绿叶制药研发的国际化探索李又欣

,绿叶制药研发的国际化探索,2015年11月28日,1,2,美国注册经验,汇报目录,绿叶制药简介,绿叶制药研发国际化探索,1.,2.,1994年,10家下属公司员工4000人,50多个,中国前50强,绿叶制药成立于1994年。秉承“专业技术服务于人类健康”的使命，致力于人类的健康事业。,绿叶制药在烟台、芜湖、南京、北京、泸州等地设有生产基地,目前有50多个上市产品，覆盖全国30个省市区，4000多家医院，并出口十多个国家和地区。,已成为中国健康产业知名企业，是中国最具研发能力的药企之一,综合实力居中国医药行业前50强,绿叶制药概况,企业愿景：成为最受尊敬的全球领先制药企业,战略目标：2020成为全球100强国际性专业制药公司：年销售200亿￥至少一个自主创新药物在欧美上市,绿叶文化与企业愿景,产品主要治疗领域,以研发为基础的专业制药公司,创新能力,研发领域,研发投入,研发体系,绿叶制药研发概况,项目筛选与研发,市场导向,重大产品的缺陷,未满足的临床需求,临床、市场风险控制,Oncology、CNS、metabolic disease etc,Taxol injectionRisperdal-Consta,CDS for Parkinsons diseaseTri-uptake inhibitor for depression,High techless market competitor Lower clinical riskhigher success rate,具有开发国内国际市场潜力NTE,独特的研发战略,长效和靶向制剂国家重点实验室,国内唯一长效与靶向制剂国家重点实验室,主要研究方向,微球、微晶、脂质体、纳米制剂等长效和靶向给药系统和释药技术长效和靶向制剂高端辅料,主要成就,国际上唯一成功上市的紫杉醇脂质体制剂国内率先突破脂质体产业化技术自主知识产权的微球连续动态制备技术率先在国际上将长效制剂运用于神经退行性疾病的治疗注射用罗替戈汀微球已进入美国临床试验，是国内首个在发达国家进行临床试验的创新制剂,绿叶关键技术平台和能力,长效制剂研究平台,辅料关键技术研究平台,中试及产业化研究平台,新化合物研究平台,靶向制剂研究平台,产业化关键技术及工艺过程控制,国际注册与临床研究,抗体药物研究平台,绿叶制药部分产品线,符合公司战略的治疗领域：CNS 快速成长的国内外市场研发战略505(b)(2)NDA申报 ，控制成本和风险， 加快国际化进程国际化高水平高质量研发体系：国际化的人才队伍8位国际制药界资深科学家,39位博士高水平的国际科学顾问委员会, 严格的质量管理体系市场战略在中美建设符合FDA 有关GMP和GLP要求的工厂，确保产品的质量，建立战略合作伙伴,符合公司发展国际开发战略,12,505(b)(1)505(b)(2)505(j),FDA注册申请分类,数据独立完成,参考已上市产品数据,13,FDA注册申请分类,14,信息来源,Published literature公开发表的文献,FDAs finding of safety and effectiveness for an approved drugFDA已批准的药品的安全性和有效性发现,适用范围,New chemical entity (NCE)/new molecular entity (NME)新分子实体,Changes to previously approved drugs改变已批准药品,Dosage form 剂型 Strength 规格Route of administration 给药途径Substitution of an active ingredient in a combination product替换复方制剂中的某个活性成分Formulation. 制剂处方/配方 （与已上市的参照药相比辅料的种类或用量不同，超出仿制药申请范围的药品）Dosing regimen. 给药方案的改变Active ingredient. 活性成分的改变 （与已批上市的参照药含有相同的活性实体，但是不同的盐、酯、复合物、螯合物、络合物、外消旋物、对应异构体的药品的申请）,New molecular entity 新分子实体Combination product. 复方制剂Indication. 新适应症Rx/OTC switch OTC转化OTC monograph OTC专论Naturally derived or recombinant active ingredient天然衍生或重组活性成分Bioinequivalence 生物不等效,改变已批准药品,FDA注册申请分类 - 505(b)(2),15,另三个项目在IND或IND准备阶段,4个产品在美国进行临床研究,16,国际项目顾问团队,17,项目特点和优势IND审评期间的沟通和共识临床试验阶段的动态沟通,美国注册经验,18,01,Add your texts here,精神分裂症患病率：约7的成年人患病，全球约有2400万人,诺贝尔奖获得者约翰纳什,国际项目介绍-LY03004,19,+,两周肌肉注射一次前三周需同时口服利培酮片,两周肌肉注射一次不用同时服用片剂,LY03004的特点和优势,Risperdal Consta注射用利培酮微球,绿叶提交 Pre-IND会议申请,FDA回复同意召开会议,FDA对绿叶问题初步回复,2012年7月30日,2012年8月13日,2012年9月12日,2012年10月11日,2012年10月15日,2012年10月25日,FDA发出书面会议纪要,20,LY03004案例 Pre-IND沟通交流,会前30天提交会议资料包,Pre-IND Meeting 会议,绿叶提交的临床方案,随机、开放、交叉、单次/多次给予 25mg LY03004 / Risperdal Consta 相对生物利用度试验（BA）,2012年10月11日,2012年10月15日,2012年10月25日,FDA发出书面会议纪要,FDA基于已提交资料，不认为二者生物等效，否认BA方案；认为需要设计随机、双盲、安慰剂对照的维持治疗试验。,21,LY03004案例 Pre-IND沟通交流,FDA对绿叶问题初步回复,Pre-IND Meeting 会议,Based on the release properties and expected clinical PK profile of LY03004 compared to Risperdal Consta, it appears that you would not be able to demonstrate bioequivalence with Risperdal Consta. Thus, you will be required to conduct a placebo-controlled efficacy and safety study. This must be a placebo-controlled maintenance study, because the product would be used for the maintenance treatment of schizophrenia.,图2 第5次给药后达稳态后总活性物质的血药浓度曲线 (n=6),LY03004和Risperdal Consta比格犬BA试验结果,图1 多次给药血药浓度曲线 (n=6),该数据在 Pre-IND Meeting 上现场提交,22,LY03004案例 Pre-IND 沟通交流达成共识,23,FDA同意绿叶进行LY03004和Risperdal Consta 的25mg 多次给药BA临床试验（MD）。若PK结果显示二者在达稳态后生物等效，则可不必进行随机、双盲、安慰剂对照的维持治疗试验。,Depending on the results from the PK studies, the sponsor may or may not be required to conduct a placebo-controlled efficacy and safety study.,2012年10月15日,2012年10月25日,FDA发出书面会议纪要,Pre-IND Meeting 面对面会议,图1 MD临床试验PK图,图2 MD临床试验稳态PK图,24,LY03004案例 临床试验阶段的动态沟通,统计分析的结果表明，90%置信区间的Css-max几何平均比例是89.07% - 117.57%，总活性物质AUCss-tau是81.88% -108.10%。两种治疗药以Css-min和FI%来看是可比的。,25,LY03004案例 临床试验阶段的动态沟通,26,PK simulation of active moiety plasma concentration-time profiles,switching patients from oral RISPERDAL at 2 mg to LY03004(B) oral RISPERDAL at 2 mg supplement during the first 21 days after the 1st injection of RISPERDAL CONSTA at 25 mg,Type C 会议：2015年9月10日召开,FDA认为当前已完成的由108名病人参与的关键性临床实验足以支持该新药的申请,不需要再进行任何临床试验。,至少节省4千万美元的费用、2年时间！,27,The Agency indicated that BE study can be used to support a 505 b(2) submission without additional clinical trials.,28,商业价值(各投资银行预测年销售）：Merrill Lynch: US$300500mn UBS: US$250400mnCredit Suisse:US$270520mn Citi(只含美国市场):US$140280mn,combine oral tablets for first 3 weeks,Initiation dosing with one dose on day 1 and another dose one week later, and difference between initiation dose and maintenance dose,Need to take Sustenna with complicated dosage adjustments for 4 months,combine oral tablets for first 2 weeks,combine oral tablets for first 3 weeks,Difficult-to-treat metabolic disorders, continuous observation at least 3 hours after dosing, difference between initiation dose and maintenance dose,LY03004 is the only long-acting anti-schizophrenia drug without dosage adjustments,注射用罗替戈汀缓释微球临床研究,中国首个在发达国家开展临床研究的注射用微球制剂,首个有可能实现持续多巴胺能刺激（CDS）治疗帕金森病的新制剂，解决临床治疗帕金森病悬而未决的问题。,注射用罗替戈汀缓释微球临床研究,1998年Chase首次提出持续性多巴胺能刺激( continuous dopaminergic stimulation, CDS )的理念CDS 是针对帕金森病患者的运动失调等并发症非常理想的治疗策略，能有效减少或推迟运动并发症的发生,大量临床前及临床研究数据支持持续性多巴胺能刺激的PD治疗概念 有效维持并/或恢复持续性多巴胺能刺激，是当前开发研制治疗PD的药物研发方向,研究开发背景持续性多巴胺能刺激（CDS）,临床研究显示药物在体内持续缓慢释放达1周以上。多次给药研究显示非常平稳的药时曲线,注射用罗替戈汀缓释微球临床研究,良好的线性剂量关系,注射用罗替戈汀缓释微球临床研究,美国临床：已完成PK临床试验;计划12月与FDA召开会议讨论Pivotal临床方案；2016年开始Pivotal临床试验；预计2017年完成全部临床研究，年底提交NDA。国内临床：2012年3月30日获临床批件；已完成一期临床试验；开始二期,研究计划,注射用罗替戈汀缓释微球临床研究,1.1类抗抑郁药,全新机制多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素三重再摄取抑制剂,化合物具有全球自主知识产权，已获中国、美国、日本、俄罗斯、加拿大、澳大利亚专利授权 2013年9月份在国内开展I期临床研究2013年10