《T淋巴细胞免疫》PPT课件.ppt

第十二章T淋巴细胞介导的免疫应答 抗原的提呈途径 MHCI类分子途径 内源性抗原提呈途径 MHCII类分子途径 外源性抗原提呈途径 非经典的抗原提呈途径脂类分子的 分子提呈途径 T细胞应答的三个阶段 1 T细胞特异性识别抗原阶段2 T细胞活化 增殖 分化阶段3 T细胞产生免疫效应及及转归阶段 第一节T细胞对抗原的识别 抗原识别 初始T细胞膜表面抗原识别受体TCR与APC表面的抗原肽 MHC分子复合物特异结合的过程 抗原提呈 APC表面的抗原肽 MHC分子复合物与T细胞表面TCR结合 将抗原信息提呈给T细胞 从而活化T细胞的过程 APC与T细胞的相互作用 1 T细胞表面的黏附分子与APC表面相应配体结合 Tcell CD2 LFA 1 APC LFA 3 ICAM 1 非特异性结合 是可逆的 2 TCR与pMHC结合 特异性MHC限制性 TCR在特异性识别抗原肽时 同时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子 这种特性称为MHC限制性 LFA 1构象改变 增强与ICAM 1的亲和力 3 CD8与MHC I CD4与MHC II的结合 辅助性 增强TCR与pMHC的亲和力 协助T细胞活化信号的传递 p56lck 4 T细胞与APC表面的多种协同刺激分子的结合 CD28 B7 增强TCR与Ag的亲和力 为T细胞进一步活化提供协同刺激信号 T细胞与APC的结合 5 免疫突触的形成免疫突触 immunologicalsynapse 是指T细胞在和APC识别结合的过程中 在T细胞表面独特的区域上 聚集着一组TCR 其周围是一圈黏附分子 这个结构称为免疫突触 动态形成过程 TCR pMHC结合后5分钟开始形成 一旦形成可持续小时 免疫突触意义 助于增强TCR与抗原肽 MHC复合物相互作用的亲和力 促进T细胞信号传导 易于信号分子的相互作用及信号通路的激活 改变细胞内骨架系统 细胞器结构 利于细胞效应的有效发挥 免疫突触的形成 第二节T细胞活化 增殖和分化 一 T细胞活化 需要双信号 一 T细胞的活化的第一信号 TCR特异性识别pMHC分子复合物CD4orCD8分别识别MHCIIorMHCICD4 CD8 CD3胞浆部相聚 与之相连的酪氨酸激酶 p56lck p59fyn 被激活 使CD3胞浆部的ITAM酪氨酸磷酸化 启动CD3分子传导信号 激活多种膜分子和细胞活化相关基因 初步活化T细胞 约激活后30分钟 二 T细胞的活化的第二信号T细胞与APC表面协同刺激分子的结合 CD28 CTLA 4 B7ICOS B7 H2CD40L CD40PD 1 PD L1 PD L2致T细胞完全活化 表达细胞因子及细胞因子受体 活化后4小时明显升高 CD28 B7 正性共刺激分子 传导活化信号 促进IL 2基因转录 稳定IL 2mRNA 促进IL 2的合成 CTLA 4 B7 负性刺激分子 传导抑制信号 调节免疫应答的强度 启动晚 CTLA 4在活化性第二信号开始后24小时才表达 但与B7结合力高于CD28二十倍 正负性共刺激分子共同调控免疫应答的启动 应答强度 应答的终止 CD40L CD40进一步活化APC 没有第二信号 导致T细胞无能 anergy 发生细胞凋亡 利于维持自身耐受 二 T细胞活化的信号转导途径 信号转导 signaltransduction 将胞外刺激信号传递至细胞内部 使核转录因子活化 转位到核内 活化相关基因的过程 一 受体交联抗原与抗原受体结合 抗原受体的位置及构象发生改变而聚集在一起 受体交联可分别激活与其偶联的不同家族的蛋白酪氨酸激酶 proteintyrosinekinase PTK NFAT NF B AP 1 二 PTK proteintyrosinekinase 活化1 p56lck 主要与CD4或CD8的胞浆尾部相连 2 p59fyn CD3的 链相连 3 ZAP 70 在胞质中 带有SH2 Srchomology2 Src同源域2 功能区TCR识别pMHC 受体交联 CD4 CD8 CD3胞浆部相聚 激活p56lck p59fyn使CD3ITAM酪氨酸磷酸化与ZAP 70的SH2功能区结合 被56lck p59fyn磷酸化激活PLC 途径和MAP激酶途径 主要途径 一 PLC 活化途径 phospholipaseC 磷脂酶C 二 MAP激酶活化途径 motigenactivatedproteinkinase 丝裂原激活蛋白激酶 NFAT AP 1 AP 1 NFAT NF B Grb 2 Sos 生长结合蛋白 鸟苷酸交换因子 I B NF B NF B 磷脂酰肌醇二磷酸 三磷酸肌醇 甘油二酯 钙调磷酸酶 磷脂酶C 蛋白激酶C PLC 活化途径 去磷酸化 内质网 三 T细胞活化信号涉及的靶基因 1 T细胞内活化转录因子 NFAT NF B AP 1等 结合到有关基因的调控区 增强启动子的活性 促使靶基因开始转录 细胞因子基因 IL 2的转录非常重要 细胞因子受体基因 黏附分子基因 MHC基因 细胞因子再与T细胞上的相应受体结合 引起克隆扩增 2 时间顺序 共刺激分子和黏附分子的表达 T细胞活化后30分钟 细胞因子及受体的表达 T细胞活化后4小时 与细胞分裂有关的蛋白的表达 T细胞活化后14小时 四 抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化 一 T细胞的增殖 IL 2 IL 2R 静止T细胞IL 2R由 两条链组成 数量少 亲和力较低 活化的T细胞IL2 R由 三条链组成 数量增加 亲和力高 IL 2选择性促进抗原活化的T细胞增殖 二 CD4 T细胞的分化 Th0Th1 细胞免疫 Th0Th2 体液免疫 Th0Th17 自身免疫病 感染疾病 Th0Treg Th3 Tr1 Th0Tfh 辅助B细胞产生抗体 Th0Tm IL 4 IL 12 IFN IL 1 IL 6 TGF IL 12 IL 21 IL 6 部分活化的T细胞分化为长寿命的Tm 在再次免疫应答中起重要作用 IFN CD8 T细胞活化的两条途径 1 Th细胞非依赖性 三 CD8 T细胞的增殖分化 CD8 T细胞活化合成IL 2 自身增殖并分化为细胞毒T细胞 CTL TCR pMHCI 第一信号 协同刺激分子 第二信号 病毒感染DC 2 Th细胞依赖性 抗原分子脱落或靶细胞凋亡 APC摄取 pMHC II复合物活化Th细胞 释放细胞因子 IL 2 增殖分化成CTL 交叉提呈途径 pMHCI 激活CD8 细胞 第三节T细胞的效应功能 一 Th1细胞的生物学活性 与Th1细胞激活后分泌的细胞因子有关 IFN TNF LT IL 2 IL 3 GM CSF 1 Th1细胞对M 的作用1 激活M Th1细胞通过IFN 及CD40L 向M 提供激活信号 活化的M 通过上调表达B7和MHCII类分子 增强Ag提呈和激活CD4 T细胞能力 分泌IL 12等促进Th0向Th1细胞分化 进一步扩大Th1细胞应答的效应 2 诱生并募集M Th1细胞产生IL 3和GM CSF 促进骨髓造血干细胞分化为新的单核细胞 Th1产生TNF LT MCP 1等 可分别诱导血管内皮细胞高表达黏附分子 促进M 和淋巴细胞黏附于血管内皮 继而穿越血管壁 并通过趋化运动被募集到感染灶 2 Th1细胞对淋巴细胞的作用IFN 辅助B细胞产生IgG2a 增强M 对病原体的吞噬 调理吞噬作用 IL 2 IFN 促进Th1 Th2 CTL NK等活化 放大免疫效应 3 Th1细胞对中性粒细胞的作用Th1产生LT和TNF 促炎 可活化中性粒细胞 促进其杀伤病原体 二 Th2细胞的生物学活性1 辅助体液免疫应答 IL 4 IL 5 IL 10 IL 13促进B细胞增殖分化成浆细胞 产生抗体 2 参与抗寄生虫感染及超敏反应性炎症 IL 4促进B细胞产生IgE 引起肥大细胞 嗜碱性粒细胞脱颗粒 参与I型过敏反应 IL 5促进嗜酸性粒细胞生成 三 Th17细胞的生物学活性 分泌IL 17 IL 22 IL 21 刺激其他细胞分泌促炎细胞因子 趋化细胞因子 集落刺激因子 参与固有免疫应答 炎症反应 感染性疾病 自身免疫性疾病 G CSF GM CSF 刺激骨髓造血干细胞产生粒细胞 单核细胞等 IL 1 TNF IL 6 促炎因子 促进血管扩张 通透性增强 内皮细胞表达黏附因子 IL 8 MCP 1 趋化因子 使中性粒细胞 单核细胞趋化到炎症部位 四 Tfh的效应 分泌IL 21 表面表达CD40L ICOS与B细胞表面的CD40及ICOSL结合 辅助B细胞存活 增殖 分化 抗体的类别转换和亲和力成熟 五 CTL细胞的效应 杀伤内含病原体的宿主细胞 肿瘤细胞 一 效 靶细胞结合效应性CTL在趋化性CK作用下 聚集到感染灶 高表达黏附分子 LFA 1 CD2等 有效结合表达相应受体 ICAM 1 LFA 3 的靶细胞 TCR识别特异性抗原 进一步增强效靶细胞表面的黏附因子的结合 二 CTL的极化TCR及共受体向效 靶细胞接触部位聚集 导致CTL内亚显微结构极化 细胞骨架系统 高尔基复合体及胞浆颗粒均向效 靶细胞接触部位重新排列和分布 保证CTL分泌的非特异性效应分子作用于所接触的靶细胞 三 致死性攻击1 穿孔素 perforin 在靶细胞膜上凿孔 引起细胞崩裂 2 引起靶细胞凋亡 颗粒酶 granzyme 丝氨酸蛋白酶 活化相关酶系统引起凋亡 FasL Fas CTL表达膜型和可溶型FasL 与靶细胞表面的Fas结合 激活胱天蛋白酶 caspase 诱导凋亡 TNF TNF R 激活胱天蛋白酶 诱导凋亡 六 活化T细胞的转归 1 记忆性T细胞 T细胞进行克隆扩增后 部分细胞分化为记忆性T细胞 Tm Tm CD45RA CD45RO 初始T CD45RA CD45RO 存活期长 可达数年 较低浓度的Ag即可激活Tm 对协同刺激信号的依赖性降低 可迅速活化 增殖分化为效应细胞 能分泌更多的CKs 免疫应答更强 对CKs作用的敏感性更强 2 效应T细胞的抑制和清除1 Treg免疫抑制 2 活化诱导的细胞死亡 activation inducedcelldeath AICD 活化的T细胞高表达Fas 能与FasL结合 引起凋亡 七 T淋巴细胞介导的免疫应答的生物学意义 1 抗感染 进入细胞内的病原