络活喜说明书及药代动力学区别.ppt

络活喜说明书介绍 目的 了解使用络活喜的适应症及禁忌领会使用络活喜的注意事项面对医生可能的挑战信心十足 药理毒理 本品抗高血压作用的机制是直接松弛血管平滑肌 缓解心绞痛的确切机制还未完全肯定 但它可以扩张外周小动脉和冠状动脉 减少总外周血管阻力 解除冠状动脉痉挛 降低心脏的后负荷 减少心脏能量消耗和对氧的需求 从而缓解心绞痛 药代动力学 本品口服吸收良好 且不受摄入食物的影响给药后6 12小时血药浓度达至高峰 绝对生物利用度约为64 80 本品终末消除半衰期约为35 50小时 每日一次 连续给药7 8天后血药浓度达至稳态本品通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物 以10 的原药和60 的代谢物由尿液排出 适应症 1 高血压 可单独使用本品治疗也可与其它抗高血压药物合用 2 慢性稳定性心绞痛及变异型心绞痛 可单独使用本品治疗也可与其它抗心绞痛药物合用 指南首次明确提出 当 受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时 可使用钙拮抗剂 类推荐 证据水平A 合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物 类推荐 证据水平B 不一定在其他药物无效后使用或加用 中华心血管病杂志2007年3月第35卷第三期 用法与用量 治疗高血压的初始剂量为5mg每日一次 最大剂量为10mg每日一次 虚弱或老年患者 伴有肝功能不全患者初始剂量为2 5mg每日一次 此剂量也可为原使用其它抗高血压药物治疗需加用本品治疗的剂量 剂量调整应根据患者个体反应进行 一般的剂量调整应在7 14天后开始进行 治疗心绞痛的初始剂量为5 10mg 每日一次老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗大多数人的有效剂量为10mg 日 注意事项 警告 极少数患者特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者 在开始使用钙拮抗剂治疗或增加剂量时 出现心绞痛频率增加 时间延长和 或程度加重 或发生急性心肌梗塞 其作用机制目前尚不清楚 因本品的扩血管作用是逐渐产生的 服用本品后发生急性低血压的情况罕有报道 然而在严重的主动脉狭窄患者 当与其它外周血管扩张剂合用时 应引起注意 心衰患者的使用 充血性心衰患者使用钙拮抗剂应谨慎 在对非缺血引起心衰的病人 NYHAIII IV级 进行的长期 安慰剂对照研究 PRAISE 2 中 心衰加重的发生率与安慰剂相比无明显差异 肝功能受损病人的使用 与其它所有钙拮抗剂相同 本品的半衰期在肝功能受损时延长 但尚未确定本品在这类患者中的推荐剂量 因此 这类患者使用本品应谨慎 肾功能衰竭病人的使用 氨氯地平的血药浓度改变与肾功能损害程度无相关性 因此 可以采用正常剂量 本品不能被透析 注意事项 禁忌 对二氢吡啶类药物或本品中任何成分过敏的病人禁用 孕妇及哺乳期妇女用药 对孕妇用药缺乏相应的研究资料 但根据动物试验结果 本品只在非常必要时方可用于孕妇 尚不知本品能否通过乳汁分泌 服药的哺乳期妇女应中止哺乳 儿童用药 6至17岁儿童高血压患者应用本品的推荐剂量为2 5mg至5mg 每日一次 尚无儿童患者每日应用本品5mg以上剂量的研究 尚无本品对6岁以下儿童患者的血压影响资料 老年患者用药 本品血药浓度的达峰时间在老年和年轻患者中是相似的 因此 老年患者可用正常剂量 特殊病人用药 不良反应 水肿面部潮红疲劳眩晕 头痛腹痛 恶心心悸嗜睡 药物过量 现有资料提示 严重过量能导致外周血管过度扩张并可能引起反射性心动过速 有出现显著而持久的全身性低血压及致命性休克的报道 药物相互作用 本品与下列药物的合用是安全的 噻嗪类利尿剂 肾上腺素能受体阻滞剂 肾上腺素能受体阻滞剂 血管紧张素转换酶抑制剂 长效硝酸酯类药物 舌下含服硝酸甘油 非甾体类抗炎药 抗生素和口服降糖药 用人血浆进行的体外研究数据显示本品不影响地高辛 苯妥英钠 华法林或吲哚美辛的血浆蛋白结合率 在以下研究中 氨氯地平与其它药物同时应用时 氨氯地平或其它药物的药代动力学均无明显变化 西咪替丁 葡萄柚汁 西地那非 阿托伐他汀 地高辛华发令 环孢菌素 包装 规格 5mg 贮藏 遮光 密封保存 包装 铝塑水泡眼包装 7片 盒 有效期 五年 从药代动力学看络活喜与其他钙拮抗剂的区别 预防脑卒中效果最佳在各类患者群可以有效控制血压高钠摄入不影响降压疗效对嗜酒患者仍有显著的降压作用不受非甾体抗炎药的影响可安全用于妊娠高血压不干扰其它心血管危险因素控制 血脂 血糖没有绝对的禁忌症 尤其氨氯地平 可与多数其它类药物合用 长效CCB控制心血管危险的贡献 钙拮抗剂的分代 类别第一代第二代新活性成分新活性成分或新剂型二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平贝尼地平络活喜 动脉 心脏 尼卡地平SR GITS依拉地平拉西地平非洛地平ER美尼地平尼卡地平SR尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平硫氮卓酮类地尔硫卓地尔硫卓SR 动脉 心脏 苯烷基胺维拉帕米维拉帕米SR 动脉 心脏 加洛帕米缩略语 ER 缓释 GITS 胃肠道治疗系统 SR 持续释放 第三代 特异性 Zanchetti 1997 短效和长效抗高血压药物对血压的影响 最佳治疗范围 0481216200481216200 mmHg 30 20 10 0 第27天第28天 短效药物 长效药物 副作用 血压反跳 DHP类钙拮抗剂长效制剂的进展 缓释制剂 可溶性外膜 不溶性半透膜 可崩解的基质 不可崩解的基质 普通制剂 药物的胃肠道治疗系统 GITS 缓释制剂的药代动力学易受 多种因素影响 个体差异增大 理想药物 缓释剂与食物同服 副作用增加 血压控制作用减弱 血药浓度 与食物同服 胃肠道动力 PH值 患者年龄 缓释剂的药代动力学易受 胃肠道环境的影响 影响缓释剂药代动力学的 可能因素 参考文献 ChienYW 1989 ArnoldRJG KanieckiDJ 1993 RobinsonDH MaugerJw 1991 络活喜的药理学特征 络活喜是第三代钙拮抗剂的代表药物 它与第一代和第二代的区别在于 分子本身作用持久 24h 无需缓释或控释制剂更为一致的临床效应 预测性 起效和缓 交感反射活性极低 参考文献 Toyo okaT NaylerWG 1996 氨氯地平的分子结构 药代学和细胞膜相互作用的基础 逐步起效作用时间持久生物利用度高 抗氧化效应Endothelialactivity阻滞oxLDL的合成 AmlodipineStructure 良好的药代动力学特点 充分的细胞膜保护作用 ReceptorBindingModelforChargedAmlodipine ExtracellularSpace IntracellularSpace 氨氯地平 络活喜的长效由其本身分子结构决定 苯磺酸氨氯地平的化学结构 络活喜与细胞膜的作用受电荷平衡影响 参考文献 Dataonfile 细胞膜脂质双分子层 受体动力学示意图 参考文献 NaylerWGetal 1991 氨氯地平可以通过一种新发现的AT相关受体刺激NO释放 ModifiedfromMasonRP MarcheP HintzeTH ArteriosclerThrombVascBiol 2003 23 2155 络活喜的抗动脉粥样硬化作用与NO的关系 JournalofCardiovascularPharmacology 39 2 208 214 2002 R 络活喜 右旋 降压作用弱 仅为S异构体1 1000 但可促内皮释放NO S 络活喜 左旋 降压作用强 但无促释NO作用 氨氯地平预防心梗作用更好的可能机制 氨氯地平属第三代钙拮抗剂 不但和L型钙离子通道的 1亚单位结合 而且和地尔硫卓受体结合 有抑制交感神经作用 不明显增加心率氨氯地平本身的长效作用硝苯地平增加心率的作用胃肠道亚临床病理状态对硝苯地平控释剂型吸收的影响 JanA Staessen etal HypertensRes2005 28 385 407 氨氯地平刺激人体心脏微血管生成NO 与Ramiprilat的比较 Zhangetal AmJCardiol 1999 84 27L 33L 亚硝酸盐的改变 pmol mg 浓度 log 氨氯地平 Ramiprilat p 0 01vs对比样本 ModifiedfromMasonRP MarcheP HintzeTH ArteriosclerThrombVascBiol 2003 23 2155 氨氯地平抑制自由基在细胞膜双层结构间的增殖 络活喜的药代动力学 参考文献 MimsAnnual1994 产品资料 KaiserGetal 1990 UlmEhetal 1982 SalvethA 1990 每日一次提供24小时平稳血药浓度 参考文献 Dataonfile 络活喜恒定一致的稳态药代动力学 参考文献 Faulkneretal 1986 什么是T P比率 T P比率即降压谷峰比率 Troughtopeakratio 是指降压药物最小作用与最大作用的比值 1998年美国FDA首先推荐以降压T P比率作为评价降压药物的一项重要指标 提出降压药物应在谷作用时保持其峰作用的大部分作用 即谷作用应不少于峰作用的50 降压T P比率的测定 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0700 1100 1500 1900 2300 0300 0700 mmHg 安慰剂 峰降压值 给药 降压药物 稳态 给药 谷降压值 时间 小时 参考文献 MeredithandElliott 1994 血压下降幅度 降压T P比率的意义 T P比率反映药物降压作用的稳定性与持续性 高T P比率表明药物的降压作用在给药间期内波动小 T P比率低于50 的药物应每天多次给药 而比率为50 66 或更高者可以每天一次给药 络活喜的降压T P比率 络活喜的降压谷峰比为67 这超过了美国FDA推荐的降压谷峰比值在50 以上的标准 络活喜的高T P值是由其固有的长半衰期 35 50小时 所决定的 参考文献 MeredithandFiloll 1994 络活喜 100 患者T P比值 50 ZannadFetal AmJHypertens1996 9 633 643 平均T P比值 67 络活喜的高T P值是其固有的长半衰期 35 50小时 所决定的 100 患者T P比值 50 络活喜的血压控制平稳 时间 小时 参考文献 MeredithPAetal ClinCardiol 1994 硝苯地平控释片72 患者T P比值 50 72 患者T P比值 50 T P比值 收缩压 46 91 舒张压 41 78 1 ZanchethAJournalofHypertension1994 12 Suppl8 S97 S106 2 硝苯地平控释片USPI 络活喜即使在漏服后24小时的降压T P值仍 50 参考文献 DonnellyR etal1993 MeredithPAetal 1993 钙拮抗剂缓释剂型漏服会造成血压控制作用的消失 参考文献 AndersonA etal 1993 ChungM etal 1987 氨氯地平漏服后继续平稳控制血压 mmHg 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 7691011121314151617181920212223241234567 AM PM AM 时间 动态血压 安慰剂 氨氯地平 氨氯地平漏服后 收缩压 舒张压 参考文献 RafaelHernandez Hernandez 1996 络活喜可以 安全用于肾功能不全的病人 各种程度肾功能不全不会对络活喜的药代动力学产生影响肾功能衰竭的患者无需调整剂量肾透析的病人无需调整剂量 与ACE抑制剂不同 络活喜用于肾病患者不需调整剂量或监测肾功能 参考文献 ManufacturersDataSheetsAndSummariesOfProductCharacteristics 络活喜具有高度的血管选择性对心脏功能无不良影响 参考文献 Purcell 1989 络活喜用于老年患者同样显示了良好的安全性 参考文献 Dataonfile 络活喜长期治疗的患者依从性好 四年后坚持服用最初指定药物的病人百分率 参考文献 Neaton etal 1993 起效和缓使络活喜副作用发生率显著低于非洛地平缓释片 4 1 2 12 12 5 10 14 0 2 4 6 8 10 12 14 16 头痛 头晕 潮红 水肿 氨氯地平 N 61 非洛地平缓释片 N 57 P 0 05 参考文献 HoegholmA etal 1995 络活喜无已知药物间相互作用报导 参考文献 ProductDataSheet 络活喜 美国FDA唯一批准可安全用于合并心衰的高血压患者的CCB 参考文献 PackerM etal NEnglJMed 1996 335 1107 14 P 0 31 络活喜 可以信赖的长效CCB PackerM Etal NEnglJMed 1996 335 1107 1114HamadaTetal JHypertens 1998Jan 16 1 111 118MeredthPAJ 1993ZanchethA 1994physiciandesk