《乙肝防治指南新》PPT课件.ppt

慢性乙型肝炎防治教育 中医肝胆科王修锋 前言 为规范慢性乙型肝炎的预防 诊断和治疗 中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了 慢性乙型肝炎防治指南 近5年来 国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展 为此我们对本指南进行更新 乙型肝炎的病原学 乙型肝炎病毒 HBV 的病原学 HBV的结构及特性HBV共价闭合环状DNA HBVcccDNA HBV基因型及其临床意义 乙型肝炎病毒的结构 小球形颗粒 Dane s颗粒 管形颗粒 乙型肝炎病毒的特性 属嗜肝DNA病毒科 hepadnaviridae 基因组长约3 2kb 为部分双链环状DNA HBV的抵抗力较强 但65 10h 煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV 环氧乙烷 戊二醛 过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果 HBV的复制过程 修补正链 宿主RNA聚合酶 HBV基因型及其临床意义 HBV已发现有A I9个基因型 在我国以C型和B型为主 HBV基因型和疾病进展和干扰素 治疗效果有关 与C基因型感染者相比 B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换 较少进展为慢性肝炎 肝硬化和原发性肝细胞癌 并且HBeAg阳性患者对干扰素 治疗的应答率高于C基因型 A基因型患者高于D基因型 乙型肝炎的流行病学自然史及预防 全球HBV流行状况 WHOandCDCfactsheets availableatwww who intandwww cdc gov 世界人口60亿 约20亿人具有HBV感染的证据 3 5亿人慢性HBV感染 25 40 将死于肝硬化和肝癌每年约100万人死于HBV感染相关的肝衰竭 肝硬化和肝癌 全球约1 2人口生活在HBV高流行区 全球HBV流行分布 慢性感染流行率 主要感染年龄 围产期和儿童儿童成人 既往感染流行率 40 90 16 55 4 15 8 High2 8 Intermediate 2 Low WHO CDS CSR LYO 2002 2 HepatitisB 我国乙型肝炎的流行情况 2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明 我国1 59岁一般人群中HBsAg携带率为9 09 5岁以下儿童的HBsAg仅为0 96 据此推算 我国现有的慢性HBV感染者约9300万人 其中慢性乙型肝炎患者约2000万例 经血和血制品传播 对献血员筛查HBsAg后显著降低母婴传播 围生 产 期传播是母婴传播的主要方式 多为分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用 母婴传播已大为减少 经破损的皮肤和黏膜传播 未严格消毒的医疗器械 注射器侵入性诊疗操作和手术静脉内滥用毒品修足 纹身 扎耳环孔 医务人员工作中的意外暴露 共用剃须刀和牙刷等 性接触传播 与HBV阳性者发生无防护的性接触 特别是有多个性伴侣者 其感染HBV的危险性增高 HBV传播方式 HepatitisB WorldHealthWHOWebsite http www who int mediacentre factsheets fs204 en inhtml EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB JHepatol 2003 39 Suppl S3 S25 中华肝脏病杂志 2005 13 881 891 HBV不经呼吸道和消化道传播 日常工作或生活接触 如同一办公室工作 包括用计算机等办公用品 握手 拥抱 同住一宿舍 同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触 一般不会传染HBV 经吸血昆虫 蚊 臭虫等 传播未被证实 指南 指出 HBV感染的自然史 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素围生 产 期感染的慢性化率90 婴幼儿时期感染的慢性化率25 30 5岁以上儿童 成人2 5 慢性HBV感染的自然病程 免疫耐受期 多见于新生儿时期感染HBV 免疫清除期 多见于青少年和成年时期感染HBV 非活动或低 非 复制期再活动期 HBeAg anti HBe HBVDNA ALT 肝组织无明显异常肝组织坏死炎症表现肝组织无明显异常肝组织坏死炎症 慢性HBV感染的自然病程 免疫耐受免疫清除非活动或低复制期再活动 活动性慢性乙型肝炎肝硬化 HBsAg 活动性慢性乙型肝炎肝硬化 LokASF NEnglJMed2002 346 22 1682YimHJ LokAS Hepatology 2006 43 S173 S181 免疫耐受期特点 血清HBsAg和HBeAg阳性 HBVDNA载量高 常常 106IU mL 相当于107拷贝 mL ALT水平正常 肝组织学 无明显异常并可维持多年 或轻度炎症坏死 无或仅有缓慢肝纤维化的进展 免疫清除期的特点 血清HBVDNA滴度 2000IU mL 相当于104拷贝 mL 伴有ALT持续或间歇升高 肝组织学中度或严重炎症坏死 肝纤维化可快速进展 部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭 非活动或低 非 复制期的特点 HBeAg阴性 抗 HBe阳性 HBVDNA持续低于2000IU mL 相当于104拷贝 mL 或检测不出 PCR法 ALT水平正常 肝组织学无炎症或仅有轻度炎症 这是HBV感染获得免疫控制的结果 大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少 在一些持续HBVDNA转阴数年的患者 自发性HBsAg血清学转换率为1 3 年 再活动期的特点 部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作 多数表现为HBeAg阴性 抗 HBe阳性HBVDNA活动性复制 ALT持续或反复异常 为HBeAg阴性慢性乙型肝炎 这些患者可进展为肝纤维化 肝硬化 失代偿肝硬化和HCC 也有部分患者可出現自发性HBsAg消失 伴或不伴抗 HBs 和HBVDNA降低或检测不到 因而预后常良好 少部分此期患者可回复到HBeAg HBeAg血清学转换的影响因素 自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期 年发生率约为2 15 其中年龄小于40岁 ALT升高感染HBV基因A型和B型者发生率较高 HBeAg血清学转换后每年大约0 5 1 0 发生HBsAg清除 慢性HBV感染者的肝硬化发生因素 与感染状态有关 免疫耐受期较少 免疫清除期是肝硬化的高发时期 I 持续高病毒载量呈正相关 HBVDNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素 I 嗜酒 合并HCV HDV或HIV感染等 I HBVDNA高负荷是肝硬化发生的重要相关因素 N 3 774 pvalueforlog ranktest 0 001 ChenCJetalJAMA2006 295 65IloejeUetalGastroenterology2006 InPress 随着HBV载量升高 肝硬化发生率增加 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 HBVDNA 拷贝 mL 发生率 100000 人 年 300 10 4 10 4 10 5 10 5 10 6 10 6 300 HBeAg阳性者 p 0 04 趋势检验 HBeAg阴性者 p 0 001 趋势检验 影响肝癌发生的因素 非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌 HCC 肝硬化患者中其年发生率为3 6 HBeAg阳性和 或HBVDNA 2 000IU mL 相当于104拷贝 mL 是肝硬化和HCC发生的显著危险因素 年龄大 男性 ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素 HCC家族史也是相关因素 但在同样的遗传背景下 HBV病毒载量更为重要 HBeAg增加了肝癌发生的危险性 YangHIetal NEnglJMed 2002 347 168 174 肝癌累积发生率 0 HBsAg HBeAg HBsAg HBeAg HBsAg HBeAg 1 2 4 3 5 6 7 8 10years 9 0 2 4 6 8 12 10 台湾对11 893例乙肝病人的长期随访 研究HBeAg和肝癌的关系 慢性HBV感染肝癌的发病率 2 HBsAgHBeAgALTRelativeRisk 正常1 23 71 105person yr 升高5 4 正常10 3 升高29 3 正常61 3 升高109 YangetalNEJM 2002 347 168 74 总亲属数总死亡人数HCC其他肿瘤其他肝脏其他疾病 无肝炎病毒感染8662 56 2 151 1 7 19 12 6 48 31 8 4 2 6 80 53 0 HBV感染组5830 37 0 196 3 4 95 48 7 32 16 2 27 13 7 42 21 3 肝癌的发生中 HBV感染比家族史更重要 3 台湾地区 历时8年对肝癌患者三代直系亲属的调查 15410人 与无肝炎病毒感染组相比 p 0 05 TaiDI etal JGastroenterolHepatol2002 17 682 689 HBV感染的转归 急性HBV感染 慢性HBV感染 成年期感染5 10 肝硬化 肝功能衰竭 肝细胞癌 慢性乙型肝炎 5年发生率12 25 5年发生率5 15 5年发生率20 23 肝移植 婴儿期感染85 95 乙肝预防措施包括 乙型肝炎疫苗预防切断传播途径意外暴露HBV后预防对患者和携带者的管理 中华肝脏病杂志 2005 13 881 891 新生儿HBV疫苗纳入计划免疫管理 但疫苗需自费 1992 01 01 2002 01 01 HBV疫苗纳入计划免疫 疫苗免费 但需支付手续费 约10元人民币 2005 06 01 新生儿HBV疫苗接种完全免费 乙肝疫苗是预防HBV感染的最有效方法 中华肝脏病杂志 2005 13 881 891 乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿 其次为婴幼儿和高危人群 中华肝脏病杂志 2005 13 881 891 高危人群 医务人员 经常接触血液的人员 托幼机构工作人员 器官移植患者 经常接受输血或血液制品者 免疫功能低下者 易发生外伤者 HBsAg阳性者的家庭成员 男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等 乙型肝炎疫苗接种方法 全程需接种3针 按照0 1 6个月程序 即接种第1针疫苗后 间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗 新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24h内接种 越早越好 接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内 儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射 乙型肝炎疫苗在阻断母婴传播的接种方法 对HBsAg阳性母亲的新生儿 应在出生后24h内尽早 最好在出生后12h 注射HBIG 剂量应 100IU 同时在不同部位接种10 g重组酵母或20 g中国仓鼠卵母细胞 CHO 乙型肝炎疫苗 在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 可显著提高阻断母婴传播的效果 3 也可在出生后12h内先注射1针HBIG 1个月后再注射第2针HBIG 并同时在不同部位接种一针10 g重组酵母或20 gCHO乙型肝炎疫苗 间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后 可接受HBsAg阳性母亲的哺乳 III 一般人群乙型肝炎疫苗的接种方法 HBsAg阴性母亲的新生儿 可用5 g或10 g酵母或10 gCHO乙型肝炎疫苗免疫 新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种 剂量为5 g或10 g重组酵母或10 gCHO乙型肝炎疫苗 成人建议接种20 g酵母或20 gCHO乙型肝炎疫苗 免疫功能低下或无应答者 应增加疫苗的接种剂量 如60 g 和针次 对3针免疫程序无应答者可再接种3针 并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1 2个月检测血清中抗 HBs 如仍无应答 可接种一针60 g重组酵母乙型肝炎疫苗 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年 因此 一般人群不需要进行抗 HBs监测或加强免疫 但对高危人群可进行抗 HBs监测 如抗 HBs 10mIU mL 可给予加强免疫 30 中华肝脏病杂志 2005 13 881 891 推广安全注射 对牙科器械 内镜等医疗器具严格消毒医务人员应严格防止医源性传播服务行业中理发 刮脸 修脚 穿刺和纹身等用具应严格消毒注意个人卫生 不共用剃须刀和牙具等用品 若性伴侣为HBsAg阳性者 应接种乙型肝炎疫苗有多个性伴侣者应定期检查 加强管理 提倡使用安全套 对HBsAg阳性的孕妇 应避免羊膜腔穿刺 并缩短分娩时间 保证胎盘的完整性 尽量减少新生儿暴露于母血的机会 对献血员严格筛查HBsAg 经血和血制品传播 母婴传播 经破损的皮肤和黏膜传播 性接触传播 传播途径预防措施 中华肝脏病杂志 2005 13 881 891 切断传播途径 意外暴露后HBV预防 如已接种过HBV疫苗 且已知抗 HBs 10mIU ml者 不用特殊处理 如未接种过HBV疫苗 或虽接种过HBV疫苗 但抗 HBs 10mIU mL或抗 HBs水平不详 立即注射HBIG200 400IU 并同时于不同部位接种一针HBV疫苗 20 g 于1和6个月后分别接种第2和第3针 各20 g 暴露者情况 处理意见 对患者和携带者的管理 对急性或慢性乙型肝炎患者医务人员应及时向当地CDC报告发现的病例 建议对患者的家庭成员及其密切接触者进行血清HBsAg 抗 HBc和抗 HBs检测 并对易感者接种乙肝疫苗 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低 主要取决于血液中HBVDNA水平 而与血清ALT AST或胆红素水平无关对慢性HBV携带者及HBsAg携带者除不能献血及从事国家有关规定的特殊职业 如服兵役 外 可照常生活 学习和工作 但要加强随访 慢性乙型肝炎的诊断 慢性HBV感染的定义 有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月 现HBsAg和 或 HBVDNA仍为阳性者 可诊断为慢性HBV感染 临床诊断实验诊断生化学检查HBV血清学检查HBVDNA 基因型和变异检查影像学诊断病理学诊断 诊断依据 一 慢性乙型肝炎 二 乙型肝炎肝硬化 三 携带者 四 隐匿性慢性乙型肝炎 临床诊断类型 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg HBVDNA和HBeAg阳性 抗 HBe阴性 血清ALT持续或反复升高 或肝组织学检查有肝炎病变 HBeAg阳性慢性乙型肝炎的诊断 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBVDNA阳性 HBeAg持续阴性 抗 HBe阳性或阴性 血清ALT持续或反复异常 或肝组织学检查有肝炎病变 HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断 慢性乙型肝炎的病变程度判断 根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果 上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度 中度和重度 乙型肝炎肝硬化诊断 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果 肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成 代偿期肝硬化诊断 代偿期肝硬化 一般属Child PughA级 影像学 生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症 如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张 证据 或组织学符合肝硬化诊断 但无食管胃底静脉曲张破裂出血 腹水或肝性脑病等严重并发症 失代偿期肝硬化诊断条件 失代偿期肝硬化 一般属Child PughB C级 患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血 肝性脑病 腹水等严重并发症 乙型肝炎肝硬化 亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期 慢性HBV携带者的诊断条件 慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg HBeAg和HBVDNA阳性者 1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST正常范围 肝组织学检查无明显异常 非活动性HBsAg携带者诊断条件 非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性 HBeAg阴性 抗 HBe阳性或阴性 HBVDNA低于最低检测限 1年内连续随访3次以上 ALT均在正常范围 肝组织学检查显示 Knodell肝炎活动指数 HAI 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微 隐匿性慢性乙型肝炎的诊断 隐匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阴性 但血清和 或 肝组织中HBVDNA阳性 并有慢性乙型肝炎的临床表现 除HBVDNA阳性外 患者可有血清抗 HBs 抗 HBe和 或 抗 HBc阳性 但约20 隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性 诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤 慢性HBV感染临床诊断小结 携带者 慢性乙肝 HBeAg 乙肝 乙肝肝硬化 乙肝相关肝癌 隐匿性慢性乙肝 HBV携带者 HBVDNA 非活动性HBsAg携带者 HBVDNA 轻 中 重 活动期和静止期 代偿期 失代偿期 HBeAg 乙肝 实验室检查 生物化学检查 血清ALT和AST血清胆红素凝血酶原时间 PT 及PTA胆碱酯酶甲胎蛋白 AFP HBV血清学检测HBVDNA 基因型和变异检测 生物化学诊断 ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度 最为常用 生物化学诊断 胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关 但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别 肝衰竭患者血清胆红素常较高 且呈进行性升高 每天上升 1倍正常值上限 ULN 可 10 ULN 也可出现胆红素与ALT和AST分离现象 生物化学诊断 凝血酶原时间 PT 及PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标 PTA是PT测定值的常用表示方法 对判断疾病进展及预后有较大价值 近期内PTA进行性降至40 以下为肝衰竭的重要诊断标准之一 20 者提示预后不良 亦有用国际标准化比值 INR 来表示此项指标者 INR值的升高同PTA值的下降有同样意义 生物化学诊断 胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能 对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值 生物化学诊断 血清白蛋白 反映肝脏合成功能 慢性乙型肝炎 肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降 生物化学诊断 甲胎蛋白 AFP AFP明显升高主要见于HCC 但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生 故应注意AFP升高的幅度 动态变化及其与ALT AST的消长关系 并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析 HBV血清学检测 HBV血清学标志及其意义 项目意义 HBsAg表示HBV感染抗 HBs表示对HBV有免疫力HBeAg可作为HBV复制和传染性高的指标抗 HBe表示HBV复制水平低 但有前C区突变者例外 抗 HBc感染过HBV 无论是否被清除 均为阳性抗 HBcIgM抗 HBcIgM阳性提示HBV复制 为了解有无HBV与丁型肝炎病毒 HDV 同时或重叠感染 可测定HDAg 抗 HDV 抗 HDVIgM和HDVRNA HBVDNA 基因型和变异检测 HBVDNA定量检测可反映病毒复制水平 主要用于慢性HBV感染的诊断 治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断 HBVDNA的检测值可以国际单位 IU mL或拷贝 mL表示 根据检测方法的不同 1IU相当于5 6拷贝HBV基因分型和耐药突变株检测常用的方法有基因型特异性引物PCR法 限制性片段长度多态性分析法 RFLP 线性探针反向杂交法 INNO LiPA 基因序列测定法等 影像学诊断 可对肝脏 胆囊 脾脏进行超声显像 电子计算机断层扫描 CT 和磁共振成像 MRI 等检查 影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展 了解有无肝硬化 发现和鉴别占位性病变性质 尤其是筛查和诊断HCC 肝脏弹性测定 hepaticelastography 的优势在于无创伤性 操作简便 可重复性好 能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化 早期肝硬化 但其测定成功率受肥胖 肋间隙大小等因素影响 其测定值受肝脏脂肪变 炎症坏死及胆汁淤积的影响 且不易准确区分相邻的两级肝纤维化 病理学诊断 肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度 排除其他肝脏疾病 判断预后和监测治疗应答 慢性乙型肝炎的病理学特点 明显的汇管区及其周围炎症 界面肝炎 interfacehepatitis 又称碎屑样坏死 piecemealnecrosis 亦可见小叶内融合性坏死和桥形坏死等 随病变加重而日趋显著 肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积 形成纤维间隔 如病变进一步加重 可引起肝小叶结构紊乱 假小叶形成最终进展为肝硬化 慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学 炎症坏死活动度及肝纤维化的程度 肝组织炎症坏死的分级 G1 4 纤维化程度的分期 S1 4 慢性乙型肝炎的治疗 最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎的总体治疗目标 慢性乙型肝炎的治疗方法 抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键 只要有适应证 且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗 HBVDNA水平与肝癌的相关性 testoftrendp 0 01 ChenCJ JHepatol2005 42 16 A35 testoftrendp 0 01 台湾队列研究 3851例HBsAg阳性者经13年隨访 1 00 0 96 0 92 0 88 0 84 0 80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 生存分布函数 生存时间 年 HBVDNA 103cp mL 肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系 ChenGetal 55thAASLD 2004 Abstract1362 低水平HBVDNA1 6x103 105cp mLRR 1 8 0 5 5 8 高水平HBVDNA 105cp mLRR 9 9 3 2 31 0 ChenGetal 55thAASLD November2004 Boston MAPoster1362 YangHIetal NEnglJMed 2002 347 168 174 肝癌累积发生率 0 HBsAg HBeAg HBsAg HBeAg HBsAg HBeAg 1 2 4 3 5 6 7 8 10years 9 0 2 4 6 8 12 10 台湾对11 893例乙肝病人的长期随访 研究HBeAg和肝癌的关系 HBeAg和肝癌的关系 肝硬化 例数 年 1 LiawYFetal Hepatology1988 2 LiawYFetal 2005 3 Hsuetal Hepatology2002 HBeAg 15093352 4 21346 83 5 2746 81 5HBeAg血清转换32698 6210 9 状态 例数 随访 年 HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率 血清HBVDNA水平与肝组织病变的相关性 基线HBVDNA水平 log10copies mL log10HBVDNA中位数的降低 组织学活动度 HAI 在未经抗病毒治疗患者中 HAI与HBVDNA的相关性 r 0 78 P 0 0001 在经过抗病毒治疗的患者中 HAI与HBVDNA改变的相关性 r 0 96 P 3x10 6 Mommeja MarinH etal Hepatology 2003 37 1309 1319 对26个前瞻性研究的回顾 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 2 1 0 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 HAI评分的中位改善 抗病毒治疗的一般适应证 HBVDNA 105拷贝 ml HBeAg阴性者为 104拷贝 ml ALT 2 ULN 如用干扰素治疗 ALT应 10 ULN 血总胆红素水平 2 ULN如ALT 2 ULN 但肝组织学显示KnodellHAI 4 或 G2炎症坏死或纤维化 S2 具有 1 并有 2 或 3 的患者应进行抗病毒治疗 对持续HBVDNA阳性 达不到上述治疗标准 但有以下情形之一者 亦应考虑给予抗病毒治疗 1 对ALT大于正常上限且年龄 40岁者 也应考虑抗病毒治疗 III 2 对ALT持续正常但年龄较大者 40岁 应密切随访 最好进行肝活检 如果肝组织学显示KnodellHAI 4 或炎症坏死 G2 或纤维化 S2 应积极给予抗病毒治疗 II 在开始治疗前应排除由药物 酒精或其他因素所致的ALT升高 也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常 在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者 其AST水平可高于ALT 此时可将AST水平作为主要指标 抗病毒治疗的一般适应证 干扰素治疗慢性乙型肝炎普通 干扰素聚乙二醇干扰素 2a和2b 干扰素治疗慢性乙型肝炎 荟萃分析表明 普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者 HBeAg血清转换率 HBsAg清除率 肝硬化发生率 HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明 治疗结束时应答率为38 90 但持久应答率仅为10 47 平均24 有研究认为 普通IFN 疗程至少1年才能获得较好的 Wong DKH etal AnnInternMed 1993 119 312 323 37 33 8 2 17 0 10 20 30 40 50 HBVDNA 106拷贝 mL HBeAg消失 HBsAg 阴性 干扰素 未治疗 12 对15个RCTs的荟萃分析 837例病人 IFN5to10MIU每周三次 4至6个月 普通 干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析 病人比例 HBVDNA nALT 两者都应答 HBsAg 干扰素6 12个月 对照组 28 29 24 2 5 10 0 0 6 4 0 20 40 普通 干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析 Hadziyannisetal JHepatol1990 11 S133 S136Fattovichetal Hepatology1992 15 4 584 589Loketal Gastroenterology2001 120 1835 Pastoreetal JHepatol1992 14 221 229Lamperticoetal Hepatology1997 26 6 1621 25 患者 干扰素治疗慢性乙型肝炎 国际多中心随机对照临床试验显示 HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者 聚乙二醇化干扰素 2a PegIFN 2a 治疗 87 为亚洲人 48周 停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32 停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43 国外研究显示 对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎 应用聚乙二醇化干扰素 2b PegIFN 2b 也可取得类似的HBVDNA抑制 HBeAg血清学转换 HBsAg消失率 干扰素治疗慢性乙型肝炎 对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 60 为亚洲人 用PegIFN 2a治疗48周 停药后随访24周时HBVDNA 2 104拷贝 mL 2000IU mL 的患者为43 停药后随访48周时为42 HBsAg消失率在停药随访24周时为3 停药随访至3年时增加至8 干扰素治疗慢性乙型肝炎 干扰素抗病毒疗效的预测因素干扰素治疗的监测和随访干扰素的不良反应及其处理干扰素治疗的禁忌证 干扰素抗病毒疗效的预测因素 治疗前高ALT水平 HBVDNA 2 108拷贝 ml 女性 病程短 非母婴传播 肝脏组织炎症坏死较重纤维化程度轻 对治疗的依从性好 无HCV HDV或HIV合并感染者 HBV基因A型 10 治疗12或24周时 血清HBVDNA不能检出有研究表明 在PEGIFN 2a治疗过程中 定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用 干扰素治疗的监测和随访 干扰素不良反应及处理 干扰素治疗的禁忌证 核苷 酸 类似物 拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦酯 拉米夫定 lamivudine 拉米夫定 国内外随机对照临床试验结果表明 每日1次口服100mg拉米夫定可明显抑制HBVDNA水平 HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高 治疗1 2 3 4和5年时分别为16 17 23 28 和35 治疗前ALT水平较高者 其HBeAg血清学转换率较高 慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展 降低肝功能失代偿及肝癌的发生率 失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能 延长生存期 国外研究结果显示 拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似 安全性良好 我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性 拉米夫定不良反应发生率低 安全性类似安慰剂 随治疗时间延长 病毒耐药突变的发生率增高 第1 2 3 4年分别为14 38 49 和66 疾病进展患者的比例 月 安慰剂 n 215 ITT人群 拉米夫定 n 436 p 0 001 拉米夫定 安慰剂 P 0 001 21 9 Liawetal NEnglJMed2004 351 1521 1531 拉米夫定延缓了肝硬化患者的疾病进展 安慰剂 安慰剂 n 215 拉米夫定 n 436 诊断HCC的比例 诊断时间 月 拉米夫定 安慰剂 P 0 047 不包括第一年的5个病例 HR 0 47 P 0 052 Liawetal NEnglJMed2004 351 1521 1531 拉米夫定应用降低了HCC的发生 5 10 0 2 4 6 8 10 12 0 4 8 12 20 28 36 44 52 治疗时间 周 血清HBVDNA pg mL 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 血清ALT xULN ALT HBVDNA n 30 n 19 Perrilloetal1999 终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果 胆红素 xULN 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 0 4 8 12 20 28 36 44 52 治疗时间 周 10 5 0 5 10 白蛋白 变化 n 30 n 19 Perrilloetal1999 终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果 野生型 n 221 YMDD变异 n 209 49 随机化之后的时间 月 0 5 10 15 20 25 0 6 12 18 24 30 36 疾病进展的患者 安慰剂 n 215 YMDD变异 野生型 安慰剂 5 13 21 Liawetal NEJM2004 拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展 阿德福韦酯 adefovirdipivoxil 阿德福韦酯 国内外随机双盲临床试验表明 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBVDNA复制 促进ALT复常 改善肝组织炎症坏死和纤维化 对HBeAg阳性患者治疗1 2 3年时 HBVDNA 1000拷贝 mL者分别为28 45 和56 HBeAg血清学转换率分别为12 29 和43 耐药率分别为0 1 6 和3 1 对HBeAg阴性患者治疗5年 HBVDNA 1000拷贝 mL者为67 ALT复常率为69 治疗4年 5年时 有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83 和73 治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29 病毒学耐药发生率为20 临床耐药发生率为11 轻度肌酐升高者为3 阿德福韦酯联合拉米夫定 对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBVDNA 促进ALT复常 且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低 多项研究结果显示 对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者 联合阿德福韦酯治疗均有效 阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝 MarcellinPetal 2004AASLD Abstract1135 ALT复常 HBVDNA 3logcopies ml HBeAg阴转 HBeAg血清转换 PCR方法 1000copies mL 0 20 40 60 80 28 43 29 12 51 42 21 81 71 58 56 45 48周 144周 96周 阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果 ITT 68 75 71 72 77 67 78 75 0 20 40 60 80 100 患者 血清HBVDNA 1000拷贝 mL ALT正常化 治疗时间 周 48 96 144 192 48 96 144 192 Hadziyannisetal EASL2005 Hadziyannisetal AASLD2005 n 69586965556453645955 67 240 69 240 PetersMGetal Gastroenterology2004 126 91 101 p 0 001与拉米夫定比 阿德福韦酯 拉米夫定 n 20 阿德福韦酯 n 19 拉米夫定 n 19 治疗时间 周 0 8 16 24 32 40 48 HBVDNA改变 log10copies mL 换用阿德福韦酯单独治疗的患者中37 出现ALT升高 0 0 3 6 4 0 拉米夫定耐药加用或换用阿德福韦酯后HBVDNA中位改变 拉米夫定耐药代偿患者加用阿德福韦酯 PerrilloetalJHepatol abst 2004 2年结果 阿德福韦酯基因耐药变异和病毒学生物化学反弹 M 检测到基因耐药变异VR 病毒学突破ALT 生化学突破 发生率 ALT 1 ULN KBorroto Esodsetal EASL2006 恩替卡韦 entecavir 恩替卡韦 一项随机双盲对照临床试验表明 对于HBeAg阳性慢性乙肝患者 恩替卡韦治疗48周时HBVDNA下降至300拷贝 mL以下者为67 ALT复常者为68 有肝组织学改善者为72 均优于接受拉米夫定治疗者 但两组HBeAg血清转换率相似 21 和18 对于HBeAg阴性患者 恩替卡韦治疗48周时HBVDNA下降至PCR检测水平以下者为90 ALT复常率为78 肝组织学改善率为70 88 长期随访研究表明 对达到病毒学应答者 继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果 日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1 7 3 3 研究结果还提示 拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1 0mg亦能抑制HBVDNA 改善生化指标 但疗效较初治者降低 且病毒学突破发生率明显增高 故不宜再提倡 我国的临床试验结果与以上报道基本相似 恩替卡韦治疗48周时HBVDNA 300c mL ETV n 354 LVD n 355 ETV n 325 LVD n 313 ETV n 141 LVD n 145 67 患者比例 36 90 72 19 1 P 0 001P 0 001P 0 0001 初治eAg 初治eAg LVD失效eAg TTChangNEJM354 10 Mar9 2006 1001 1010CLLai NEJM354 10 Mar9 2006 1012 1020 ETV n 314 LVD n 314 ETV n 296 LVD n 287 ETV n 124 LVD n 116 72 患者比例 62 70 61 55 28 P 0 009P 0 01P 0 0001 初治eAg 初治eAg LVD失效eAg TTChangNEJM354 10 Mar9 2006 1001 1010CLLai NEJM354 10 Mar9 2006 1012 1020026研究 恩替卡韦治疗48周时组织学改善情况 LVD ETV P 0 02P 0 05P 0 0001 患者比例 恩替卡韦治疗48周时ALT复常比例 初治eAg 初治eAg LVD失效eAg TTChangNEJM354 10 Mar9 2006 1001 1010CLLai NEJM354 10 Mar9 2006 1012 1020 P 0 33 LVD ETV 患者比例 48周时 96周时 TTChangNEJM354 10 Mar9 2006 1001 1010RGGish etal 56thAnnualMeetingofAASLD 恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢乙肝48周和96周时HBeAg血清转换比例 替比夫定 telbivudine LdT 替比夫定 一项为期2年的全球多中心临床试验表明 HBeAg阳性患者治疗52周时 替比夫定组HBVDNA下降至PCR法检测水平以下者为60 0 ALT复常率为77 2 耐药发生率为5 0 肝组织学应答率为64 7 均优于拉米夫定治疗组 但其HBeAg血清转换率 22 5 与后者相似 HBeAg阴性患者治疗52周时 其HBVDNA抑制 ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组 治疗2年时 其总体疗效 除HBeAg消失及血清转换率外 和耐药发生率亦优于拉米夫定组 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定 替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似 但治疗52周和104周时发生3 4级肌酸激酶 CK 升高者为分别7 5 和12 9 而拉米夫定组分别为3 1 和4 1 112 HBeAg阳性患者中 第24和52周替比夫定组HBVDNA 300copies ml的百分率显著高于拉米夫定组 替比夫定 拉米夫定 替比夫定vs拉米夫定 第24周p 0 0001 第52周p 0 0001 GLOBE研究 随机双盲多中心研究 1367例慢乙肝患者随机予LdT600mg d n 680 和LAM100mg d n 687 治疗2年 GLOBE研究和015研究中530例没有出现基因型耐药的替比夫定治疗患者继续进入2303延长研究 继续延长2年替比夫定治疗 其中443例完成4年治疗 替比夫定治疗4年仍维持高HBVDNAPCR检测不到率 HBVDNA 300copies mL HBeAg阳性患者 JiaJD etal HepatolInt2010 4 56 ALT复常 替诺福韦酯 tenofovirdisoproxilfumarate 替诺福韦酯 TDF与阿德福韦酯结构相似 但肾毒性较小 治疗剂量为每日300mg 本药在我国尚未被批准上市 在一项随机双盲对照临床试验中 TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者HBVDNA 400拷贝 mL者分别为76 和13 ALT复常率分别为68 和54 对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA 400拷贝 mL者分别为93 和63 该研究显示抑制HBV的作用优于ADV 未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变 持续应用替诺福韦酯治疗3年时 72 的HBeAg阳性患者和87 HBeAg阴性患者血清HBVDNA 400拷贝 mL 亦未发现耐药变异 肝组织学检查 应用核苷 酸 类似物治疗时的监测和随访 预测疗效和优化治疗 有研究表明 除基线因素外 治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率 国外据此提出了核苷 酸 类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念 强调治疗早期病毒学应答的重要性 并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗 由于各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同 而且 对于应答不充分者 采用何种治疗策略和方法更有效 尚需前瞻性临床研究来验证 密切关注患者治疗依从性问题 包括用药剂量 使用方法 是否有漏服药物或自行停药等情况 确保患者已经了解随意停药可能导致的风险 提高患者依从性 少见 罕见不良反应的预防和处理 核苷 酸 类似物总体安全性和耐受性良好 但在临床应用中确有少见 罕见严重不良反应的发生 如肾功能不全 肌炎 横纹肌溶解 乳酸酸中毒等 应引起关注 建议治疗前仔细询问相关病史 以减少风险 对治疗中出现血肌酐 CK或乳酸脱氢酶明显升高 并伴相应临床表现者如全身情况变差 明显肌痛 肌无力等症的患者 应密切观察 一旦确诊为尿毒症 肌炎 横纹肌溶解或乳酸酸中毒等 应及时停药或改用其它药物 并给予积极的相应治疗干预 免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一 但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法 胸腺肽 1副作用小 使用安全对于有抗病毒适应证 但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 酸 类似物治疗的患者 有条件可用胸腺肽 1 1 6mg 每周2次 皮下注射 疗程6个月 II 3 免疫调节治疗 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛 但多数药物缺乏严格随机对照研究 其抗病毒疗效尚需进一步验证 其它抗病毒药物及中药治疗 不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎 I 对IFN 拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究 II 2 不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者 I 有研究报道 拉米夫定和胸腺肽 1的联合治疗可提高持久应答率 但尚需进一步证实 干扰素或拉米夫定与其他药物 包括中草药 联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实 关于联合治疗 抗病毒治疗的推荐意见 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者慢性HBeAg阳性乙型肝炎患者慢性HBeAg阴性乙型肝炎患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗其他特殊情况的处理 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗 但应每3 6个月进行生化学 病毒学 甲胎蛋白和影像学检查 若符合抗病毒治疗适应证 可用IFN 或核苷 酸 类似物治疗 2 对年龄 40岁 特别是男性或有HCC家族史者 即使ALT正常或轻度升高 也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗 非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗 但应每6个月进行一次生化 HBVDNA AFP及肝脏超声显像检查 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 1 普通IFN 3 5MU 每周3次或隔日1次 皮下注射 一般疗程为6个月 I 如有应答 为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 II 可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程 如治疗6个月仍无应答 可改用或联合其他抗病毒药物 2 聚乙二醇IFN 2a180 g 每周1次 皮下注射 疗程1年 I 具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整 3 聚乙二醇IFN 2b1 0 1 5 g kg 每周1次 皮下注射 疗程1年 I 具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整 4 拉米夫定 100mg 每日1次口服 在达到HBVDNA低于检测下限 ALT复常 HBeAg血清学转换后 再巩固至少1年 经过至少两次复查 每次间隔6个月 仍保持不变 且总疗程至少已达2年者 可考虑停药 84 II 但延长疗程可减少复发 5 阿德福韦酯 10mg 每日1次口服 疗程可参照拉米夫定 84 6 恩替卡韦 0 5mg 每日1次口服 疗程可参照拉米夫定 7 替比夫定 600mg 每日1次口服 疗程可参照拉米夫定 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 此类患者复发率高 疗程宜长 I 最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 酸 类似物治疗 1 普通IFN 剂量用法同前 疗程至少1年 I 2 聚乙二醇IFN 2a180 g 剂量用法同前 疗程至少1年 I 具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整 3 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前 但疗程应更长 在达到HBVDNA低于检测下限 ALT正常后 至少再巩固1年半 经过至少3次复查 每次间隔6个月 仍保持不变 且总疗程至少已达到2年半者 可考虑停药 II 由于停药后复发率较高 可以延长疗程 代偿期乙型肝炎肝硬化 HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA 104拷贝 mL HBeAg阴性者为HBVDNA 103拷贝 mL ALT正常或升高 治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生 因需要较长期治疗 最好选用耐药发生率低的核苷 酸 类似物治疗 其停药标准尚不明确 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能 应十分慎重 如认为有必要 宜从小剂量开始 根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 III 失代偿期乙型肝炎肝硬化 对于失代偿期肝硬化患者 只要能检出HBVDNA 不论ALT或AST是否升高 建议在知情同意的基础上 及时应用核苷 酸