《糖代谢与衰老》PPT课件.ppt

糖代谢与衰老江苏大学基础医学与医学技术学院姜旭淦 血糖及其参考范围 血糖 一般指血液中的葡萄糖 在激素等因素的调节下 血糖浓度保持相对恒定 空腹血糖的参考范围通常为 3 89 6 11mmol L 70 110mg dl 2003年美国糖尿病协会 ADA 建议下调参考范围上限为5 6mmol L 100mg dl 第一节糖代谢及血糖浓度的调节 一 血糖来源与去路 二 血糖浓度的调节 一 神经系统的调节作用 下丘脑1 通过内脏神经作用于肾上腺髓质 刺激肾上腺素的分泌 另一方面作用于胰岛 细胞 使其分泌胰高血糖素 同时还可以直接作用于肝 使血糖浓度升高 2 通过迷走神经兴奋 使胰腺 细胞分泌胰岛素 二 肝在糖代谢调节中的作用 三 激素的调节作用 降低血糖激素 胰岛素 insulin 胰岛素样生长因子 IGF 升高血糖激素 胰高血糖素 glucagon 肾上腺素 epinephrine 生长激素 growthhormone 其他激素 其他激素 生长激素释放抑制激素 GIH 甲状腺激素 thyroidhormone 三 激素对血糖浓度的调节 胰岛素 insulin 是由胰岛 细胞合成分泌的多肽激素 它主要作用于肝脏 骨骼肌和脂肪组织 一方面促进这些组织细胞摄取葡萄糖 并转换成糖原或脂肪贮存 另一方面抑制肝脏的糖原分解和糖异生 从而降低血糖 胰岛素作用机制 胰岛素在细胞内的合成及分泌过程 在葡萄糖的刺激下在 细胞的粗面内质网生成前胰岛素原 有102个氨基酸 在信号肽的作用下进入胞浆 切去16肽的信号肽 经折叠生成胰岛素原 proinsulin 有86个氨基酸 它包括3个部分 链 链和C肽 C peptide 再经蛋白酶的水解生成含35个氨基酸的C肽和包括 链共51个氨基酸的胰岛素 随门静脉血液进入肝脏 有40 50 的胰岛素被灭活 其余部分通过体循环送往全身作用于靶器官 葡萄糖 氨基酸 胰腺 胃肠激素和 肾上腺素能激动剂等药物都可刺激胰岛素分泌 高血糖 生长抑素和 肾上腺素能阻断剂等药物抑制胰岛素的释放 胰岛素在体内的生物半寿期为5 10min 胰岛素的释放 胰岛素受体是一种位于细胞膜上的糖蛋白 能特异性与胰岛素结合而引起细胞效应 主要分布于肝细胞 脂肪细胞 肌肉细胞 也分布于脑细胞 性腺细胞 红细胞和血管内皮细胞 胰岛素受体 高血糖症 hyperglycemia 是糖代谢紊乱导致血糖浓度高于参考上限的一种异常现象 主要表现为空腹血糖损伤 糖耐量减退或糖尿病 空腹血糖损伤和糖耐量减退是正常糖代谢与糖尿病之间的中间状态 皆系发展为糖尿病及心血管病变的危险因子和标志 第二节高血糖症与糖尿病 糖尿病 diabetesmellitus DM 是一组由于胰岛素分泌不足或 和胰岛素作用低下而引起的糖代谢紊乱性疾病 其特征是高血糖症 糖尿病的长期高血糖将导致多种组织器官的损害 功能紊乱和衰竭 尤其是眼 肾 神经与心血管系统 一 糖尿病 5 10 85 90 比例较小 比例较小 糖尿病的分型 主要有两种病理过程参与其发病机制 多种因素引起的胰腺 细胞功能减退 导致胰岛素分泌的绝对不足 机体对胰岛素的作用产生抵抗 导致胰岛素分泌的相对不足 糖尿病患者胰岛素的绝对或 和相对不足是导致糖 脂和蛋白质代谢紊乱的基础 糖尿病的发病机制 糖尿病时体内的代谢紊乱 1 糖代谢 葡萄糖在肝 肌肉和脂肪组织的利用减少 肝糖原降解和糖异生增多 引起血糖升高 2 脂肪代谢 1 脂肪组织摄取葡萄糖及从血浆移除甘油三酯减少 脂肪合成减少 2 脂蛋白脂肪酶活性增加 血浆游离脂肪酸和甘油三酯浓度升高 3 脂肪组织大量动员分解产生大量酮体 3 蛋白质代谢 蛋白质合成减弱 分解代谢加速 可导致机体出现负氮平衡 二 2型糖尿病 患者胰岛 细胞的功能减退 对胰岛素不敏感 无自身免疫损伤 患者血浆胰岛素水平可正常或稍高 这类糖尿病的发生与年龄 肥胖 慢性炎症和缺乏体育锻炼等环境因素有关 2型糖尿病特点 常见肥胖的中老年成人 偶见于幼儿 起病较慢 血浆中胰岛素含量绝对值并不降低 ICA等自身抗体呈阴性 单用口服降糖药一般可以控制血糖 发生酮症酸中毒的比例不如1型糖尿病 有遗传倾向 但与HLA基因型无关 什么是胰岛素抵抗 机体对胰岛素敏感性下降胰岛素降血糖的能力降低身体组织对葡萄糖的利用障碍糖尿病 高血压 血脂异常 肥胖根本原因 胰岛素抵抗 三 糖尿病血管并发症的进程 5 10 0 5 15 10 糖尿病微血管病变 糖尿病大血管病变 2型糖尿病发病 大血管病变 造成死亡的首要原因 糖尿病治疗费用80 用于大血管并发症 糖尿病慢性并发症 2型糖尿病最重要的慢性并发症是累及血管和神经微血管病变是糖尿病特异性的视网膜病变肾脏病变神经病变大血管病变不是糖尿病特异性的冠心病脑血管病周围血管病并发症的危险与糖尿病病程与血糖升高程度有关 第三节衰老与糖代谢改变 随着年龄的增长 人体细胞吸收葡萄糖的能力下降 老年细胞的葡萄糖转移系统有显著缺陷 主要是由于老年细胞缺少胰岛素受体 胰岛 细胞对葡萄糖的感受性也随增龄而降低 因此老年人糖耐量降低 糖氧化代谢也明显低于青年人 一 增龄与糖代谢 中老年人群随着年龄的增加 运动和肌肉容量减少 发生中心性肥胖等 肌肉 脂肪这些外周组织对胰岛素敏感性降低 糖负荷后的葡萄糖摄取减少 但由于胰岛 细胞代偿性分泌的功能尚好 仅发生糖耐量减低 IGT 的改变 随着年龄继续增长 中心性肥胖更为明显 胰岛 细胞的增龄性改变使其无法继续维持良好的代偿分泌功能 不足以控制负荷后的血糖水平 进而出现隐性糖尿病 二 糖尿病和自由基 1 细胞内的葡萄糖在线粒体内转变成能量的过程中会产生自由基 使线粒体变质 结果葡萄糖不能被利用 也不产生能量 导致血液中葡萄糖增加并发生糖尿病 血液中增加的葡萄糖流到全身各处 引起蛋白质代谢紊乱并加速自由基的生成 这些自由基便攻击体内组织或内脏 发生糖尿病的各种合并症 2 胰岛 细胞不断受自由基的攻击和损害 分泌胰岛素数量减少 出现糖尿病症状 三 非酶糖基化衰老学说 糖基化 美拉德 Maillard 反应衰老学说 1 在生理条件下 葡萄糖能与多种氨基酸 多肽和蛋白质中的氨基发生反应 生成Schiff bases 后者可发生分子内的重排而生成较为稳定的Amadori重排产物 2 该产物的进一步降解 如脱氨 水解则可产生脱氧邻酮醛 Deoxyosone 等不饱和醛酮类中间产物 3 这些产物被笼统地称之为糖基化终产物 AGEs 其中包括嘧啶吡咯 吡嗪 咪唑以及它们与生物分子的聚合物 该学说指出 糖基化造成的蛋白质的交联损伤是衰老的主要原因 糖基化造成的蛋白质的交联硬化和逐渐变性是造成血管 肾脏 肺叶和关节提前老化的关键因素 主要与糖类分子结构中的羰基发生反应的氨基酸残基有赖氨酸 精氨酸 组氨酸 酪氨酸 色氨酸 丝氨酸以及苏氨酸等 一 非酶糖基化反应 二 糖化蛋白 glycatedprotein 糖化蛋白是指蛋白质中的氨基酸残基与自由糖 主要是葡萄糖 不经酶催化发生结合的产物 人体的组织蛋白 如胶原蛋白 血红蛋白 血清 浆 蛋白在一定条件下都可以发生非酶促糖基化 临床上常检测的糖基化蛋白主要是糖化血红蛋白和糖化血清蛋白 高血糖产生有害效应的分子机制还不清楚 但组织蛋白的糖化是一个重要因素 非酶促作用使葡萄糖与长寿命蛋白质 如胶原 或DNA相连 产生稳定的Amadori早期糖化产物 产物经一系列分子重排 脱氢和断裂反应 产生不可逆的晚期糖化终末产物 advancedglycationendproduction AGE AGE是一种比GHb更长期的糖尿病控制指标 晚期糖化终末产物 三 糖尿病的慢性并发症发病机理 一 蛋白质非酶性糖基化作用葡萄糖与蛋白质中氨基的结合 发生在肽链的赖氨酸的C1的氨基上 也可发生在其它氨基酸N端的氨基上 这被称为人体内的manad反应 也即糖基化反应 二 葡萄糖的转化作用糖尿病时由于葡萄糖利用障碍 细胞中高浓度的葡萄糖在醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶的催化下 较多地转化为山梨醇和果糖 而在细胞中积聚 可造成组织损伤 如眼晶状体中山梨醇和果糖增多 使局部渗透压增高 而吸引水内流 造成晶状体混浊和肿胀 四 AGEs的直接病理作用 1 AGEs修饰蛋白质 AGEs具有不断交联的能力 被修饰的长寿命蛋白由于更新缓慢 故活性大受影响 糖尿病患者肾脏 肝脏 晶状体 脑和肺部的蛋白较其他组织更易被糖基化修饰 胶原是首个被发现的形成AGEs共价交联的基质蛋白 随着年龄增加 胶原的溶解性下降 对胶原酶的抗性增强 热稳定性增强 糖化程度加深 胶原蛋白交联可引发衰老时心 肺 动脉 关节周等硬化 由于弹性减弱导致心脏指数 肺活量 最大氧吸收 肾血流量等生理功能不断衰退 2 AGEs修饰脂质 还原糖可以与含有游离氨基的脂质发生反应 生成脂溶性AGEs 脂质的非酶糖基化直接促进脂质的氧化 产生大量的自由基 引起一系列的组织损伤 3 AGEs修饰核酸 还原糖可以与核苷酸 主要是鸟苷酸 以及核酸反应 DNA的半衰期较长 有足够的时间积累类似AGEs的结构DNA糖基化产生的N2 羧乙基鸟苷酸可以从DNA链上脱落 造成遗传信息发生改变 五 Amadori产物的生理病理意义 1 糖尿病患者体内此反应过程和其产物的积累加速 糖基化作用增强 2 糖基化血红蛋白 HbA1c 糖尿病人红细胞的形成 变形和膜的流动性减少 红细胞聚集 血浆黏度增大 可能都与蛋白糖基化程度较高有关 3 高血糖症患者细胞中戊糖磷酸化途径增强 从而使核糖还原性加强 与还原型谷胱甘肽共价反应可生成不能被谷胱甘肽过氧化酶作用的早期糖基化产物N ribosyl 1 glutathione 从而降低了细胞内还原型谷胱甘肽水平和谷胱甘肽过氧化物酶的活性 削弱了细胞对毒性自由基的防御能力 4 阿尔茨海默病人的脑脊髓液Amadori产物水平比同龄的正常人高1 7倍 Amadori产物的积累增加几乎发生于病人脑脊髓液中主要蛋白质上 六 体内由于过度非酶糖基化带来的生物学效应 糖基化蛋白质交联 纤维蛋白硬化增强 酶失活 通过