第二章 药物代谢动力学.ppt

第二章药物代谢动力学 Pharmacokinetics 吸收 分布 代谢 排泄 3 Definition 第一节药物分子的跨膜转运 5 一 药物通过细胞膜的方式 酸性药 Acidicdrug HA H A 碱性药 Alkalinedrug BH H B 分子型 分子极性低 疏水 溶于脂 可通过膜离子极性高 亲水 不溶于脂 不通过 Ka pH pKa lg 10pH pKa 酸性药 碱性药 pH和pKa决定药物分子解离多少 8 A H HA HA H A A HA 10pH pKa pH 7 pH 4 1 1 102 105 色甘酸钠 CromolynSodium pKa 2 酸性 107 2 105 A HA 10pH pKa 104 2 102 总量100001 总量101 载体转运 carrier mediatedtransport 依赖细胞膜内特异性载体转运 特点 选择性 specificity 饱和性 saturation 竞争性 competition 1 主动转运主动转运 activetransport 是逆浓度梯度进行的载体转运方式 特点 1 药物逆浓度差转运 2 耗能 3 需要载体 有特异性 4 有饱和限速及竞争性抑制 2 易化扩散易化扩散 facilitateddiffusion 指顺浓度差的载体转运 不耗能 特点 1 药物顺浓度差转运 2 不耗能 3 需要载体 有特异性 第二节药物的体内过程 游离型药物 分子状态 储存组织 代谢或 和排泄 分布 作用部位 体循环 结合型药 1 吸收 Absorption 从给药部位进入血液循环的过程 1 口服给药 Oralingestion 吸收部位主要在小肠 停留时间长 经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大 血流丰富 pH5 8 对药物解离影响小 15 GItractfactorsaffectingabsorption 胃酸stomachAcid 微生物群microflora 蠕动度motility 消化酶digestiveenzymes 稀释dilution 代谢 代谢 粪 全身血循环 肠壁 门静脉 首过消除 Firstpasseliminaiton 2 呼吸道吸入给药 Inhalation 气体和挥发性药物 全麻药 直接进入肺泡 吸收迅速 肺泡表面积大 100 200m2 血流量大 肺毛细血管面积80m2 3 经皮给药 Transdermal 脂溶性药物可通过皮肤进入血液 硝苯地平贴皮剂 硝酸甘油软膏 4 舌下给药 sublingual 由舌下静脉 不经肝脏而直接进入体循环 适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物 如硝酸甘油 异丙肾上腺素 5 静脉注射给药 Intravenous 直接将药物注入血管 肌内注射和皮下注射 Intramuscularandsubcutaneousinjection 被动扩散 滤过 吸收快而全毛细血管壁孔半径40 大多水溶性药可滤过 时间 血中药物浓度 2 分布 distribution 药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程 血浆蛋白结合率器官血流量组织亲和性体液的pH和药物解离度屏障 Factorsmodulatingdrugdistribution 23 1 血浆蛋白结合率 DP不能通过细胞膜可逆性 Reversibleequilibrium 非特异性和竞争性 Nonspecific competitive 可饱和性 Saturable 2 器官血流量再分布 redistribution 药物进入体循环后首先分布到血流丰富的组织器官 然后再向血流量小以及药物亲和力较高的组织转移 如硫喷妥钠先在血流量大的脑组织中发挥麻醉效应 然后由于脂溶性高又向血流量小的脂肪组织转移 效应很快消失 3 组织细胞结合药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力 使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度 4 体液的pH和药物pKa药物pKa和体液的pH是决定药物分布的重要因素 一般弱碱性药物在细胞内 pH约7 0 浓度较高 弱酸性药物在细胞外液 pH约7 4 浓度较高 利用这一原理对药物中毒进行解毒 5 体内屏障 血脑屏障 bloodbrainbarrier 能阻碍许多大分子 极性高的药物 只有脂溶性高的药物才能通过 炎症时 通透性增加 胎盘屏障 placentalbarrier 几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿 只是程度和快慢不同 血 眼屏障 blood eyebarrier 3 代谢 metabolism Biotransformation 部位 主要在肝脏 其它如胃肠 肺 皮肤 肾 步骤 分两步反应 30 代谢 I相 II相 排泄 细胞色素P450酶系统 cytochromeP450 CYP450 为一类亚铁血红素 硫醇盐蛋白的超家族 是促进药物生物转化的主要酶系统 故又称肝药酶 特性 专一性低 酶活性有限 易饱和 个体差异 种属差异大 易受药物诱导或抑制 32 4 排泄 Excretion 肾脏 主要 消化道肺皮肤唾液乳汁等 途径 1 经肾脏排泄 肾小球滤过 绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过 血细胞 大分子物质及结合型的药物不能滤过 肾小管分泌 近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内 肾小管重吸收肾脏主要在远曲小管以被动扩散的方式对肾小管内药物进行重吸收 2 消化道排泄 38 Liver Gut Fecesexcretion Portalvein 胆汁排泄 biliaryexcretion 和肝肠循环 Enterohepaticrecycling Bileduct 3 其他排泄途径通过唾液 泪液 汗液 乳汁 肺 头发 皮肤等排泄 如 利福平 药物 药物 吸收 生物转化 代谢型 排泄 游离型药物 体循环 结合型药物 分布 作用部位 肝脏 胆囊 小肠 体 外 血管或 血管外 肠肝循环 第四节药物消除动力学 药物消除动力学是指进入血中的药物由于分布 生物转化及排泄 使其血药浓度不断衰减的过程 c为血药浓度 t为时间 Ke消除速率常数n 0时 零级动力学n 1时 一级动力学 一 一级消除动力学 定比消除 first ordereliminationkinetics 血中药物消除速率 dc dt 与血中药物浓度成正比 即血药浓度高 单位时间内消除的药量多 Ct C0e ktlgCt lgC0 kt 2 303t lg C0 Ct 2 303 k Ct C0 2时 t1 2 0 693 k 一级动力学的消除曲线 lgCt lgC0 kt 2 303 Ct C0e kt 一级消除动力学的特点 1 定比消除 血中药物消除速率与血中药物浓度成正比 2 半衰期恒定 t1 2 0 693 k 3 按相同剂量 相同间隔时间给药 约经5个t1 2达到稳态浓度 4 时量曲线下面积与所给予的单一剂量成正比 二 零级消除动力学 恒量消除 zero ordereliminationkinetics 是指血中药物消除速率按恒定消除速度 单位时间消除的药量 进行消除 与血药浓度无关 Ct C0 KtCt C0 2时 t1 2 0 5C0 K 零级动力学的消除曲线 Ct C0 Kt 零级消除动力学的特点 1 恒量消除 2 t1 2不恒定 它与初始血药浓度 给药量 有关 剂量越大 t1 2越长 3 时量曲线下面积与给药剂量不成正比 剂量增加 其面积可以超比例增加 药物用量超过机体最大消除能力 机体按最大能力消除 Ct C0 Kt 药物用量未超过机体最大消除能力 机体按恒定比例消除 Ct C0e kt lgc t 第五节体内药物的药量 时间关系 时量关系 time concentrationrelationship 是指血浆药物浓度 C 随时间 t 的改变而发生变化的规律 时量曲线 time concentrarioncurve Cmax MEC MTC Tpeak 效应持续时间 一 一次给药的药 时曲线下面积曲线下面积 areaundercurve 药物时量曲线下面积 反映药物进入血液循环的总量 二 多次给药的稳态血药浓度稳态血药浓度 steady stateconcentration Css 或稳态浓度 也称坪水平 plateaulevel F 生物利用度 D 给药剂量 给药时间间隔 第六节药动学重要参数 一 消除半衰期消除半衰期 eliminationhalf life t1 2 通常是指血浆消除半衰期 它是指血浆药物浓度下降一半所需的时间 一级消除动力学 t1 2 0 693 k零级消除动力学 t1 2 0 5C0 k 药物与其在体内蓄积量和排泄的关系 二 清除率清除率 clearance CL 是指单位时间内能把多少毫升血中的某药全部清除 又称血浆清除率 plasmaclearance 三 表观分布容积表观分布容积apparentvolumeofdistribution Vd是指血浆和组织内药物分布达到平衡后 按此时的血药浓度在体内分布所需的体液容积 Vd可用L kg表示 意义 1 根据Vd值可估计药物在体内的分布情况 Vd 5L表示药物基本分布于血浆 Vd 10 20L表示药物主要分布于细胞外液 Vd 40L表示药物分布于全身体液 Vd 100L表示药物集中分布于某一组织器官 2 根据Vd值可从血药浓度计算出体内药物总量 或计算出要达到某一血浆有效浓度所需的给药量 四 生物利用度生物利用度 bioavailability F 是指药物被机体吸收进入血液循环的相对数量和速度 即经任何途径给