BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值ppt课件.ppt

BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值 CONTENTS 24个外显子 22个编码区 蛋白产物 1863个氨基酸构成第11号外显子负责近60 编码区 BRCA1基因 27个外显子 26个编码区 蛋白产物 3418个氨基酸构成第10 11号外显子负责仅60 编码区 抑癌基因参与DNA同源重组和损伤修复 维持基因组稳定性调控细胞周期突变导致抑癌功能丧失或减弱突变结果主要造成蛋白截短 介导同源重组功能丧失 损伤修复能力下降 累积基因组不稳定性 诱发肿瘤 CancerSci2004 95 866 871 Stablegenome Unstablegenome YesNo BRCA1 2是主要的遗传性乳腺癌和卵巢癌易感基因 JacquelineMerscheetal Cancer2014 BRCA突变的流行病学 1177例样本的回顾性研究 多种恶性肿瘤中均存在 国际BRCA基因调查协作组 CIMBA 联合国际55个研究中心 迄今最大规模流行病学调查1937 2011年发现的31481例BRCA1 2突变携带女性BRCA1突变携带者19581例BRCA2突变携带者11900例乳腺癌 卵巢癌发病比例超过60 这一比例与大量研究揭示的累积风险相一致 超过60 的BRCA1 2胚系突变携带者罹患乳腺癌和卵巢癌 JAMA 2015 313 1347 1361 患者来源新加坡 大部分是华裔 359例1992 1996 2002 2006 2001 2016具有乳腺癌和 卵巢癌 早发乳腺癌史 12 5 87 5 EdwardS Y Wongetal PLOSONE2015 具有乳腺癌 卵巢癌家族史 早发乳腺癌的患者BRCA的突变频率 12 5 亚裔人群乳腺癌 卵巢癌BRCA突变率 JuanZhangetal SpringerScience2016 人群类型 中国人群 5931 例乳腺癌患者BRCA1 2突变携带率 1 中国人群乳腺癌中BRCA突变携带率3 9 2 有家族史的突变率最高 16 9 尤其是有家族史的50岁以下发 20 3 没有家族史的早发乳腺癌 40岁发病 的突变率5 2 AnnalsofOncology26 523 528 2015doi 10 1093 annonc mdu559 三阴性乳腺癌BRCA的突变率总体来讲是9 1 其中主要是BRCA1的突变 而50岁前发病的BRCA1突变率均 10 BRCA2的情况本文未提供 有家族史的BRCA1突变人群发病年龄 小于30岁占33 3 小于40岁占34 4 三阴性乳腺癌BRCA的突变率 卵巢癌患者BRCA1 2突变携带率 卵巢癌患者携带BRCA突变比例占14 1 23 5 WalshTetal PNAS November1 2011AlsopKetal JOURNALOFCLINICALONCOLOGY 2012HeoEJetal JMenopausalMed2013 据报道 胚系细胞BRCA突变在非粘液性女性卵巢癌患者中的比例为14 1 141 1001 在各种病理类型中 BRCA突变在浆液性卵巢癌中比例更高16 6 KathrynAlsopetal JClinOncol2012 卵巢上皮性癌占卵巢恶性肿瘤85 90 其中浆液性囊腺癌占上皮性癌的75 BRCA1 2基因突变比例在不同卵巢癌类型中各异 胰腺癌被报道为第三常见的与BRCA基因相关的恶性肿瘤7 的胰腺癌患者存在BRCA1 2胚系突变根据已有文献报道 胰腺癌中的BRCA突变发生率 散发性胰腺癌 5 5 21 6 遗传性胰腺癌 4 9 26 GuopeiLuo YuLuetal Taylor FrancisGroup 胰腺癌中的BRCA突变 BRCA2突变被认为与胰腺癌发病关系更为密切 BRCA2突变携带者罹患胰腺癌的风险较标准人群可增加2 13 21 7倍 BRCA1突变携带者罹患胰腺癌的风险增加0 4 11倍 ColinC Pritchard etal NEnglJMed2016 BRCA2突变最为常见 692例转移性前列腺癌的生殖细胞DNA多重序列分析 前列腺癌中的BRCA突变 此项研究主要对象是54位被诊断为恶性 三阴性浸润性乳腺癌 且确诊年龄小于 等于40岁的女性患者 这些患者均没有或有极少的乳腺癌或卵巢癌家族病史 均不符合指南要求的因家族病史需要进行基因测序的范围 突变人群占20 BRCA突变者占比20 MCCancer2009 9 86doi 10 1186 1471 2407 9 86Received 11June2008 三阴性乳腺癌 无论是否有家族史 BRCA检测均有意义 BRCA1 2突变检测的临床意义 预防指导 BRCA突变与癌症发生的关系 JacquelineMerscheetal Cancer2014 BRCA突变与多种恶性肿瘤的发病风险有关 BRCA突变情况对不同类型肿瘤发病的影响 n 1072 注 1 仅列举存在统计学意义的癌种2 SIR 标准化发病率比 乳腺癌中的BRCA突变 女性乳腺癌患者中BRCA突变的流行病学 BRCA1突变携带者19581人 BRCA2突变携带者11900人 寻找乳腺癌突变簇及卵巢癌突变簇 分析BRCA基因突变类型及功能 分析BRCA基因功能性结构域 估测发病率 BRCA1突变携带者至70岁是乳腺癌累积发病风险为59 当存在特殊突变类型如非同义突变及与德系犹太人相关的始祖突变是 BRCA1突变携带者至70岁的乳腺癌累积发病风险增加至69 95 CI 56 83 相对发病风险增加1 4倍 JAMA 2015 313 13 1347 1361 至70岁 乳腺癌的患癌风险BRCA137 9 BRCA236 5 普通群体 3 6 1 备注 1 BeijingMunicipalPeople sGovernment 2013 Beijingmunicipalhealthandpopulationhealthreport LuYaoetal BreastCancerResTreat2016 中国健康人群携带BRCA1 2突变罹患乳腺癌的风险 遗传性乳腺癌卵巢癌综合征 HBOC 1971年首次被提出 由BRCA1或BRCA2胚系突变所致的一组临床综合征 突变携带者罹患乳腺癌 卵巢癌 前列腺癌和胰腺癌的终生风险随年龄增加 BRCA1 2突变携带者乳腺癌及卵巢癌的累及发病率 LynnC Hartmann etal NEnglJMed 2016 537名携带BRCA1或BRCA2的健康人群BRCA1 至80岁 乳腺癌的累及发病风险率为67 卵巢癌为45 BRCA2 至80岁 乳腺癌的累及发病风险率为66 卵巢癌为12 遗传性乳腺癌卵巢癌综合征 HBOC 与BRCA突变 可能携带BRCA1 2突变的易感人群 BRCA1 2突变检测指导个性化的癌症筛查策略 PO输卵管卵巢切除术PM预防性乳房切除术 一项对BRCA1 2突变携带者进行预防性手术的研究发现 乳腺癌筛查和预防性手术能够提高BRCA1 2携带者的生存率 InternationalJournalofCancer 2015 136 3 668 677 JournalofClinicalOncology 2010 28 2 222 231 预防性手术能够提高BRCA1 2携带者的生存率 NEnglJMed 1999 340 2 77 84 639例高危或中等危险女性 随访14年 预防性双侧乳腺切除术有效降低有家族史女性乳腺癌发病率达90 NEnglJMed 2002 346 21 1616 22 平均随访3年P 0 003HR 0 95 CI 0 0 36 预防性双侧乳腺切除术有效降低BRCA1 2突变携带者乳腺癌发病率 随机 双盲临床试验 1992 1999 评价他莫昔芬对未发病高风险女性浸润性乳腺癌发病率的影响 JAMA2001 286 2251 2256 NSABP P1乳腺癌预防试验 他莫昔芬降低未发病的BRCA2突变携带者的乳腺癌发病率达62 预防性手术 PO PM BSO RRSO等 能显著降低BRCA胚系突变携带者乳腺癌的风险并提高生存率 预后评估 JClinOncol 2010 28 2404 2410 同时 乳腺癌发病年龄越年轻 复发风险越大 BRCA1 2胚系突变增加对侧乳腺癌复发风险约4倍 JClinOncol 2010 28 2404 2410 1996 2008年期间 978个家庭 2020名单侧乳腺癌患者的回顾性多中心研究 A 首发乳腺癌年龄BRCA1突变组低于BRCA2突变组B 对侧乳腺癌复发年龄BRCA1突变组同样显著低于BRCA2突变组 75岁BRCA1突变组对侧乳腺癌累计复发风险为30 4 BRCA2突变组为20 1 C 单侧与对侧乳腺癌复发时间间隔相同情况下 BRCA1累计风险明显高于BRCA2 BRCA1突变组对侧乳腺癌复发风险高于BRCA2组 Fig 1 TheriskofovariancancerfollowingbreastcancerinBRCAmutationcarriers GynecolOncol 2005 96 222 226 BRCA乳腺癌患者的卵巢癌风险BRCA1 BRCA2 治疗指导 BRCA阳性的乳腺癌患者10 20年生存率 I期或II期BRCA阳性乳腺癌患者术后0 20年 相比未行手术者 双侧乳房切除患者的死亡率下降48 术后10 20年 相比未行手术者 双侧乳房切除患者的死亡率下降80 双侧乳房切除显著降低BRCA阳性乳腺癌患者死亡率 BMJ2014 Published11February 2014 保乳治疗相对禁忌症 已知乳腺癌遗传易感性强 如BRCA1突变 保乳后同侧乳房复发风险增加的患者 保乳治疗前的术前谈话 有乳腺癌家族史或乳腺癌遗传易感 如BRCA1 BRCA2或其他基因突变 者 有相对高的同侧乳腺复发或对侧乳腺癌风险 BRCA1突变的乳腺癌患者不适宜做保乳手术 由于BRCA1 2涉及DNA修复 携带BRCA有害突变的乳癌病人往往对damagingDNA的抗癌药物更敏感 如顺铂类 蒽环类药物等 BRCA突变乳腺癌对铂类治疗的pCR为47 BRCA突变TNBC对铂类的pCR为56 高于野生型的33 2013ASCOAnnualMeeting 吉西他滨 卡铂 GC BRCA1突变的乳腺癌患者对铂类更敏感 JClinOncol2010 28 375 379 BRCA1突变的乳腺癌患者对顺铂更敏感 102名BRCA1阳性乳腺癌患者接受新辅助化疗 相比其它化疗而言 接受顺铂治疗的BRCA1乳腺癌患者表现出83 的pCRs 相比散发乳腺癌患者 BRCA2突变的患者对一线化疗尤其是蒽环类敏感 表现出明显更高的OR 更长的PFS和OS BRCA2突变的患者在PFS上也有优势 BRCA2突变的乳腺癌患者对蒽环类更敏感 PRAP抑制剂在BRCA1 2基因突变的乳腺癌临床试验 NCT00494234 中 发现400mg组明显大于100mg组的客观缓存率 分别为41 22 高剂量组中无进展生存期效果更优 此外 也有研究证实奥拉帕尼对于BRCA突变的晚期肺转移的三阴性乳腺癌患者有较好的响应 2014年12月19日 美国FDA通过加速批准通道批准治疗晚期卵巢癌的药物奥拉帕尼 Olaparib 2015年9月 奥拉帕尼在中国澳门上市 Trevi oLR ShimasakiN YangW etal Germlinegeneticvariationinanorganicaniontransporterpolypeptideassociatedwithmethotrexatepharmacokineticsandclinicaleffects J Journalofclinicaloncology 2009 27 35 5972 5978 PARP抑制剂 奥拉帕尼对BRCA突变的乳腺癌患者有效 TNTTrialTNTRefinesPlatinumUseinTNBC ER PgR BRCA未突变 HER2 orBRCA1 2突变局部转移或复发的患者排除以下 辅助紫杉v化疗 12months曾用过铂类治疗非蒽环类治疗的患者分组分型 BRCA1 2突变患者基底细胞样型乳腺癌 PAM50andIHC 同源重组缺陷 HRD 卡铂 C AUC6q3w 6cycles 多西他赛 D 100mg m2q3w 6cycles 多西他赛 D 100mg m2q3w 6cycles 卡铂 C AUC6q3w 6cycles Onprogression crossoverifappropriate Onprogression crossoverifappropriate Tuttetal SanAntonioBreastCancerSymposium 2014 卡铂 C 对比多西他赛 D 用于转移性或局部进展性三阴型或BRCA1 2突变乳腺癌III期随机对照研究 TNT研究 Tuttetal SanAntonioBreastCancerSymposium 2014 ASCO2014铂类单药治疗转移性三阴性乳腺癌疗效的预测因素BRCA1 2突变的转移性三阴乳腺癌接受铂类化疗显示出更高的客观缓解率 达到54 5 野生型RR只有19 7 JClinOncol2015 33 Epub 三阴性乳腺癌BRCA1 2突变人群对铂类敏感 研究显示BRCA1携带者在新辅助化疗后的疾病病理缓解率达到53 8 AnnalsofOncology26 523 528 2015doi 10 1093 annonc mdu559Publishedonline5December2014 三阴性乳腺癌患者中BRCA1携带者和非携带者对新辅助化疗的反应 中国女性三阴性乳腺癌BRCA1突变人群治疗指导 蒽环类组中457人使用基于蒽环类化疗方案 BRAC突变组pCR高达57 1 非突变组仅29 紫杉醇卡铂组159人中 94人仅接受紫杉醇弹药化疗 49人接受紫杉醇联合卡铂 16人使用多西紫杉醇联合环磷酰胺 突变组与未突变组没有明显差异 BRCA突变的TNBC中位无进展生存期有明显的优势 为109天 BRCA野生型和总TNBC的中位无进展生存期为54天 奥拉帕尼在三阴性乳腺癌的多中心开放性II期临床试验 奥拉帕尼在BRCA突变的三阴性乳腺癌有更长的PFS 肿瘤反应率 总体26 2 卵巢癌31 1 乳腺癌12 9 胰腺癌21 7 前列腺癌50 0 8周的疾病稳定率 总体42 卵巢癌40 乳腺癌47 胰腺癌35 前列腺癌25 奥拉帕尼对BRCA胚系突变的晚期癌症有不同程度的疗效 奥拉帕尼治疗298名晚期癌症患者的多中心II期临床研究 BellaKaufman RonnieShapira Frommer etal OlaparibMonotherapyinPatientsWithAdvancedCancerandaGermlineBRCA1 2Mutation J Journalofclinicaloncology 2015 33 244 250 中位无进展生存期 卵巢癌7个月 乳腺癌3 4个月 胰腺癌4 6个月 前列腺癌7 2个月 中位总生存期 卵巢癌16 6个月 乳腺癌11个月 胰腺癌9 8个月 前列腺癌18 4个月 BellaKaufman RonnieShapira Frommer etal OlaparibMonotherapyinPatientsWithAdvancedCancerandaGermlineBRCA1 2Mutation J Journalofclinicaloncology 2015 33 244 250 BRCA胚系突变晚期癌症经奥拉帕尼治疗后的PFS和OS 奥拉帕尼治疗298名晚期癌症患者的多中心II期临床研究 BreastCancerResTreat 2012 135 355 366 TheOncologist2013 18 909 916 1 BRCA1 2突变与BC化疗效果 BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价 CancerJ 2011November 17 6 492 499 2 BRCA1 2突变与BC内分泌治疗效果 BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价 3 BRCA突变BC接受双侧乳房切除术的长期生存率显著高于单侧乳房切除术 BMJ2014 348 g226 390例I期或II期乳腺癌患者 BC家族史 携带BRCA突变 1977 2009年确诊 中位随访时间14 3年 调整年龄 诊断时间 治疗和其他预后因素后 BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价 PARPi药物奥拉帕尼被FDA批准用于BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者 针对其他癌种如乳腺癌 胰