高血压治疗新策略.ppt

高血压治疗新策略 以ACEI为基础的早期联合治疗 宁夏回族自治区人民医院心血管内科栾红2011年3月13日 病例 男性 48岁 高血压病史1年 间断服用降压药 血压控制不佳 本次门诊测血压160 100mg 怎样用药 血糖 血压 血脂正常单一用药 降压药 利尿剂 内容提要 高血压流行学及联合治疗启示联合治疗的方案及循证证据ACEI与利尿剂联合降压理论与证据ACEI基础的联合治疗的理论基础 2025年 全球高血压患者人数将超过15亿 PatriciaMKearney MeganWhelton KristiReynolds etal Lancet2005 365 217 23 2025年 2000年 1 560 000 000 972 000 000 2000年 全球约有26 4 的成年人为高血压患者2025年 全球将有29 2 的成年人为高血压患者 2000年和2025年 全球高血压患者人数 注 高血压定义为收缩压 140mmHg 舒张压 90mmHg 或使用降压药物 三分之二居住在发达国家 其中发展中国家患者人数将增加80 中国心血管病报告 中国有2亿高血压患者 中国各地区高血压发病率 亿 西北17 0 3 西南12 0 2 中南17 0 2 华东19 0 3 Circulation 2008 118 2679 2686中国心血管病报告2006年 数据源自2002年中国营养和健康调查 目前 我国控制高血压所面临的严峻问题 高血压患者知晓率 治疗率和控制率水平低 百分比 中国心血管病报告2006年 血压不达标的原因 发病机制的多元性肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RAAS 的激活盐敏感 体液容量系统交感神经系统活性亢进等多个方面一种药物往往只能针对其中一种机制进行调整 因而单药治疗效果不佳 治疗反应率仅为40 60 治疗依从性差治疗方案不合理利尿剂治疗不充分及高盐摄入引起的容量负荷过重经济及医疗卫生体系问题 MesserliFH AmJHypertens1999 12 8Pt2 86S 90S 2005中国高血压防治指南 多项临床研究证明 血压达标需多种药物联合治疗 BakrisGLetal AmJKidneyDis 2000 36 646 661 LewisEJetal NEnglJMed 2001 345 851 860 CushmanWCetal JClinHypertens 2002 4 393 405 大量研究显示 60 70 以上的患者需要服用两种或多种降压药物治疗 目标BP mmHg 联合使用降压药物数量 SBP 140 DBP 90 DBP 85 DBP 75 DBP 80 SBP 135 DBP 85 MAP 92 联合治疗的降压疗效是单药剂量加倍的5倍 1 04 1 1 16 0 89 1 01 0 19 0 23 0 2 0 37 0 22 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 1 2 1 4 噻嗪类利尿剂 受体阻滞剂 ACEI CCB 各类降压药物 SBP降低增量的观察值 预期值的比值 加用其他类别降压药 标准剂量 单药剂量加倍 标准剂量增至双倍剂量 联合治疗的SBP降低增量预期值 观察值的比值是1 01单药剂量加倍的血压降低增量预期值 观察值的比值是0 22 TheAmericanJournalofMedicine2009 122 290 300 起始联合 得到众多权威指南推荐 内容提要 高血压流行学及联合治疗启示联合治疗的方案及循证证据利尿剂与ACEI联合降压理论与证据ACEI基础的联合治疗的理论基础 2007年 2009年 ESC高血压防治指南 ESH高血压指南再评价 ESCCommitteeforPracticeGuidelines EuropeanHeartJournal 2007 28 1462 1536 GiuseppeMancia StephaneLaurent EnricoAgabiti Rosei etal JournalofHypertension2009 27 2121 2158 利尿剂 ARB CCB 受体阻滞剂 受体阻滞剂 ACE抑制剂 经过循证医学验证 适合临床使用的药物联合方式主要有 利尿剂 ARB CCB 利尿剂 CCB 2009ESH高血压指南再评价 优选联合方案 ACEI 2010年美国高血压学会 ASH 高血压联合治疗推荐 LessEffective Acceptable Preferred 利尿剂ARB 利尿剂 CCBARB CCB 阻滞剂 利尿剂CCB 二氢吡啶类 阻滞剂CCB 利尿剂肾素抑制剂 利尿剂肾素抑制剂 ARB噻嗪类利尿剂 保钾利尿剂 ACEI ARBACEI 阻滞剂ARB 阻滞剂CCB 非二氢吡啶类 阻滞剂中枢降压药 阻滞剂 A H Gradmanetal JournaloftheAmericanSocietyofHypertension4 1 2010 42 50 ACEI ACEI 以贝那普利为基础联合CCB或氢氯噻嗪的降压效果卓越 SOLACE研究 与基线相比时的血压变化值 mmHg GUARD研究 SELECT研究 收缩压 舒张压 贝那普利 CCBN 182 贝那普利 HCTZN 151 贝那普利 CCBN 149 KidneyInternational 2008 73 1303 1309JClinHypertens 2005 7 641 646 AJH2004 17 495 501 联合治疗组患者水肿改善的比例高达85 43 改善 13 无改善 42 完全改善 2 恶化 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 改善 没有改善 85 15 AmJHypertens2002 15 550 556 贝那普利改善CCB外周水肿的不良反应 水肿改善的患者 SOLACE研究结果提示 Messerli AmJHypertens2001 14 978 9Weir JClinHypertens2003 5 330 5 动脉扩张 静脉不扩张 液体渗漏 液体渗漏 毛细血管床 与CCB相关的外周水肿发生机制 ACEI CCB联合降低CCB导致的水肿的机制 Messerlietal AmJHypertens2001 14 978 9 动脉扩张 CCB和ACEI 静脉扩张 ACEI 毛细血管床 ACCOMPLISH研究 联合治疗预防高血压患者心血管事件的研究 KennethJamerson1 GeorgeL Bakris2 BjornDahlof3 BertramPitt1 EricJ Velazquez4 andMichaelA Weber5fortheACCOMPLISHInvestigatorsUniversityofMichiganHealthSystem AnnArbor MI1 UniversityofChicago PritzkerSchoolofMedicine Chicago IL2 SahlgrenskaUniversityHospital Gothenburg Sweden3 DukeUniversitySchoolofMedicine Durham NC4 SUNYDownstateMedicalCollege Brooklyn NY5 ACCOMPLISH 全新的高血压研究 传统的高血压治疗措施 初始单药治疗 若血压未达标再加药ACCOMPLISH 对高血压高危患者起始就联合治疗特定的联合治疗可能带来降压外的靶器官保护作用 贝那普利40mg HCTZ12 5mg 贝那普利40mg 氨氯地平5mg 贝那普利40mg 氨氯地平10 贝那普利20mg 氨氯地平5mg ACCOMPLISH研究 试验设计 阻滞剂 a阻滞剂 可乐定 袢利尿剂 14天 第1天 1月 2月 5年 筛选 随机分组 贝那普利40mg HCTZ25mg 自由加药 3月 自由加药 贝那普利20mg 氢氯噻嗪 HCTZ 12 5mg 滴定至血压BP 140 90mmHg 130 80mmHg 糖尿病或肾病患者 强制性滴定 NEnglJMed 2008 359 2417 28 来自5个国家548个中心的11 506名患者参与研究预期随访5年 JamersonK BakrisG WunC C et al RationaleandDesignoftheAvoidingCardiovasculareventsthroughCOMbinationtherapyinPatientsLIvingwithSystolicHypertension ACCOMPLISH Trial AmJHypertens2004 17 793 80 ACCOMPLISH 研究中心 ACCOMPLISH研究 ACCOMPLIS研究 AvoidingCardiovascularEventsthroughCombinationTherapyinPatientsLivingwithSystolicHypertension 是全球首个国际多中心随机对照临床研究 比较起始联合治疗方案对CVD发生率和死亡率的临床试验 ACCOMPLIS研究将患者随机分组 起始即接受两种方案联合治疗 目的是评估ACEI CCB联合是否比ACEI 利尿剂联合能显著降低高危患者CVD的发病率和死亡率 NEnglJMed 2008 359 2417 28 ACCOMPLISH研究 入组标准 入组标准 年龄 60岁SBP 160mmHg或目前接受降压治疗有心血管或肾病或靶器官损害的证据或年龄 55岁但有两种或更多心血管或或靶器官损害证据 NEnglJMed 2008 359 2417 28 终点事件 主要终点 复合心血管事件和死亡独立事件 心血管事件死亡致死性和非致死性心肌梗死致死性和非致死性卒中不稳定性心绞痛住院冠脉重建猝死后复苏次要终点 复合心血管事件由心血管事件 非致死性心梗 非致死性卒中引起的死亡任何原因的死亡充血性心衰住院 NEnglJMed 2008 359 2417 28 ACCOMPLISH 血压控制率高达75 4 JamersonKetal NEnglJMed2008 359 2417 2428 P 0 001 平均血压控制率 滴定后结果 控制定义为血压 140 90mmHg 基线控制率 37 2 37 9 贝那普利 HCTZ 贝那普利 CCB 控制率 10 20 30 40 50 60 70 80 90 72 4 75 4 目前国际大型临床研究血压控制率最高 DahlofB etal Lancet 2002 ALLHATCollaborativeResearchGroup JAMA 2002 JuliusS etal AmJHypertens 2003 DahlofB etal Lancet 2005 JamersonK etal BloodPress 2007 53 60 5 46 5 65 8 75 4 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 ACCOMPLISH ASCOT BPLA VALUE LIFE ALLHAT 临床试验 患者BP达标的比率 JCardiometabSyndr 2008 3 229 233 以贝那普利为基础的起始联合治疗提高高危患者早期血压达标率 针对不同类型患者 以贝那普利为基础的起始联合治疗均能有效降压 12 5mmHg 12mmHg 13mmHg mmHg BloodPressure 2007 16 80 86 ACCOMPLISH研究 主要终点 累积事件率 HR 95 CI 0 80 0 72 0 90 第一个CV事件 死亡出现的时间 天 p 0 0 0 0 2 NEnglJMed 2008 359 2417 28 安全性分析结果 安全性数据是根据体检或中心实验室的报告 参与试验的人员或调查人员的报告所得 JamersonKetal NEnglJMed2008 359 2417 2428 ACCOMPLISH 结论 ACCOMPLISH研究 证实以贝那普利为基础的联合治疗能显著提高高血压的控制率 为高血压患者降低心血管风险的提供了新选择 为贝那普利 CCB联合方案作为2期高血压或高危高血压患者的初始治疗提供有力的循证医学证据 思考 ACCOMPLISH试验中CCB ACEI组获益的主要原因是什么 选择了错误的利尿剂组间降压质量出现了显著差异研究中使用的药物组合的差异 噻嗪类利尿剂vsCCBorACEI 33 357例高危高血压患者 至少一种 既往心梗或卒中 左室肥厚 2型糖尿病 吸烟 HDL C 0 91mmol L 随机入组 氨氯地平 n 9048 氯噻酮 n 15255 赖诺普利 n 9054 随访直至死亡或研究结束 随访4 8年 平均4 9年 多中心 随机 双盲 活性药物对照研究 33357例患者随机接受氯噻酮12 5 25mg d 氨氯地平2 5 10mg d或赖诺普利10 40mg d治疗 平均随访4 9年 ALLHATGroup JAMA2002 288 23 2981 97 噻嗪类利尿剂优于CCB或ACEI 主要终点 各治疗组之间联合致死性冠心病或非致死性心梗没有差别次要终点 全因死亡率在各组之间无差别氨氯地平组心力衰竭的发生率比氯噻酮组高38 p 0 001 6年绝对风险高2 5 6年的心衰住院 致死性心衰发生率比氯噻酮组高35 p 0 001 赖诺普利组卒中发生率比氯噻酮组高15 p 0 02 联合心血管病的危险比氯噻酮组高10 p 0 001 心力衰竭的发生率比氯噻酮组高19 p 0 001 研究结论 噻嗪类利尿剂在预防1个或更多主要心血管事件方面更优越而且更便宜 应该被作为降压治疗的首选 ALLHATGroup JAMA2002 288 23 2981 97 INSIGHT结果 硝苯地平与利尿剂之间在主要次要终点上无任何区别 主要终点 所有主要和次要终点 累计事件率 硝苯地平 时间 月 时间 月 Co amilozide 硝苯地平 Co amilozide Lancet2000 356 366 72 CCB ACEI组合获益的主要机制 CCB ACEI均可以增加缓激肽的释放 进一步增加血管内皮一氧化氮的分泌 起到协同的血管保护作用CCB ACEI均可以减少炎症分子的分泌 降低炎症反应 治疗2年后平均动态收缩压快速降压 联合治疗降压更加平稳 NENGLJMED363 1JULY1 2010 平均血压差值1 6mmHgP 0 128 573名ACCOPMLISH研究中的高危高血压患者 接受治疗2年的后接受了24小时动态血压监测 终点收益vs 平均动态SBP的启示 ACEI CCB是更有效的联合治疗方案 JamersonK ASHScientificSessions SanFrancisco CALate breakingClinicalTrials May8 2009 两组的病残率和死亡率差异是源自贝那普利 氨氯地平这一更有效的联合治疗方案 而不是源自血压的差异 24小时动态SBP 两个治疗方案的24小时血压控制率均 80 ACEI HCTZ的24小时ABPM较ACEI CCB低1mmHg P 0 65 终点事件收益 ACEI CCB复方制剂较ACEI HCTZ复方制剂更显著降低心血管发病率和死亡率危险达20 研究中使用的药物组合的差异ACEI联合CCB 最适合的高危患者 ACCOMPLISH入选的患者从ACEI联合CCB中获益46 患者伴有冠心病曾发生过下述三种冠心病事件之一 心梗 不稳定心绞痛住院 冠脉重建60 的患者伴有糖尿病18 的患者合并慢性肾脏病中风史 周围动脉闭塞性疾病 贝那普利 CCB显著降低高血压伴冠心病患者主要终点1 主要终点 随访时间 年 贝那普利 氢氯噻嗪 贝那普利 氨氯地平 P 0 002HR 0 796 1主要终点 心血管事件和死亡 20 4 AHAScientificSessions2010 Nov 17inChicago 5314名ACCOMPLISH研究中伴发冠心病的患者 随机接受受贝那普利 氨氯地平或贝那普利 氢氯噻嗪治疗 平均随访3年 主要终点为复合心血管事件和死亡 贝那普利 CCB降低高血压伴糖尿病患者心血管风险 随访时间 月 贝那普利 氢氯噻嗪N 3478 贝那普利 氨氯地平N 3468 HR 0 79 0 68 0 92 P 0 003 21 6946例ACCOMPLISH研究中伴有糖尿病的高危高血压患者随机接受贝那普利 氨氯地平或贝那普利 氢氯噻嗪治疗 平均随访3年 主要终点为复合心血管事件和死亡 JournaloftheAmericanCollegeofCardioloryVol 56 No 1 2010 累积事件发生率 内容提要 高血压流行学及联合治疗启示联合治疗的方案及循证证据利尿剂与ACEI联合降压理论与证据ACEI基础的联合治疗的理论基础 利尿剂作用机制 利尿剂 血管SMC内Na 浓度 细胞外液 血容量 排钠利尿 血管SMC内Ca 浓度 Na Ca 交换机制 血管舒张 血管壁钠水含量 血管SMC肿胀 血压 杨世杰主编 药理学 7年制 人民卫生出版社 mmHg RAS 噻嗪类利尿剂 ACEI 噻嗪类利尿剂 ACEI 利尿剂 高血压压力机制与容量机制的双重阻断 利尿剂 如氢氯噻嗪与ACEI有良好的协同降压作用 利尿剂可以减少血容量 促进钠排泄从而降低血压 但因此引起的RAAS激活可能部分抵消利尿剂的降压作用 合用ACEI通过抑制RAAS从而与利尿剂产生协同的降血压作用 RAS 示意图 ARCHFAMMED VOL5 JAN1996 坐位SBP 坐位DBP 血压变化均值mmHg 50 5 10 15 20 25 P 0 01 P 0 001 P 0 05 安慰剂 n 39 10 12 5mg n 43 贝那普利 氢氯噻嗪 贝那普利20mg n 41 氢氯噻嗪25mg n 45 贝那普利 氢氯噻嗪血压控制优于单药 盐敏感与高血压 盐敏感定义为相对于高盐摄入引起的血压升高 盐敏感者长期高盐饮食可导致高血压我国一般人群中盐敏感者占15 42 而高血压人群中50 60 为盐敏感者有高血压家族史的成人中盐敏感者为65 青少年中为45 黑人 老年人 停经女性 糖尿病 肥胖和代谢综合征患者中盐敏感者比例较高 李玉明 中华心血管病杂志2003 31 12 955 7 血压盐敏感的主要机理 肾脏排钠机制缺陷 最主要 肾脏压力 尿钠曲线右移 近曲肾小管钠的重吸收增加交感神经系统和RAS激活 NE升高 钠水重吸收增加 动脉血管张力增加血管扩张和利尿物质分泌减少胰岛素抵抗 WederAB Hypertension1991 17 1Supp1 174 180 李玉明 中华心血管病杂志2003 31 12 955 7 刘治全 高血压杂志2005 13 3 131 2 盐敏感性高血压的临床特点 盐负荷后血压明显升高 限盐或缩容后血压降低血压的昼夜差值缩小 夜间谷变浅 盐负荷后更加明显血压的应激反应增强靶器官损害出现早有胰岛素抵抗表现左心室重量增加 李玉明 中华心血管病杂志2003 31 12 955 7 DanielsSD etal Circulation1990 82 12 1243 8 PROGRESS研究 ACEI为基础的联合治疗降低卒中风险28 95 CI 17 38 年 p 0 0001 安慰剂 ACEI 噻嗪类利尿剂 0 1 2 3 4 0 20 0 15 0 10 0 05 0 00 卒中再发生率 DrugsAging2003 20 4 241 251 多中心 随机 双盲 安慰剂对照试验 6105例有卒中或TIA病史患者随机接受以ACEI基础的单药或联合吲达帕胺治疗 n 3051 或安慰剂 n 3054 主要终点是致死或非致死性卒中 平均随访4年 HYVET研究 ACEI联合利尿剂有效控制老年ISH患者血压 显著降低死亡危险 BeckettN NEnglJMed 2008 358 SBP DBP 安慰剂 n 1912 噻嗪类利尿剂 ACEI n 1933 多中心 随机 双盲 安慰剂对照试验 共入组3845例患者 其中1912例患者随机纳入安慰剂组 1933例随机纳入活性药物组 吲达帕胺1和 或ACEI 平均随访1 8年 P 0 020 79 0 65 0 95 ACEI HCTZ适合的最佳人群 中危高血压患者盐敏感性高血压需要2 3种药物才能控制血压的大多数患者老老年高血压伴糖尿病的高血压卒中二级预防 贝