胃癌HER2检测指南(2016版).pdf

主堡痘堡堂塞查 生 旦筮笪鲞箜 翅堡 垫 呈堕 垒坚理壁 Q i 箜 堕 李金范 浙江大学医学院附属第一医院病理科 任国平 滕晓东 浙江省人民医院病理科 何向蕾 浙江省新华医 院病理科 薛德彬 浙江省肿瘤医院病理科 孙文勇 郑州 大学第一附属医院病理科 李惠翔 中国医科大学病理教 研室 附属第一医院病理科 李庆昌 王妍 中国医科大学 附属盛京医院病理科 杨向红 中国医学科学院肿瘤医院 病理科 郑闪 中国医学科学院北京协和医学院北京协和 医院病理科 梁智勇 曾碹 中华医学会杂志社中华病理学 杂志编辑部 常秀青 中山大学孙逸仙纪念医院病理科 曾 韵洁 中山大学肿瘤医院病理科 何洁华 收稿日期 2 0 1 6 0 5 0 3 本文编辑 倪婧 胃癌H E R 2 检测指南 2 0 1 6 版 胃癌H E R 2 检测指南 2 0 1 6 版 专家组 正确检测和评价胃及胃食管结合部腺癌 也称 为胃及胃食管交界腺癌 以下统称胃癌 的H E R 2 蛋白表达和基因扩增状态对胃癌的临床诊疗具有重 要意义 2 0 1 1 年国内有关病理专家结合我国实际 制订了 胃癌H E R 2 检测指南 对胃癌H E R 2 状 态的检测流程和检测过程的各个环节 包括样本固 定 蜡块选择 检测方法 结果判读 质量控制等各方 面都做了详细描述和规定 为规范我国胃癌H E R 2 检测提供了理论和实践指导 2 0 1 1 版 胃癌H E R 2 检测指南 发布已经5 年 5 年来随着胃癌临床诊治的发展 国内胃癌H E R 2 检测率显著提高 检测质量也明显改善 H E R 2 检测 质量保证的重要性也得到了临床和病理人员的广泛 认识 但与此同时 H E R 2 检测实践中的一些问题 也不断显现 例如胃镜活检标本H E R 2 检测未得到 普及 原位杂交检测率低下 并由此导致大多数免疫 组织化学染色 I H C 2 的胃癌病例未能最终明确 H E R 2 状态 部分单位H E R 2 阳性率与国内外文献 报道差异较大 此外 随着全球范围内胃癌H E R 2 研究数据以及抗H E R 2 靶向治疗经验的积累 人们 对H E R 2 在胃癌诊疗中的意义有了更深刻的认识 也对胃癌H E R 2 检测有了更高的要求 胃癌H E R 2 检测指南 2 0 1 6 版 专家组通过总结我国近年来胃 癌H E R 2 检测现状和实践经验 结合国内外近年来 在胃癌H E R 2 领域的研究进展 对2 0 1 1 版 胃癌 H E R 2 检测指南 的内容进行了补充和更新 制定了 胃癌H E R 2 检测指南 2 0 1 6 版 供国内开展胃癌 D O I 1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 0 5 2 9 5 8 0 7 2 0 1 6 0 8 0 0 7 通信作者 盛伟琪 2 0 0 0 3 2 复旦大学附属肿瘤医院病理科复旦 大学上海医学院肿瘤学系 E m a i l s h e n g w e i q i 2 0 0 6 1 6 3 c o r n 诊疗的单位和进行胃癌H E R 2 检测的实验室参考 一 胃癌H E R 2 检测结果及其临床意义 1 胃癌H E R 2 阳性率 2 0 1 0 年发表的T o G A 研 究明确了胃癌H E R 2 检测的意义 验证了检测流程 和判断标准的有效性拉j 在该研究的人组阶段 运 用I H C 和荧光原位杂交 f l u o r e s c e n c ei n s i t u h y b r i d i z a t i o n F I S H 方法筛查了38 0 3 例胃癌标本 结果显示 胃癌H E R 2 阳性 I H C2 F I S H 阳性或 I H C3 所占比例为1 6 6 J 此后 全球报道 的 按照T o G A 验证的流程和标准进行检测的胃癌 H E R 2 阳性率为3 7 2 0 2 4 7 中国一项汇集 了4 个大型医疗中心1 年内连续胃癌手术病例 7 2 6 例 的多中心研究结果显示 中国人群胃癌 H E R 2 阳性率为1 3 旧J 在全球胃癌H E R 2 调研项 目 H E R E A G L E 中 中国1 1 家中心联合提供了 7 3 4 例胃癌病例 H E R 2 阳性率为1 2 L 9J H E R E A G L E 项目也显示 各地区 国家的胃癌H E R 2 阳 性率存在差异 2 胃癌抗H E R 2 靶向治疗的进展 T o G A 研究之 后的多项临床试验结果进一步验证了曲妥珠单抗治 疗H E R 2 阳性晚期胃癌的有效性和安全性 德国多 中心观察性研究 H e r M E S 显示 引 曲妥珠单抗联 合不同化疗方案一线治疗H E R 2 阳性晚期胃癌患 者 其治疗效果与T o G A 研究结果相似 而且患者在 治疗期间的健康相关生活质量评分保持稳定 一项 中国的 期临床研究进一步证实 曲妥珠单抗联合 其他化疗药物治疗H E R 2 阳性晚期胃癌患者的中位 总生存时间为1 9 5 个月 J 远高于T o G A 研究的 1 6 0 个月 多个 期临床研究也成功探索了曲妥 珠单抗与多种化疗方案配伍的可行性 2 1 引 此外 除了曲妥珠单抗之外的其他抗H E R 2 靶向药物 如 万方数据 拉帕替尼 T D M l 和帕妥珠单抗 也在晚期胃癌中 开展了临床研究 在这些临床研究中 H E R 2 状态 都是筛选人组患者最重要的指标之一 因此 明确 胃癌H E R 2 状态具有极其重要的临床意义 3 H E R 2 与胃癌预后的相关性 H E R 2 与胃癌预 后相关 但是否为胃癌独立的预后因子尚存争议 H e 等 4o 研究表明 H E R 2 是L a u r e n 分型肠型胃癌 的独立预后因子 该研究也被日本病理学会的新版 胃癌H E R 2 病理诊断指南引为证据 5 但H E R 2 与L a u r e n 分型弥漫型胃癌的预后关系尚无定论 Q i u 等 钊研究显示 H E R 2 阴性的肠型胃癌患者生 存结局最佳 而H E R 2 阳性的弥漫型胃癌患者生存 结局最差 H E R 2 联合L a u r e n 分型是胃癌独立预 后因子 此外 H E R 2 状态与胃癌淋巴结转移 相关 17 二 胃癌H E R 2 检测的一般原则 1 检测适用范围 本指南建议所有经病理诊断 证实为胃癌的病例均有必要进行H E R 2 检测 对于 新辅助治疗后的病灶以及复发或转移病灶 如能获 得足够标本 建议重新进行H E R 2 检测 P a r k 等 副 研究结果显示 1 8 3 例初次胃镜活检样本诊断为胃 癌且H E R 2 为阴性的患者 接受一线治疗后不能切 除或复发者再行胃镜活检并评估H E R 2 状态 H E R 2 阳性率为8 7 另外1 7 5 例胃癌原发灶H E R 2 阴性 的胃癌患者 其复发或转移灶的H E R 2 阳性率为 5 7 阳性率与转移部位密切相关 肝转移对比其 他部位的阳性率分别为1 7 2 和3 4 P 0 0 1 2 该研究还发现 再检测后H E R 2 为阳性的 患者从化疗联合曲妥珠单抗的治疗中获益程度与初 次检测H E R 2 阳性的患者相似 胃癌H E R 2 检测 亚太工作组推荐 也建议应对胃癌患者的复发转移 灶重新进行H E R 2 检测0 1 9 2 胃镜活检标本H E R 2 检测 胃镜活检标本和 手术标本均适用于H E R 2 检测 胃镜活检标本和手 术标本配对检测实验结果表明 二者检测结果的一 致性较高 抛J 少数不一致性与肿瘤异质性和胃镜 取样不佳有关 此外 相关研究显示 新辅助治疗会 影响胃癌H E R 2 状态 治疗前活检标本和治疗后手 术标本的综合判断有助于发现更多可能从曲妥珠单 抗治疗中获益的患者旧3 2 4J 因此 应当对胃镜活检 标本的胃癌组织进行H E R 2 检测 对于胃镜活检标 本 多点活检有助于减少肿瘤异质性的影响 提高检 测的准确性 取材应不少于6 块组织 建议取 6 8 块 研究表明 当胃镜活检组织块数达到5 块 时 活检标本与手术标本H E R 2 状态的一致性可达 到9 0 以上旧锄J 活检时应尽量避开变性坏死 部位 3 检测流程 胃癌H E R 2 检测流程没有改变 参 照2 0 1 l 版 胃癌H E R 2 检测指南 I H C 方法仍为 检测胃癌H E R 2 的首选方法 I H C3 的病例直接 判定为H E R 2 阳性 I H C1 和I H C0 的病例直接判 定为H E R 2 阴性 I H C2 的病例为 不确定 病 例 需进一步行原位杂交检测最终明确H E R 2 状态 如有扩增判定为H E R 2 阳性 如无扩增则判定为 H E R 2 阴性 T o G A 研究人组前初筛的32 8 0 例胃癌 患者中 I H C2 比例为1 1 8 3 8 8 32 8 0 其中 F I S H 阳性的比例高达5 4 6 33 S h e n g 等旧1 检测了 7 2 6 例中国胃癌患者的H E R 2 状态 I H C2 比例为 1 2 其中F I S H 阳性率为2 0 以上结果表明 有 相当数量的I H C2 胃癌病例需要通过原位杂交检 测确定为H E R 2 阳性 如果不进行检测 将使这些患 者失去从抗H E R 2 治疗中获益的机会 三 手术标本的规范化固定 手术标本的规范化固定是胃癌H E R 2 检测质量 的保障 包括2 0 1 1 版中国 胃癌H E R 2 检测指南 在内的多个国内外胃癌H E R 2 检测指南 共识都建 议手术标本应在离体后2 0 3 0m i n 内进行标记 切 开和固定等处理 2 瑚J 根据 胃癌H E R 2 检测 亚 太工作组推荐 建议 9 胃癌手术标本在离体后 6 0m i n 内进行标记 切开和固定 对H E R 2 检测结果 影响较小 临床可操作性较强 手术标本一般沿肿瘤对侧剖开 展平并固定于 平板之上 浸没于新鲜配制的3 7 中性缓冲甲醛 溶液 固定液的量应至少为组织的1 0 倍 固定时间 为8 4 8h 规范的标本固定需要多个学科之间的 密切配合 建议借助于多学科治疗平台制定相应的 规范流程 保证每一例胃癌标本得到充分 及时和规 范的固定 四 I H C 检测 1 检测蜡块的选择 手术切除标本应选择含 L a u r e n 分型肠型胃癌成分较多的组织块进行H E R 2 检测 2 7 2 9 1 由于胃癌H E R 2 表达有较高的异质 性 蜡块选择不当可能造成检测结果的假阴性 一 项中国单中心研究显示旧0 在一张切片上放置同一 胃癌病例两个蜡块的组织同时进行检测 取其中 I H C 评分更高者为最终评分 能够提高H E R 2 阳性 病例的检出率 这一方法为解决由于蜡块选择造成 的假阴性问题提供了思路 但仍需进一步研究以验 万方数据 虫堡痘堡堂盘查 鱼生 旦筮箜鲞筮 塑鱼 i 里 丛 垒 理堕垫 箜 盟 证其有效性和可行性 2 对照的设立 无论采用手工还是全自动I H C 方法进行染色 都应该在每张切片上设立阳性对照 阳性对照可采用已被证实为I H C3 的胃癌组织 有条件的实验室宜采用包含I H C0 1 2 3 胃 癌组织的组织芯片作为梯度对照 选取的对照组织 应经过验证 3 结果判读和评分 胃癌H E R 2I H C 结果判读 和评分标准仍沿用2 0 11 版指南 对于着色强度 相当于I H C3 水平 但阳性细胞比例不足1 0 的 手术标本 建议更换一个肠型成分较多的蜡块再次 进行检测 如果再次检测后仍达不到I H C3 评分 标准 则仍按指南推荐的评分标准进行相应评分 但 需在报告中备注说明该病例的特殊性 如 不足 1 0 的肿瘤细胞呈H E R 2 阳性且强度相当于 I H C3 并建议在胃癌多学科诊疗小组进行讨 论 必要时进行F I S H 检测 应重视这些特殊病例 的诊治过程和随访结果等信息的收集和归纳总结 为今后恰当地评价这些特殊胃癌病例的H E R 2 状态 积累相关数据 五 原位杂交检测 1 检测方法 F I S H 仍然是常规的检测手段 有 条件的实验室可以开展双色银染原位杂交 d u a l c o l o rs i l v e r e n h a n c e di n s i t uh y b r i d i z a t i o n D S I S H 方 法进行检测 作为一种全自动双色原位杂交的方 法 D S I S H 还具备可以在亮视野下观察 染色切片可 长期保存等优势 综合国内外文献报道 D S I S H 与 F I S H 检测结果的一致性为9 5 5 9 8 8 18 3 1 3 2 2 判读标准 胃癌H E R 2 原位杂交检测的判读 标准仍沿用2 0 1 1 版指南 J 研究显示 H E R 2 基因 和第1 7 号染色体着丝粒 c e n t r o m e r i cp r o b ef o r c h r o m o s o m e1 7 C E P l 7 的比值 H E I 甩2 C E P l 7 有助 于预测曲妥珠单抗治疗的敏感性 一项欧洲回顾性 研究统计了9 0 例接受曲妥珠单抗治疗的转移性胃 癌 引 发现H E R 2 C E P l 7 4 7 是判断曲妥珠单抗 治疗敏感和不敏感的最佳界值 另一项韩国学者的 研究 分析了1 2 6 例经曲妥珠单抗治疗的H E R 2 阳 性晚期胃癌患者 结果显示H E R 2 状态为I H C3 和 H E R 2 C E P l 7I 4 4 8 的病例组预后更好旧4 I 中国 的临床研究数据也显示 在接受曲妥珠单抗一线联 合治疗的H E R 2 阳性晚期胃癌患者中 H E R 2 C E P l 7 5 的患者总生存时间较长 J 因此 在原 位杂交检测报告中 除了明确H E R 2 基因是否扩增 外 应注明H E R 2 C E P l 7 值以协助临床医师预测疗 效 在乳腺癌中可以使用H E R 2 单探针进行原位杂 交检测 并根据H E R 2 基因拷贝数 而非H E R 2 C E P l 7 值 判定H E R 2 基因扩增状态旧5 但在胃癌 中 H E R 2 基因拷贝数与曲妥珠单抗疗效的相关性 至今尚未获得足够的循证医学证据 为了给临床医 师提供更为详尽的肿瘤生物学信息 并给l 临床相关 研究积累足够数据 本更新仍然强调在胃癌H E R 2 原位杂交检测报告中需注明肿瘤细胞H E R 2 基因的 平均拷贝数以及C E P l 7 的平均拷贝数 六 胃癌H E R 2 检测的质量控制 质量控制对保证胃癌H E R 2 检测结果的准确性 具有重要意义 本更新建议 从事胃癌H E R 2 检测 的实验室技术人员和病理医师应接受定期培训和资 格考核 实验室应设置专人负责H E R 2 检测 定期 回溯并分析本实验室检测结果 阳性率应保持相对 稳定 并与国内外报道的研究结果没有显著差异 参加室间质评活动是进行质量控制的有效方法 建 议实验室每年至少参加一次国家或省市以及其他权 威机构组织的培训及室间质评活动 全自动I H C 检测方法已逐步普及 在采用全自 动染色方法进行胃癌H E R 2 检测前 设备的方案选 择和参数设定均需进行优化 可以参考国内外病理 质控相关网站上的推荐流程进行设置 并使用经国 家相关部门认证的检测试剂进行检测以确保稳定可 靠的检测结果 不论是全自动还是手工染色方法 都应经过严格的内部和外部质量控制和程序验证 建立和完善实验室的标准操作程序并严格执行 特 别强调在试剂 染色方案更改时 都应进行有效性 验证 精准的H E R 2 检测有赖于胃癌多学科治疗的团 队合作 它不仅可以提高H E R 2 的检测率 而且通过 对疑难病例 特殊病例的讨论和交流 有助于H E R 2 检测结果的正确诠释以及治疗疗效的客观评价 并 对探索目前悬而未决的相关问题起到积极的推动 作用 本文是对2 0 1 1 版 胃癌H E R 2 检测指南 的更新和补 充 胃癌H E R 2I H C 和原位杂交检测方法和判读的细节请参 见 胃癌H E R 2 检测指南 免责声明 本指南更新只代表本专家组观点 供开展胃 癌诊疗的单位和胃癌H E R 2 检测的实验室结合各自实际情 况参照使用 本专家组不对因使用本指南更新而引起的直 接或间接损失承担任何责任 胃癌H E R 2 检测指南 2 0 1 6 版 专家组成员 按单位 名称汉语拼音字母顺序排列 北京大学医学部病理学系 郑杰 北京大学肿瘤医院病理科 林冬梅 胃肠外科 万方数据 生堡痘堡堂盘查 Q 生 旦筮笪鲞箜 翅 i 旦型 垒 艘坠 Q y 笪 堕 季加孚 消化肿瘤内科 沈琳 第四军医大学西京医院病 理科 李增山 复旦大学附属中山医院内镜中心消化内科 陈世耀 复旦大学附属肿瘤医院病理科复旦大学上海医 学院肿瘤学系 盛伟琪 广东省医学科学院广东省人民医 院病理科 刘艳辉 河北医科大学附属第二医院病理科 张祥宏 解放军第八一医院肿瘤内科 秦叔逵 南京鼓楼 医院病理科 樊祥山 四川大学华西医院病理科 刘键平 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科 陈杰 中国医学科学院肿瘤医院病理科 应建明 中山大 学附属肿瘤医院病理科 张惠忠 参考文献 1 胃癌H E R 2 检测指南 编写组 胃癌H E R 2 检测指南 J 中华病理学杂志 2 0 1 l 4 0 8 5 5 3 5 5 7 D O I 1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 0 5 2 9 5 8 0 7 2 0 1 1 0 8 0 1 3 2 B a gY J V a nc u t s e mE F e y e r e i s l o v aA e ta 1 T m s t u z u m a bi n c o m b i n a t i o nw i t h c h e m o t h e m p y v e T s u s c h e m o t h e r a p y a l o n ef o r t r e a t m e n to fH E R 2 一p o s i t i v ea d v a n c e dg a s t r i c 叫g a s t r o o e s o p h a g e a l j u n c t i o nc a n c e r T O G A ap h a s e3 叩e n l a b e l m n d o m i s e d c o n t m l l e dt a 1 J I J a n c e t 2 0 1 0 3 7 6 9 7 4 2 6 8 7 石9 7 D O I l O 1 0 1 6 S 0 1 4 0 6 7 3 6 1 0 6 1 1 2 l X 3 V a I lC u t s e mE B a J l gY J F e n g Y iF e ta 1 H E R 2s c r e e n i n gd a t a f m mT O G A t 盯g e t i n gH E R 2 i g a s l r i ca n dg a s t m e s o p h a g e a l j u n c t i o nc a J l c e r J G a s t r i cc a n c e r 2 0 1 5 1 8 3 4 7 6 4 8 4 D O I l O 1 0 0 7 s 1 0 1 2 0 0 1 4 J 0 4 0 2 一y 4 c n l z R e y e sc G a m b o a D o m i n g u e z A H E R 2a m p l i f i c a t i o ni n g a s t r i cc a n c e ri sam r ee v e n tr e s t r i c t e dI ot h ei n t e s t i n a lp h e n o t y p e J I n tJs u r gP a t h o l 2 0 1 3 2 l 3 2 4 0 2 4 6 D O I l O 1 1 7 7 1 0 6 6 8 9 6 9 1 3 4 8 1 0 5 5 5 G o m e zL C o n c h aA G a r c i a C a b a l l e mT e ta 1 A s s e s s m e n to f H E R 2s t a t u sf m ma ne p i d e m i o l o g ys t u d yi nt u m o rt i s s u es a m p l e so f g a s t r i ca n dg a s t m e s o p h a g e a lj u n c t i o nc a n c e r S p a n i s hr e s u l l so ft h e H E R E A G L Es t u d y J JC l i n0 n c o l 2 0 1 2 3 0 s u p p l a b s t r 4 0 8 9 1 6 M o n g e sG r e r T i sB c h e n a r dM P e ta 1 A s s e s s m e n to fH E R 2 s t a t u sf m ma n8 p i d e m i o l o g ys t u d yi nt u m o rt i s s u es a m p l e so fg a s t r i c a n dg 鹅t r o e s o p h a g e a lj u n c t i o nc 卸c e r R e s u l t sf m mt h eF r e n c h c o h o r to ft h eH E R E A G L Es t u d y J JC l i n0 n c o l 2 0 1 3 3 l 4 s p p l4a b s t r2 6 7 M a t s u s a k as N a s h i m o t o A N i s h i k a w a K e ta 1 C l i n i c o p a t h o l o 西c a lf a c t o r sa s s o c i a t e dw i hH E R 2s t a t u si ng 船t r i c c a n c e r r e s u l t sf b map m s p e c t i v e m u h i c e n t e ro b s e r v a t i o n a lc o h o r t s t u d yi naJ 印a n e s ep o p u l a t i o n J F M c 4 4 一l1 0 1 J G a s t r i c C a n c e r 2 0 1 6 1 9 3 8 3 9 8 5 1 D O I l O 1 0 0 7 s l O l 2 0 0 1 5 0 5 1 8 8 8 S h e n gw Q H u a I I gD Y i n gJ M e ta 1 H E R 2s t a t u si ng a s t r i c c a n c e r s ar e t m s p e c t i v ea n a l y s i sf 南mf o u rC h i n e s er e p r e s e n t a t i v e c l i n i c a lc e n t e r sa n d a s s e s s m e n to fi t sp r o g n o s t i cs i g n i f i c a n c e J A n n0 n c o l 2 0 1 3 2 4 9 2 3 6 0 2 3 6 4 D O I 1 0 1 0 9 3 a n n o n c m d t 2 3 2 9 H u a gD L uN F a nQ e ta 1 H E R 2s t a t u si ng a s t r i ca n d g a s D e s o p h a g e a lj u n c t i o n c a I I c e ra s s e s s e d b y 1 0 c a la n dc e n t m l l a b o m t o r i e s C h i n e s er e s u l t so ft h eH E R E A G L Es t u d vJ1 P L o s 0 n e 2 0 1 3 8 1 1 e 8 0 2 9 0 D O I 1 0 1 3 7 1 j o u m a l p o n e 0 0 8 0 2 9 0 1 0 A l B a t r a ns K 埔n i n gH H a n n i gc V e ta 1 T m s l u z u m a bi n c o m b i n a t i o nw i t l Id i f f e r e n tf i r s 卜l i n ec h e m o t h e m p i e sf o rt r e a t m e n to f H E R 2 一p o s i t i v e m e t a s t a t i c g a s t r i c o g a s t m e s o p h a g e a lj u n c t i o n c a n c e r U p d a t e df i n d i g sf m mt h eG e I l a n n o n i n t e r v e n t i o n a l s t u d yH e r M E s J A n n0 n c 0 1 2 0 1 4 2 5 s u p p l4 i v 2 1 0 j v 2 5 3 5 3 l 1 1 G o gJ L i uT F a nQ e ta 1 0 p t i m a lr e g i m e n0 f t m s t u z u m a bi n c o m b i n a t i o nw i mo x a l i p l a t i n c 8 p e c i t a b i n ei nf i r s t l i n et r e a t m e n to f H E R 2 p o s m e a d v a n c e d g a s t r i c c a n c e r C G O G l 0 0 1 a 咖l t i c e n t e r p h a s e t r i a l J B M CC a n c e r 2 0 1 6 1 6 6 8 D O I 1 0 1 1 8 6 s 1 2 8 8 5 0 1 6 2 0 9 2 9 1 2 M e u l e n d 巧k sD B e e r e p o o tL V B o o tH e ta 1 T r a s t u z u m a ba n d b e v a c i z u m a bc o m b i n e dw i t h d o c e t a e l o x a l i p l a t i n a n d c 8 p e c i t a b i n e a sf i r s t l i n el r e a t m e n to fa d v a n c e d H E R 2 p o s i t i v e g a s t r i cc a n c e r am u l t i c e n l e rp h a s e s t u d y J I n v e s tN e w D m g s 2 0 1 6 3 4 1 1 1 9 1 2 8 D O I l O 1 0 0 7 s 1 0 6 3 7 0 1 5 0 3 0 9 4 1 3 R y uM H Y 0 0c K i mJ G e ta 1 M u l t i c e n t e rp h a s e s t u d yo f t r a s t u z u m a bi nc o m b i n a t i o nw i t hc a p e c i t a b i n ea n do x a l i p l a nf 打 a d v a n c e dg a s t r i cc a n c e r J E u rJc a n c e r 2 0 1 5 5 l 4 4 8 2 4 8 8 D O I l O 1 0 1 6 j e j c a 2 0 1 4 1 2 0 1 5 1 4 H ec B i a nx Y N i Z e ta 1 c o r r e l a t i o no fh u m a ne p i d e H n a l g m w t l l f a c t o r r e c e p t o r 2 e x p r e s s i o n w i t h c l i n i c o p a t h o l o 舀c a l c h a r a c t e r i s t i c s a n d p m g n o s i s i n g a s t r i cc a n c e r J w o r l dJ G a s t m e n t e m l 2 0 1 3 1 9 1 4 2 1 7 1 2 1 7 8 D O I 1 0 3 7 4 8 w j g v 1 9 i 1 4 2 1 7 1 1 5 w a d aR H i m b 8 y a s h iK 0 h i k eN e ta 1 N e wg u i d e l i n e sf o r H E R 2p a t h o l o g i c a ld i a g n o s t i c si g a s t r i cc a n c e r J P a t h o l I n t 2 0 1 6 6 6 2 5 7 6 2 D 0 l l O 1 1 1 1 p i n 1 2 3 9 0 1 6 Q i uM z h o uY z h a n gx e ta 1 L a u r e nc l a s s i f i c a t i o nc o m b i n e d w i t hH E R 2s t a t u si sab e t t e rp m g n o s t i cf a c t o ri nC h i n e s eg a s t r i c c a n c e rp a t i e n t s J1 B M cC a n c e r 2 0 1 4 1 4 8 2 3 D O I l O 1 1 8 6 1 4 7 l 2 4 0 7 1 4 8 2 3 1 7 L n iA B a r T e s iV R i q 0 1 iL e ta 1 H E R 2s t a t u si np r m a l i g n a n t e d y a n da d v a n c e dn e o p l a s t i cl e s i o n so ft h es t o m a c h J D i s M a r k e r s 2 0 1 5 2 0 1 5 2 3 4 8 5 1 D O I 1 0 1 1 5 5 2 0 1 5 2 3 4 8 5 1 1 8 P a r ks R P a r kY s R y uM H e ta 1 E x t r a g a i no fH E R 2 一p o s i t i v e c a s e st h m u g hH E I 也r e a s s e s s m e n ti np r i m a r ya n dm e t a s t a t i cs i t e s i na d v a n c e d g a s 嘶cc a n c e rw i t hi I l i t i a l l y 胍R 2 一n e g a t i v e p r i m a r y t u m o u r s r e s u l t so fG A S T r i cc a n c e rH E R 2r e a s s e s s m e n t s t u d y1 G A s T H E R l J E u rJc a n c e r 2 0 1 6 5 3 4 2 5 0 D O I 1 0 1 叭6 j e j c a 2 0 1 5 0 9 0 1 8 1 9 K i mK M B i l o u sM c h uK M e ta 1 H u m a ne p i d e 珊a lg m w t h f a c t o rr e c e p t o r2t e s t i n gi ng a s t r i cc a n c e r e c o m m e n d a t i o n so fa n A s i a P a c m ct a s k f o r c e J A s i aP a cJc l i nO n c o l 2 0 1 4 1 0 4 2 9 7 3 0 7 D O I 1 0 1 1 l l a j c o 1 2 2 6 3 2 0 H u a n gs c N gK F L e es E e ta 1 H E R 2t e s t i n gi np a i r e db i o p s y a n de x c i s i o n s p e c i m e n so fg a s t r i cc a n c e t h e I e l i a b i l i t yo f t h e s c o r i n gs y s t e m a n dt h ec l i n i c o p a t h o l o 西c a lf a c t o r sr e l e v a n tt o d i s c o r d a n c e J G a s t r i cc a n c e r 2 0 1 6 1 9 1 1 7 6 一1 8 2 D O I 1 0 1 0 0 7 s 1 0 1 2 0 旬1 4 0 4 5 3 o 2 1 Y o s h i d aH Y a m a m o t oN T a n i g u c h iH e ta 1 c o m p a r i s o n H E R 2s t a t u sb e t w e e ns u 唱i c a l l yr e s e c t e ds p e c i m e n sa n dm a t c h e d b i o p s ys p e c i m e n so fg a s t r i ci n t e s t i l l a l t y p ea d e n o c a r c i n o m a J V i l h o w sA I h 2 0 1 4 4 6 5 2 1 4 5 1 5 4 D O I 1 0 1 0 0 7 g 0 0 4 2 8 旬1 4 一1 5 9 7 3 2 2 w a n gT H s i e hE T H e n r yP e ta 1 M a t c h e db i o p s ya n dr e s e c t i o n s p e c i m e n so fg a s t r i ca n dg a s t m e s o p h a g e a la d e n o c a r c i n o m as h o w h i g l l c o n c o r d a n c ei nH E R 2s t a t u s J H u mP a t h o l 2 0 1 4 4 5 5 9 7 0 9 7 5 D O I l O 1 0 1 6 h u m p a t h2 0 1 3 1 2 0 1 0 2 3 s e g a m iK s a t oT K a w a b eT e ta 1 Ac a s eo fH E R 2p o s i t i v e a d v 锄c e dg a s t r i cc 舳c e rr e s p o n d i n gt oc a p e c i t a b i n e c i s p l a t i n t r a s t u z u m a bc h e m o t h e r a p y J G a nT oK a g a k uR y o h o 2 0 1 5 4 2 1 0 1 2 9 5 1 2 9 7 2 4 I s h i m i n eY G o t oA w a t a n a b eY e ta 1 I J 0 s so fH E R 2p o s i t i v i t y 趣e rt m s t u z u m a bi nH E R 2 一p o s i t i v eg 船t r i cc a J l c e i sc h a n g ei n H E R 2s t a t u ss i g I l i f j c a n t l yf r e q u e n t J c a s eR e pG a s t m i n t e s M e d 2 0 1 5 2 0 1 5 1 3 2 0 3 0 D O I l O 1 1 5 5 2 0 1 5 1 3 2 0 3 0 2 5 T o m i n a g aN G o t o d aT H a r aM e ta 1 F i v eb i o p s ys p e c i m e n s 舶mt h ep m x i m a lp a no fl h et u m o rr e l i a b l yd e t e m i n eH E R 2 p r o t e i ne l p r e s s i o n s t a t u si n g a s t r i cc a n c e r J G a s t r i cc a n c e r 万方数据 5 3 2 主堡痘理堂盘查 Q 生 旦筮笪鲞笠 翅 也 旦坠 皇 艘堕 Q y 笪 堕 1 2 0 1 6 1 9 2 5 5 3 5 6 0 D O I 1 0 1 0 0 7 s 1 0 1 2 0 0 1 5 0 5 0 2 3 2 6 G u l l oI G r i l l oF M o l i n a r oL e ta 1 M i n i m u mb i o p s ys e tf o r H E R 2e v a l u a t i o ni n g a s t r i ca n dg a s t m e s o p h a g e a lj u n c t i o nc a n c e r J E n d o s cI n tO p e n 2 0 1 5 3 2 E 1 6 5 一E 1 7 0 D O I 1 0 1 0 5 5 s 0 0 3 4 一1 3 9 1 3 5 9 2 7 R f l s c h o f fJ H a n n aW B i l o u sM e ta 1 H E R 2t e s t i n gi ng a s t r i c c a r l c e r ap r a c t i c a la p p r o a c h J M o dP a t h o l 2 0 1 2 2 5 5 6 3 7 6 5 0 D O I 1 0 1 0 3 8 m o d p a t h 0 1 2 0 11 1 9 8 2 8 G 6 m e z M a r t i nC C o n c h aA C o r o m i n a sJ M e ta 1 C o n s e n s u so f t h eS p a n i s hS o c i e t yo fM e d i c a lO n c o l o g y S E O M a n dS p a n i s h S o c i e t y o fP a t h o l o g y S E A P f o rH E R 2 t e s t i n g i n g a s t r i c c a r c i n o m a J C l i nT r a n s lO n c o l 2 0 1 l 1 3 9 6 3 6 6 5 1 2 9 J o u r e t M o u r i nA H o o r e n sA D eH e n o g hG e ta 1 A n a l y s i so f H E R 2e x p r e s s i o na n dg e n ea m p l i f i c a t i o ni na d e n o c a r c i n o m ao ft h e s t o m a c ha n dt h eg a s t r o o e s o p h a g e a lj u n c t i o n r a t i o n a l ef o r t h e B e l g i a nw a yo fw o r k i n g J A c t aG a s t r o e n t e r o lB e l g 2 0 1 2 7 5 1 9 一1 3 t 3 0 G eX W a n gH Z e n gH e ta 1 C l i n i c a ls i g n i f i c a n c eo fa s s e s s i n g H e r 2 n e ue x p r e s s i o ni n g a s t r i cc a n c e r w i t h d u a lt u m o rt i s s u e p a r a f f i nb l o c k s J H u mP a t h o l 2 0 1 5 4 6 6 8 5 0 8 5 7 D O I 1 0 1 0 1 6 j h n m p a t h 2 0 1 5 0 2 0 l1 3 1 龙晓雨 步宏 魏兵 等 双色银染原位杂交与荧光原位杂交检 测胃癌患者H E R 2 基因状态 J 中华病理学杂志 2 0 1 1 4 0 5 3 0 0 3 0 3 D O I 1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 0 5 2 9 5 8 0 7 2 0 1 1 0 5 0 0 4 3 2 G a r c l a G a r c i aE G 6 m e z M a r t i nC A n g u l oB e ta 1 H y b r i d i z a t i o n f o rh u m a ne p i d e r m a lg r o