抗真菌药物相互作用的思考与对策.ppt

面对系统性抗真菌药与其他药物相互作用的思考与对策 系统性抗真菌药 多烯类 两性霉素B 两性霉素B脂质体 制霉菌素唑类 咪唑类酮康唑 咪康唑 克霉唑 益康唑 奥昔康唑三唑类氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑和雷乌康唑棘白菌素类 卡泊芬净 阿尼芬净 米卡芬净丙烯胺类 特比萘芬和布替萘芬 其他 5 氟胞嘧啶 阿莫罗芬 尼克霉素 雷帕霉素 帕地霉素 常用系统性抗真菌药作用机制 ClinicalInfectiousDiseases2006 43 S28 39 系统性抗真菌药与其他药物的相互作用 多烯类药物相互作用主要机制 两性霉素B类药物引起的药物相互作用与其药代动力学无明显关系 其药物相互作用主要由于两性霉素B类药物对细胞膜的药理作用两性霉素B类药物的药理作用可致 增加某些药物的毒性 肾毒性 电解质紊乱 氨基糖苷类 环孢素 肾上腺糖皮质激素 洋地黄类等 减少某些药物的排出 5 氟胞嘧啶 2009BlackwellVerlagGmbH Mycoses53 95 113ExpertOpinPharmacother2005 6 2231 43 两性霉素B的药物相互作用 2009BlackwellVerlagGmbH Mycoses53 95 113ExpertOpinPharmacother2005 6 2231 43 唑类药物相互作用的主要机制 pH值的改变CYP介导的生物转化过程P 糖蛋白介导的相互作用UDP 葡萄糖醛酸转移酶介导的生物转化过程 ExpertOpinPharmacother2005 6 2231 43DoddsAshleyES Pharmacotherapy2010 30 8 842 8542009BlackwellVerlagGmbH Mycoses53 95 113 CYP CytochromeP450之缩写人体P450家族 共18 及亚族 共43 与药物代谢相关的主要是CYP1 4 CurrentDrugTargets 2004 5 573 579 CYP 在临床使用的315种药物中有175种经CYP代谢 占56 其中有129种药物的代谢过程已经明确 经CYP3A4和3A5代谢的药物占53 杨世杰 药理学 人民卫生出版社 2005 26 27 三唑类与CYP DoddsAshleyES CID2006 43 S28 39 CYP2C19基因多态性对伏立康唑谷浓度和肝功能异常的影响 一项日本研究调查了CYP2C19基因多态性对伏立康唑谷浓度和肝功能异常的影响 这项研究清楚地表明 肝毒性风险随伏立康唑的血药浓度而增加 伏立康唑浓度为2 g ml和4 g ml时肝毒性发生率分别为1 6 和21 6 伏立康唑谷浓度 4 g ml时 大多数患者 75 发生肝毒性 1 PasqualottoACetal ExpertOpinDrugSaf 2010Jan 9 1 125 37 4 Matsumotoetal IntJAntimicrobAgent2009 34 91 94 日本患者中伏立康唑血药谷浓度与肝脏毒性关系CYP2C19基因型的相关性 n 29 研究发现日本人群中非野生基因型占60 70 由于伏立康唑的非线性药代学过程 CYP2C19野生基因型 WT WT wildtype 患者的起始伏立浓度应该为7 2 8 9mg kg d 非野生基因型 Non WT 为4 4 6 5mg kg d 伏立康唑的治疗 谷 浓度应该维持在2 4 g mL 一旦高于4 g mL出现肝脏毒性概率将显著增加 34 5 10 29 患者中观察到肝脏毒性 其伏立康唑血谷浓度 3 9 g mL 1 PasqualottoACetal ExpertOpinDrugSaf 2010Jan 9 1 125 37 4 Matsumotoetal IntJAntimicrobAgent2009 34 91 94 P 糖蛋白 P gp 外向泵功能 暴露于外源物在多种组织中发现 肠上皮胆小管肾近曲小管血脑屏障肿瘤细胞 DoddsAshleyES Pharmacotherapy2010 30 8 842 854 AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation ItraconazoleUSPrescribingInformation VoriconazoleUSPrescribingInformation PosaconazoleUSPrescribingInformation 三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用 三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用 免疫抑制剂的药物剂量调整 a Noguidanceondosageadjustmentaccordingtoprescribinginformationb accordingtoVoriconazoleUSPrescribingInformationc accordingtoPosaconazoleUSPrescribingInformation DoddsAshleyES Pharmacotherapy2010 30 8 842 854 a monitorfortotalcholesterolandlowdensitylipoproteincholesterollevelsb monitorfortotalcholesterolandtriglyceridelevelsBUN bloodureanitrogen Scr serumcreatinineconcentration 三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用 建议进行临床监测 DoddsAshleyES Pharmacotherapy2010 30 8 842 854 三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用 小结 当开始唑类治疗时 减少免疫抑制剂的剂量有专家提议进行逐级减量的方法当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时 他克莫司的剂量第一天减少50 第三天减少70 第14天减少75 需要临床证实唑类治疗停止后 唑类与免疫抑制剂的药物相互作用持续时间的数据有限免疫抑制剂水平至少需要7 10天恢复根据减量的方案 相应增加免疫抑制剂的剂量有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险 可能导致移植排斥反应或者GVHD发展严密的监测免疫抑制剂的浓度 MahnkeCB PediatrTransplant2003 7 474 8SaadAH Pharmacother2006 26 1730 44 三唑类和其他药物的药物相互作用 所有唑类抗真菌药和大剂量糖皮质激素同时给药时 都与肾上腺皮质功能不全的发生有关伊曲康唑 甲强龙的峰浓度 达峰时间 药物暴露和半衰期 4fold 地塞米松的药物暴露 3 4fold 布地缩松的峰浓度 药物暴露和半衰期 1 5 4fold 强的松龙暴露时间和半衰期 13 30 三唑类与糖皮质激素的药物相互作用 GubbinsPO ExpertOpinPharmacother 2005 6 13 2231 2243 建议考虑避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗 三唑类与化疗药的药物相互作用 DoddsAshleyES Pharmacotherapy2010 30 8 842 854 三唑类与心血管药的药物相互作用 DoddsAshleyES Pharmacotherapy2010 30 8 842 854 三唑类与胃肠药的药物相互作用 DoddsAshleyES Pharmacotherapy2010 30 8 842 854 三唑类与镇定剂的药物相互作用 唑类能影响苯二氮卓类镇定剂的代谢 从而导致过度镇静的作用 AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation ItraconazoleUSPrescribingInformation VoriconazoleUSPrescribingInformation PosaconazoleUSPrescribingInformation 三唑类与利福霉素的药物相互作用 利福平和利福布汀CYP3A4的强效诱导剂CYP3A4的底物 利福布汀 AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation ItraconazoleUSPrescribingInformation VoriconazoleUSPrescribingInformation PosaconazoleUSPrescribingInformation DoddsAshleyES Pharmacotherapy2010 30 8 842 854 GubbinsPO ExpertOpinPharmacother 2005 6 13 2231 2243 AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation ItraconazoleUSPrescribingInformation VoriconazoleUSPrescribingInformation PosaconazoleUSPrescribingInformation 药物 药物相互作用 唑类药物相互作用 小结 唑类的药物相互作用主要是由于抑制或者诱导细胞色素P450 CYP2C9 CYP2C19orCYP3A4 或者P糖蛋白系统而发生的 唑类不仅仅与免疫抑制剂存在药物相互作用 它也同糖皮质激素 化疗药 胃肠药 心血管药 镇静剂和利福霉素有药物的相互作用 唑类药物相互作用的管理避免合用适当的剂量调整严密的药物监测 DoddsAshleyES Pharmacotherapy2010 30 8 842 854 棘白菌素类的理化特性 Caspofungin WhitehouseStation Merck Co Inc 2009JulAnidulafungin NewYork Pfizer 2009JunMicafungin Deerfield AstellaPharmaUS Inc 2008Jan 棘白菌素类的理化特性 Caspofungin WhitehouseStation Merck Co Inc 2009JulAnidulafungin NewYork Pfizer 2009JunMicafungin Deerfield AstellaPharmaUS Inc 2008Jan 1建议与利福平合用时将卡泊芬净调整至70mg d 2与麻醉剂合用需谨慎 AdaptedfromCaspofunginUSPrescribingInformation MicafunginUSPrescribingInformation AnidulafunginUSPrescribingInformation JClinPharmacol2005 45 954 60 棘白菌素的药物相互作用 棘白菌素与环孢霉素相互作用 AdaptedfromCaspofunginUSPrescribingInformation MicafunginUSPrescribingInformation AnidulafunginUSPrescribingInformation JClinPharmacol2005 45 954 60 多烯类的药物相互作用主要是由于两性霉素B类药物对细胞膜的药理作用 它会造成肾毒性及电解质紊乱唑类的药物相互作用主要是由于抑制或者诱导细胞色素P450 CYP2C