetes ITTpopulation N 95 AEindicatesadverseeventDeFronzoRA etal CurrMedResOpin 2008 24 10 2943 2952 艾塞那肽和西他列汀 安全性 艾塞那肽对西他列汀作用机制研究 总结 艾塞那肽较西他列汀显著降低餐后2小时血糖和西他列汀相比 艾塞那肽能引起更大幅度的降低整个餐后时间段的血糖餐后血糖波动餐后胰高糖素水平胰岛素分泌指数的改善延缓胃排空减少热量摄入空腹血糖的变化艾塞那肽和西他列汀相似艾塞那肽和西他列汀均能被很好地耐受 DeFronzoRA etal CurrMedResOpin 2008 24 10 2943 2952 百泌达 独有的5种关键作用机制 WhenBYETTAisusedwithanSFU thereisanincreasedriskofhypoglycaemia1 KoltermanOG etal JClinEndocrinolMetab 2003 88 3082 3089 2 NielsenLL etal RegulPept 2004 117 77 88 3 FehseF etal JClinEndocrinolMetab 2005 90 5991 5997 4 BlondeL etal DiabetesObesMetab 2006 8 436 447 SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation Thiseffectispostulatedtobemediatedthroughthecentralnervoussystem 百泌达 起始方便 治疗简单 首次注射后 百泌达预充笔可在低于25 C的室温中保存 5 gBID 10 gBID 药效学小结 百必达通过以下作用 降低2型糖尿病患者空腹血糖浓度和餐后血糖浓度 从而改善血糖控制 对 细胞的作用增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌恢复第I时相胰岛素反应抑制过高的胰岛素分泌延缓胃排空减少食物摄取 艾塞那肽药动学 一 峰效应和持续效应时间峰效应剂量0 1ug kg单次或2次 日餐前连续给药5天后 峰效应均在注射后3hr出现II型糖尿病患者在连续5天给药后IS AUC降低35 与安慰剂相比 空腹血糖也在注射3 4hr明显下降达最低点 血清胰岛素水平也在注射后1 2hr到高峰效应持续时间剂量0 1ug kg早餐前注射单次或2次 日连续5天给药 效应持续时间均可维持5hr空腹血糖下降时间可持续8hrKoltermanetalJ clinEndocrialMatab 200388 7 3082 3089 艾塞那肽药动学 二 吸收生物利用度 动物数据为皮下注射65 67 无人类数据达峰时间与浓度 剂量 10ugII型糖尿病患者峰浓 211pg ml达峰时间 2 1hrAUC 1036pg hr ml EganetalAm Jph