优化RAS阻断把握延缓CKD的关键专家

优化RAS阻断把握延缓CKD进展的关键,慢性肾脏病（CKD）的定义,1. 肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）3个月，可有或无 GFR下降， 可表现为下面任意一条：病理学检查异常肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常2. GFR60ml/min/1.73m2 3个月，有或无肾脏损伤证据,K/DOQI ，2002,肾脏病领域扩大，强调肾损伤证据和GFR评估 提示早期发现、诊断和干预的重要性,慢性肾脏病（CKD）定义及其分期,0.2,0.2,4.3,31,5期 15,4期 1529,3期 3059,2期 6089,1期 90,肾小球滤过率ml / min / 1.73 m2,64,发生率,ESRD（终末期肾病）,ESRD的发病率和患病率呈持续增长趋势,USRDS, 2005 Annual Data Report,1990 2010全球维持性透析患者人数,1990,2000,2010 (预计),426,000,1,490,000,2,500,000,Lysaght MJ. J Am Soc Nephrol, 2002 13: S37-40,延缓CKD进展至ESRD的关键,降低血压降低蛋白尿微量白蛋白尿大量蛋白尿,降低ESRD危险降低心血管并发症预防死亡,最终目标,治疗靶点,慢性肾脏病（CKD）血压控制,高血压是CKD发展至ESRD的高危因素,0,1,2,3,4.03.53.02.52.01.51.00.50,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,4级高血压,正常高限,正常但不理想,理想,3级高血压,2级高血压,1级高血压,年,各种病因所致ESRD%,Bakris GL,et al.Arch Intern Med. 2003; 163: 1555-1565,风险比: 1.72P0.001,ESRD发生率%,年,60,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4, SBP140mm Hg SBP140mm Hg,RENAAL研究再分析：收缩压与ESRD发生率的关系,基础收缩压是ESRD的强预测因子,荟萃分析显示收缩压降低减缓GFR下降（糖尿病/非糖尿病患者）,r = 0.69; P 0.05,SBP (mm Hg),GFR (mL/min/y),未治疗高血压,0,-2,-4,-6,-8,-10,-12,-14,Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646.,慢性肾脏病降压的靶目标,JNC 7原发性高血压：BP 1.0g/d的慢性肾脏病， BP 125/75mmH Ann Intern Med 1995;123:754,CKD/DM降压首选ARB/ACEI,血压与基线的变化 (mm Hg),氯沙坦50 100 mg (n=2217),厄贝沙坦 150 300 mg (n=610),缬沙坦80 160 mg (n=855),坎地沙坦8-32 mg(n=593),替米沙坦20 160 mg(n=442),Conlin,PR. J Clin Hypertens 2000;2:253257,各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）,荟萃分析51项临床研究所有ARB降压疗效无显著性差异,氯沙坦与氨氯地平降压疗效相当,*与基线相比P0.001,Volpe M, et al. Clin Ther 2003; 25(5) : 1469-1489,第6、12、18周两组间降压疗效均无显著性差异（P =NS）,坐位收缩压 (mmHg),*,*,*,*,*,*,治疗周,氯沙坦与硝苯地平控释片降压疗效相当,血压与基线的变化 (mmHg),治疗周,氯沙坦50mg(37%) 氯沙坦50mg HCTZ12.5mg(32%) 氯沙坦50mg HCTZ25mg(31%) 硝苯地平30mg(38%) 硝苯地平60mg(34%) 硝苯地平90mg （28%）,Matthew MR, et al. Clin Ther 1996; 18(3) : 411-428,P=0.78,P=0.64,P=0.35,第4、8、12周两组间降压疗效均无显著性差异（P =NS）,CKD患者血压达标联合用药的顺序,首选最佳降压剂量ARB/ACEI（如氯沙坦100mg）+ 利尿剂 + CCB + 阻滞剂,慢性肾脏病（CKD）蛋白尿控制,微量白蛋白尿（MAU）的定义,MAU：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测 到的尿白蛋白水平 K/DOQI，2002,尿白蛋白排泄日夜间的差别,正常人夜间平卧后尿白蛋白排泄比日间减少70高血压、1型糖尿病病人变化大于非糖尿病病人重复测定的变异为1025，日间比夜间和晨尿的重复性差几天内用同一方法测2次，最好用晨尿。标本留取后即刻测定连续测定动态观察更有意义,109876543210,P0.001,110,110-119,120-129,130-139,140-159,160,当前蛋白尿1g/d,当前蛋白尿1g/d,当前收缩压(mmHg),发生血清肌酸酐倍增或终末期肾病的相对风险,在任何血压水平下蛋白尿越严重 发生ESRD危险越高,基线蛋白尿是ESRD的最强预测因子,RENAAL研究：基线蛋白尿与ESRD危险的关系,Zeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-2320,月,100806040200,0,12,24,36,48,1.5 g/g,1.53.0 g/g,3.0 g/g,ESRD发生率%,蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算,治疗后6个月蛋白尿的下降程度与ESRD危险高度相关,RENAAL研究：治疗最初6个月蛋白尿每下降50%，ESRD危险下降45%,Zeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-2320,-40,4.03.53.02.52.01.51.00.5.0,-40,-10,10,40,60,ESRDHR,蛋白尿下降程度(%),治疗后6个月后残余蛋白尿与ESRD进展高度相关,Zeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-2320,403020100,0.5,0.5-1.5,1.5-3.5,3.5,403020100,0.5,0.5-1.5,1.5-3.5,3.5,基线蛋白尿(g/g),6个月后蛋白尿(g/g),RENAAL研究：治疗后6个月残余蛋白尿和基线蛋白尿一样是ESRD的强预测因子,ESRD发生率%,ESRD发生率%,蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算,蛋白尿是ESRD的最强预测因子蛋白尿达标是重中之重,RENAAL研究: 基线收缩压或蛋白尿对ESRD的影响,CKD,ESRD,CVD,CKD人群同时面临ESRD和CVD的双重威胁,CKD患者在发展到ESRD之前可能已死于CVD并发症,心血管疾病总死亡率中风肾脏疾病进展其它,危险性,MAU标志全身血管内皮细胞损伤,微量白蛋白尿人群的潜在危险性,MAU者CVD发病和死亡率危险增高,HOPE研究：n=3577MAU vs 非MAU总死亡率 相对危险度 2.09（1.84-2.38）主要心血管事件 相对危险度 1.83倍因心衰入院 相对危险度 3.22倍（2.54-4.10）,NEJM 2000;342(3):145,MAU是2型糖尿病死亡的危险因素,Schmitz A, et al. Diabet Med 1988; 5:126-134,0,10,0.0,0.5,1.0,5,确诊后时间（年）,尿微量白蛋白浓度(g/ml),15(n=328),16-40(n=88),41-200(n=62),存活率,大量蛋白尿是心血管危险的强预测因子,Zeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-2320,RENAAL研究：蛋白尿每增加1g/g,心血管复合终点和心力衰竭危险增加17%和26%,6040200,0,12,24,36,48,6040200,0,12,24,36,48,心血管复合终点,心血管复合终点(%),月,3.0g/g,1.53.0g/g,1.5g/g,心力衰竭终点(%),心力衰竭,月,3.0g/g,1.53.0g/g,1.5g/g,Zeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-2320,治疗后最初6个月蛋白尿下降程度与心血管预后高度相关,RENAAL研究：蛋白尿每减少50%,心血管复合终点和心力衰竭危险减少18%和27%,心力衰竭,心力衰竭风险比,蛋白尿下降程度(%),心血管复合终点,心血管事件风险比,蛋白尿下降程度(%),蛋白尿达标的定义,Progression Remission Regression肾功能 进展 缓解 逆转蛋白尿 1g/24h 1g/24h 0.3g/24h GFR 下降 稳定 上升肾组织改变 恶化 稳定 改善,Ruggenenti, et al. Lamcet, 2002; 347: 1601-1608,尽可能减少蛋白尿的程度 理想目标是使尿蛋白减至0.3g/天,Schiller et al, 1999dePablos Velasco et al, 1998Buter et al, 2000Esmatjes et al, 2001Lozano et al, 2001Ersoy et al, 1999Kosicka et al,1999LaCouciere et al, 2000Grinstein et al, 1999Hortal et al, 1998Fauvel et al, 1996Erley et al, 1995Bauer et al, 1995Chan et al, 1995,尿白蛋白 (mg/天）,N=29,N=12,N=9,N=10,N=40,N=194,N=103,N=15,N=18,N=422,N=14,N=8,N=40,N=14,21,30,37,57,83,89,92,100,101,115,153,188,212,15,40,39,45,60,50,69,66,55,94,174,101,348,22,15,0,50,100,150,200,250,300,氯沙坦有效降低微量白蛋白尿在各种肾脏疾病中得到验证,Chan JC et al Am J Nephrol 1997;17(1):72-80.Bauer JH et al J Hum Hypertens 1995;9:237-243.Erley CM et al Clin Nephrol 1995;43(Suppl 1):S8-S11.Schiller A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A63.,Grinstein et al Am J Kidney Dis 1999;33(4):A28.Lacourcire Y et al Kidney Int 2000;58(2):762-769.Kosicka T et al J Hum Hypertens 1999;13(Suppl 3):S24.,Esmatjes E et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-4.Buter H et al Diabetic Med 2000; 17:550-552. (Letters).de Pablos Velasco PL et al Clin Drug Investi 1998;16(5): 361-370.,Fauvel JP et al J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:259-263. Hortal L et al Transplant Proc 1998;30(5):2127-2128Ersoy A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A283.Lozano et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-5.,COOPERATE研究：非糖尿病性肾病氯沙坦持续显著降低蛋白尿,0,1,2,3,0,5,10,15,20,25,30,35,40,基线值,随机分组后时间（月）,中位尿蛋白排泄量(g/d),Nakao N，Lancet 2003; 361：117-124,氯沙坦100mg,COOPERATE研究：非糖尿病肾病氯沙坦改善肾脏硬终点与ACEI相当,Nakao N et al. Lancet 2003;361:117-124,0,6,12,18,24,30,36,30,25,20,15,10,5,0,达到肾脏终点患者 %,p = 0.018,循证证据: A级,肾脏终点 ESRD联合治疗 88-85人 11% 1%群多普利 86-85人 23% 8%氯沙坦 89-86人 23% 3%,随机分组后时间（月）,氯沙坦100mg,RENAAL研究：糖尿病肾病氯沙坦持续显著降低蛋白尿,Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630,月,蛋白尿与基线的变化%,0,12,24,36,48,60,40,20,0,20,40,35%P0.001,安慰剂+常规治疗,氯沙坦+常规治疗,月,0,12,24,36,48,0,10,20,30,安慰剂+常规治疗,氯沙坦+常规治疗,P (+ CT),L (+ CT),751,714,625,375,69,762,715,610,347,42,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86.,28%P=0.002,RENAAL研究,氯沙坦唯一经大型临床试验证实可显著降低ESRD危险的ARB,ESRD发生率%,肾功能各阶段氯沙坦均显著降低蛋白尿,血清肌酐mg/dl,0.9-1.6,1.6-2.0,2.1-3.6,Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125,403020100-10-20-30-40-50-60,0,12,24,36,48,0,12,24,36,48,0,12,24,36,48,403020100-10-20-30-40-50-60,403020100-10-20-30-40-50-60,氯沙坦+常规治疗,安慰剂+常规治疗,蛋白尿与基线的变化%,蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算,35%,26%,25%,Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125,氯沙坦+常规治疗,安慰剂+常规治疗,肾功能各阶段氯沙坦均显著降低ESRD危险,血清肌酐mg/dl,0.9-1.6,1.6-2.0,2.1-3.6,相对危险性下降终点事件 所有患者亚裔人群 (N=1513) (N=252)主要复合终点 16% 35% 血清肌酐加倍 25% 26%ESRD 28% 38%蛋白尿 35% 47%氯沙坦100 mg/天患者比例 71.2% 70.9%,Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879; Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869.,足量使用氯沙坦是有效降低蛋白尿和ESRD危险的关键,平均动脉压(MAP)mmHg,推荐降压剂量,可耐受的最佳肾保护剂量,1201101009080,Laverman GD, et al. Kidney Int 2005; 94Suppl, S54-59,剂量增加,降压最佳剂量推荐肾保护剂量,氯沙坦50mg,氯沙坦100mg,氯沙坦?mg,选择氯沙坦100mg, 使降压疗效最大化以蛋白尿达标为标准, 探索可耐受的最大肾保护剂量,如何正确使用ARB兼顾血压和蛋白尿达标？,血压和蛋白尿达标抗高血压联合用药的差异,血压达标首选最佳降压剂量AR