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疾病疗效研究及其评价 许能锋 2012年11月5日上街校区6教室 1 提纲 一 临床试验的概念 意义与特性二 临床试验设计的基本要素三 临床试验设计的基本原则四 数据处理五 应用临床试验需要注意的问题六 治疗性研究证据的评价 2 一 临床试验的概念 意义与特性 一 临床试验的概念1 临床试验 clinicaltrial 指任何在人体 病人或健康志愿者 进行药物的系统性研究 以证实或揭示实验药物的作用 不良反应及 或实验药物的吸收 分布 代谢和排泄 目的是确定实验药物的疗效与安全性 包括 期 期 期 期临床试验 3 表1新药临床研究分期和主要内容 4 图1临床试验研究的结构示意图 临床试验 clinicaltrial 研究对象 病人 实验组 干预组 无效 无效 有效 对照组 有效 随机分为 5 2 多中心临床试验 multicenterclinicaltrials 定义 由一个或几个单位的主要研究者总负责 多个单位的研究者合作 按同一方案进行的临床试验 优点 规模大 耗时短 选择偏倚小 适用面广 广泛合作提高研究水平 注意事项 强有力的领导 充足的财物支撑 严密组织 分工明确 充分合作 协调统一 应答率 85 90 6 图2文革时 打鸡血 的荒谬疗法为何能盛行 2009年05月26日 二 临床试验的意义 7 二 临床试验的意义 只有通过对已有治疗措施的临床疗效进行科学评价 才能发现不足或缺陷之处 提出新的有效的治疗设想 由于人们对许多疾病的发病机制并未完全了解 病情轻重 所处病期 并发症与合并症不同都会影响疗效 治疗措施本身也可以对人体产生多方面作用 因此 对新治疗设想必须进行全面评价 凭临床医生的治疗经验来对某一治疗手段的有效性和安全性下结论 会受到掩盖治疗和效果之间真正关系的各种情况的影响 如研究对象的选择偏倚 对照组设计缺陷 疾病过程的自然变化 观察者与被观察者的主观意愿等等 均可导致产生不可靠甚至错误的结论 8 三 临床试验的特性 1 临床试验是实验性而非观察性的研究 2 临床试验有严格的平行对照 3 临床试验属于动态队列的前瞻性研究 4 临床试验应特别注意受试者的安全性和依从性 5 临床试验的效应要有科学的评价方法 9 二 临床试验设计的基本要素 临床试验的目的是观察和论证某个或某些研究因素对研究对象所产生的效应 临床试验设计应围绕研究因素 研究对象和实验效应等3个基本要素展开 10 一 研究因素 处理因素是施加于研究对象的物理 化学或生物学措施 这种干预手段 常是研究的核心 临床试验研究主要解决所提出的处理因素 新的药物 手术方法 治疗方案 先进仪器和诊断措施等 通过观察效应指标 了解在研究对象身上是否能产生预期的效应 11 给研究对象以处理因素 目的是观察其效应 结果是肯定还是否定假设 在确定研究的处理因素时 必须充分估计其效应能否达到验证假设的预期目的 因此 应注意下列问题 1 处理因素的性质和强度根据专业知识 临床经验 目的要求等方面考虑确定 如选用药物的种类 剂量 疗程 诊断方法的试剂 仪器 操作规程等 在设计中都要仔细斟酌 2 处理因素的灵敏度和特异度处理因素的效应 要能够客观而迅速地反应出来 才能验证假设 这就要求具有一定的灵敏度 这种反应还能排除其他非处理因素的干扰 因此 又要求具备一定的特异度 12 3 处理因素的标准化处理因素应作出统一规定 对不同个体 时间 地点 其效应应恒定 客观地保持不变 要求设计时就要明确使用药品 试剂的名称 厂名 批号 纯度 用量 用法 仪器型号 实验条件 操作规程 记录时间 判断标准 操作人员以及其他有关条件 13 二 研究对象 研究对象是根据研究目的要求 临床医学研究的对象 除了确定参考值和选择正常对照选用健康人外 多数的研究对象是病人 在一些医疗机构中得到的病例 只是该病种 总体 中的一小部分 样本 这一小部分的样本病例 并不是从该病总体中随机取得的 这样就不能保证其样本的代表性 为了解决这个问题 在确定研究对象时 必须注意两个方面 一是在什么样的人群范围内选择样本 要求样本是在同质总体中选取的 二是样本的数量 同质人群 这是一个相对概念 取决于研究目的和要求 例如 对某降压药物的疗效进行考核研究 样本来源应是患高血压的人群 故高血压患者是同质总体 但如由于研究目的不同 要求 期高血压患者才入选研究对象 则其他类型的高血压患者都是非同质总体人群 排除在研究范围之外 因此 研究对象是为了保证样本的代表性 可比性而确定的同质人群范围 在设计时 应考虑下列问题 14 1 诊断标准 研究对象必须能正确反应处理因素的效应 与研究目的密切相关 所以 诊断应严格按照统一的标准 必要时 还应规定病理类型 病情轻重 病程长短 有无合并症等 目的在于保持齐同 均衡 以便观察 确切地反应出所加处理因素的效应 统一诊断标准 在多单位协作研究时尤为重要 符合诊断标准的患者也未必都能选作研究对象 年龄太大或过于体弱的患者应予以排除 应根据研究工作的目的 在诊断标准的基础上制订入选标准 此项标准应规定适当 标准太高将增加选择研究对象的困难 标准太低又可能影响研究工作的真实性 例如 在使用某药治疗高血压的研究中 所谓入选标准是 研究人员根据国际诊断标准选择一批原发性高血压患者作为研究对象 住院后先服安慰剂两周 然后将那些血压水平依然符合诊断标准的患者入选为正式的研究对象 15 设计时还应规定排除标准 即有些患者虽符合诊断标准 但仍不能入选作为研究对象 首先 该患者同时患另一种可影响本实验效果的疾病时 就不宜选作研究对象 其次 选中的患者也不宜同时患其他病情险恶的疾病 因为这样的患者可能在研究过程中死亡或因病情恶化而被迫退出 再者 已知研究对象对药物有不良反应时也不应将之选入 如不应将曾患胃出血者选作抗炎药物实验的对象 16 实例 奥美沙坦酯片治疗原发性高血压RCT 纳入标准 年龄18 70岁之间 性别不限 收缩压 180mmHg 舒张压90 110mmHg 肾功能正常 患者自愿参加且签署书面知情同意书 排除标准 继发性高血压 在过12个月中有过高血压脑病或脑血管意外史或心肌梗塞病史 伴有明确的心绞痛或有临床意义的心律失常或心脏瓣膜病 出现明显的心衰或在过去12个月中有过心衰病史 肾功能异常或双侧肾动脉狭窄 有支气管哮喘 肺气肿 慢性阻塞性肺部疾患 AST或ALT超出正常高限值2倍及以上 血钾 5 5mmol L 血糖不能很好控制的2型糖尿病 空腹血糖 11mmol L 或有合并症出现 肾病 周围神经病变 过去5年内有恶性肿瘤病史 任何严重危及生命的疾病史 过去2年内有过滥用药物和酗酒史 近3个月曾参加过任何药物实验者 妊娠或哺乳期及实验期间不能保证避孕的妇女 不能耐受服用2周安慰剂清洗者 17 2 对处理因素的反应性要求不仅灵敏度高而且特异度强 例如 要考核降压效果 对于高血压间歇出现或血压值不太高的患者 由于其反应性差 不宜选为研究对象 3 合作性和安全性原则上 临床试验都应取得受试对象的同意 只有自愿合作 依从医嘱 才能主动配合 使研究工作得以顺利进行 如果出现不依从性或失访现象 应对资料作相应处理 同时 也应保证受试对象的绝对安全 作好充分估计 不会出现明显副作用和影响其原来病情 病程及预后才予入选 一般禁忌使用危重患者 这些都是临床试验必须具备的医德要求 18 三 实验效应 效应指标是研究对象接受处理因素的干预后 衡量其效应的标准 是研究目的所在 临床试验是通过研究因素在研究对象身上产生的实验效应来验证或说明研究成果的 可以说临床试验基本的研究结果只有运用恰当的效应指标才能表现出来 因此 实验设计的一项重要工作是寻找一些能反映效应的指标 如发病率 死亡率 治愈率 缓解率 复发率 毒副作用 体征的改变和实验室测定结果等 疗效评价研究必须有明确的疗效判定标准 特别作为最终确定疗效的指标 应简单 明确 客观 19 1 效应指标类型 客观指标 如痊愈 病残 死亡等 疗效评价性研究应根据情况尽量采用 另外由实验或仪器测定指标 也是常用指标 但应注意实验或测量的条件一致和人员培训及质控工作 病人主观描述性指标 关节痛 头痛 乏力 腹胀等指标 不确切而且可靠性差 一般应谨慎选用 此外 按反应的性质 效应指标大致分为定性的计数指标和定量的计量指标 前者如阳性 阴性 痊愈 好转 无效 恶化 X线片变化 细胞坏死程度 症状是否出现等 后者如身高 体重 血压 体温 细胞计数等 20 2 效应指标的选择原则 客观性 定量指标一般以客观记录为主 定性指标也应尽量用客观方法记录 避免主观心理因素造成偏倚 特异性 要与研究目的密切相关 能确切反应处理因素的效应 因而要尽可能选用特异性指标 以防止非处理因素的干扰 灵敏性 对处理因素要能灵敏地反应出来 由于医学实验方法日新月异 故应根据专业知识 研究目的和要求 选用新的灵敏指标 稳定性 任何实验指标都要求稳定性好 能被不同时间 地点和操作者重复证实 误差应在允许范围之内 结局性 尽可能选用结局性指标 少用中间性指标 21 三 临床试验设计的基本原则 临床试验设计的基本原则是设置对照随机分组盲法实施重复原则 22 一 设置对照 1 意义 排除疾病自然变化和非处理因素的干扰 鉴定处理因素的作用和效果 23 2 设置对照的原则 一致性原则 对照组与实验组之间必须具有可比性 要求除处理因素外 其他条件在理论是应完全一致 在临床试验中 实际上做不到完全一致 但应在防止和减少主要混杂因素的影响上达到一致 1 组间样本的年龄 性别 职业 出生地 烟酒史等应一致 2 病情特点 预后因素以及同时接受的其他治疗措施相同 3 实验条件如仪器 试剂及操作人员和方法等都应相同 不能一组用一套 4 组间尽量同步进行 以消除时间因素造成的影响 对等原则 从统计学角度考虑 组间人数相等的组间合并误差最小 因此 对照组的例数应与实验组例数相等 一般对照组例数不应少于实验组例数 同等重视各组以避免霍桑效应 Hawthorneeffect 24 3 对照的种类与方法 随机同期对照 1 设计要领 按随机化方法将研究对象分为研究组和对照组 同时分别给他们规定的治疗措施和安慰剂或不给予任何措施 观察一定时期后 比较和分析两组的疗效 作出实验的结论 2 优点 两组资料可比性好 容易获得正确的结论 能消除研究人员或患者在分组上的主观因素 消除了选择偏倚 有利于运用统计学方法处理资料 3 缺点 一次实验需要较多的患者 有1 2的病人作为对照 得不到新疗法的治疗 涉及医德问题 在临床试验中有一定的困难 在时间 人力 财力等花费较大 4 适用范围 是目前临床试验中公认的标准研究方法 一般情况下 可选择这种对照进行临床试验 25 空白对照 1 设计要领 对照组在实验期间不给任何处理 只作单纯观察 以便与实验组比较 2 优点 简便易行 3 缺点 对照组并没有得到治疗 可能涉及医德问题 4 适用范围 处理因素很强而非处理因素都较弱的情况 病情很轻或无危险性疾病 如近视 慢性支气管炎等 病死率很高而又无特效治疗的疾病 预防措施的效果评价等 26 安慰剂对照 1 设计要领 对照组在实验期间只给予安慰剂 实际上也是一种空白对照 安慰剂是一些没有疗效的或只有轻微无关药理作用的物质 如生理盐水 淀粉 乳糖 维生素 酵母片 钙片 胃舒平等 2 优点 可以防止可能产生的心理和主观因素干扰实验结果 3 缺点 实际上对照组并没有得到治疗 可能涉及医德问题 有时安慰剂也可产生一些心理效应 故选用时应慎重 4 适用范围 进行双盲实验时为防止可能产生的心理和主观因素干扰实验结果 27 交叉设计 1 设计要领 整个设计分为两个阶段 先将研究对象实验组和对照组 第一阶段研究组接受治疗 对照组接受安慰剂 此阶段结束后 两组患者均休息一段时间 停药 洗脱 之后再进入第二阶段 但两组在接受治疗措施上恰好对调 2 优点 可比性好 评价疗效的效率高 同时也可用较少的样本完成实验 3 缺点 要求进入第二阶段之前 两组患者的病情均与进入第一阶段时相同 4 适用范围 是临床试验常用的设置对照方法 但其使用范围受一些条件的限制 如 病情稳定的长病程疾病 药物效应 来去匆匆 28 29 自身对照 1 设计要领 只设一组受试对象 要求个体间条件尽量相似 具体方法是 第一阶段先作空白对照 观察记录有关指标数据 第二阶段给处理因素 比较两组数据的差异 或者第一阶段给对照措施 标准治疗 安慰剂 第二阶段给处理因素 再比较两组数据 2 优点 可比性好 所需样本量较小 3 缺点 要求进入第二阶段之前 患者的病情均与进入第一阶段时相同 4 适用范围 同交叉设计 30 非随机同期对照 1 设计要领 研究对象分为实验组与对照组 实验组给予治疗措施 对照组不给治疗措施或只给予安慰剂 但两组研究对象非随机分配 而是由研究者主观决定实施分配 或按不同单位 不同地区组织 如一所医院作为对照组 另一所医院作为实验组 经过一段时间后比较两组的疗效 2 优点 简便易行 也易为研究人员和患者接受 3 缺点 两组的基本特征和影响疗效的因素分布可能不均衡 缺乏对比性 导致结果偏倚 如不同医院的诊断标准 入院标准 病人来源 病情轻重都不一样 4 适用范围 目前使用较少 仅仅适用于诊断标准和治疗水平比较稳定或一些必死无疑的疾病的疗效评价 31 历史性对照 1 设计要领 一组患者 研究组 接受新疗法 将其疗效与以前某时期用某种疗法治疗的同类型患者 对照组 的疗效加以比较 这种对照的资料主要来自文献和医院病历资料 这是一种非随机 非同期的对照研究 2 优点 研究对象都得到了治疗 研究者和患者均易接受 符合医德 省钱 省时间 3 缺点 可比性差 是非随机化设计 也是非同期进行的治疗实验 是一种非均衡性对照 疾病的自然病程 疾病的诊断标准 治疗水平 护理水平 收治标准随时间而变化 不少文献资料缺乏研究对象有关特征的记载 有的医院病历资料残缺不全等 所用历史性资料时间间隔得越久误差越大 4 适用范围 目前使用较少 仅仅适用于诊断标准和治疗水平比较稳定或一些必死无疑的疾病的疗效评价 32 潜在对照 艾滋病的治疗心肺肾等多脏器移植 33 二 随机分组 1 含义在医学研究中 随机有两方面的含义 随机抽样是指从研究对象的总体中选取样本的方法应随机化 其目的是保证样本具有代表性 随机分组是指将研究对象用随机的方法分配到实验组或对照组 其目的是为了最大限度地保证均衡性 随机的基本目的在于使观察到的差异服从概率论的原理 从而可以采用各种统计方法对结果进行判断 34 2 方法 简单随机分组 如采用随机数表进行分组 具体方法是 事先规定凡遇到数字0 4分到A组 5 9分到B组 然后随意指定一行随机数字 如 0 5 2 7 8 4 3 7 4 1 6 8 3 8 5 1 5 6 9 6 则可按此顺序将病人分到A B A B B A A B A A B B A B B A B B B B 结果20个病人中分到A组8人 而分至B组12人 显然两组人数不平衡 这是简单随机分组的最大弊病 应特别引起注意的是 根据研究对象进入研究 就诊 的时间先后 交替地分配到两组不属于随机化分组 表2随机数字表 片段 35 区组随机法 适用于临床病例先后就诊 逐步累积样本的随机方法 可以克服简单随机分组的缺点 任何时候都能保证实验组 A组 与对照组 B组 的病人数保持平衡 例如24例病人随机分组到A和B两组 可先将病人分为含量为 人的6个区组 每个区组4名病人的分配可以有以下6中方案 表3每个区组4个病人的分组方案 36 然后 可用单纯随机排列1 6个区组顺序 假如为3 2 1 4 5 6 则病人按以下区组随机分配 如果有更多的病人数 可增加区组含量 每组增至6人则可将120人随机分为两组 每组增至8人则可将560人随机分为两组 表424例病人的随机化区组 37 分层随机法 用对可能产生混杂作用的因素 如年龄 性别 病情特点等 先行分层 然后在层内随机分配病人到实验组或对照组 分层随机是一种较为理想的随机分组方案 它使临床特点和影响结果的混合因素均匀地分布于实验组和对照组中 在两组较为均衡 可比性较好 使实际结果更加可信 如资料本身均衡性较好 也可简单随机分组后 在整理资料时 用分层分析的方法作统计处理 也可达到同样目的 38 临床试验可简单地分为实验方和受试方 出于相同或不同的目的 双方都对实验结果寄有自己的愿望 正由于此 可能因心理上和主观上的一些因素 对实验结果产生干扰 影响结果的可靠性 甚至造成研究的失败 因此 在实验实施过程 有必要不让一方或双方知道实验内容 以排除可能的信息偏倚 使研究结果具备客观性 可靠性和真实性 与一般的治疗观察相比 在新的治疗措施的临床疗效考核中 受试对象将受到许多特别关注 而他本身也对试用新药满怀希望 这就可能造成一种后果 即病人会因此而更多地向研究人员报告好的结果 而实际上药物本身的疗效并没有那么好 这就是霍桑效应 Hawthorneeffect 与一般观察性的治疗不同 在进行比较的临床疗效评价中 所测得的疗效都包含有霍桑效应 三 盲法实施 39 开放实验 opentrial 不可能实现盲法外科手术锻炼饮食教育 图3开放实验示意图 40 单盲 singleblind 图4单盲实验示意图 41 双盲 doubleblind 图5双盲实验示意图 42 三盲 tripleblind 图6三盲实验示意图 43 单盲法 singleblindmethod 只是受试者不知道自己是实验组还是对照组 这样可以防止受试者主观心理因素干扰效应指标的客观性 也可防止对照组拒绝合作或失访 优点是方法简单易行 泄密机会少 由于医生了解情况 当有病情变化时 可及时采取措施 保证安全和医德 缺点是不能排除实验者这方带来的偏倚 44 双盲法 doubleblindmethod 实验者的心理和主观因素亦可影响实验的结果 他们可能对受试方提出暗示性问题 过份关心实验组 在判断效应指标时掺杂主观愿望等 因而也有必要使其盲 使受试者和实验执行者双方都盲 称为双盲法 只有实验设计者知道分组编号 实验药物和对照编号 实验执行者只负责实施实验和收集数据 这样执行者和受试者都不会因主观和心理因素 给实验带来偏倚和干扰 双盲法是比较的理想的方法 尤其在新药疗效考核中 规定必须用双盲法执行 45 使用时应注意事项 1 设计时应充分考虑保密措施 因组织不善 常可导致泄密 失去盲的作用 2 医生如因病情需要 给对照组以处理因素 服用实验药物 称为沾染 或以其他药物进行补偿治疗 都可改变组间疗效的差值 3 为了统计数据和分析结果方便 设计时常固定测量 疗程和服药时间等 如病情有变化而不作处理 则涉及医德和安全 如给以处理 又可能出现上述沾染 补偿等而影响结果 4 设计者必须有丰富的临床专业知识 成熟的科研经验和崇高的医德 严密 周到 细致地进行科研设计 5 要有第三者负责监督实验全过程 如毒副反应的检查 以保证研究对象的安全 对一些危重病人的治疗不宜使用 46 总之 盲法实验适用于疗效评价依赖于病人或医师的药物实验 主要根据病人的主诉来决定药效的实验可用单盲法 例如 镇定药或安眠药的评定及抗精神病药物的评定 主要由医师主观判定决定药效的实验须用双盲法 47 四 重复原则 1 概念重复是指样本含量的大小或重复实验次数的多少 由于生物个体间有差异 抽样研究中抽样误差总是存在的 单纯以一个观察单位的观察或实验结果来说明带有很大的偶然性 因此 重复原则是十分必要的 样本含量过少会降低临床试验的把握度 误差增大 样本含量过大则导致不必要的人 财 物浪费 因此 在实验前必须估计适当的样本含量 以便得出有意义的结论 这就是重复原则 48 2 样本含量估计的条件与方法 估计样本含量事先要确定以下4个条件 1 所比较的两个总体参数间差值 一般可通过预实验或用专业上有意义的差值代替 2 总体标准差常用预实验中样本标准差来估计 3 第一类错误出现的概率 一般取 0 05或 0 01 4 检验检验效能 1 即在 检验水准水平上 若总体间确实存在差异 本实验能发现此差异的概率 为第二类错误出现的概率 通常取 0 1或 0 2 49 正确估计样本含量 能保证研究结果在一定概率水平上的可信程度 其含义就是在保证研究结论可靠性的前提下 需要的最小数量 在实际应用时 应注意下列问题 1 收集基本数据 所要研究的资料中 常涉及百分比 率 均数及标准差等数据 可从文献资料或自己先作的预实验中获得 2 根据研究内容 如计量资料样本可小些 但每组不得少于 例 计数资料样本应大一些 每组一般应不少于 例 3 均衡性 如资料较为均衡 样本可小些 故要设法缩小总体范围 以减少个体间的差异 提高均衡性 另外 在设组时尽量做到各组样本含量相同 4 结合统计方法和误差大小 单侧检验与双侧检验不同 估计参数与假设检验不同 t检验与u检验不同 计量资料误差大小根据标准差 计数资料为事件发生率 误差大 样本大 反之样本小 实验数据与对照数据差别大则样本小 50 5 容许误差 由研究者根据目的需要而定 包括差值 例如 全标准药物的治愈率为60 要求新药治愈率在75 以上 才能代替原来的药物 这个差值 由研究者根据专业知识和经验确定 6 值 即第一类错误 假阳性 的概率 也就是在 显著性水平 误将无显著性判为有显著性的机会 要求高 则 值小 样本需要量大 一般常用 0 05 7 值 即第二类错误 假阴性 的概率 称为把握度或检验效能 值越大 样本数量就越小 而检验效能 即灵敏度 则越低 一般常用 0 1 即在 水平 能正确判断的把握度为 51 8 计算方法可参考有关统计书籍 用查表法或公式计算的方法求取 非连续变量样本含量估计 n n 式中p p2分别为对照组 实验组的预期发病率 q1 1 p1 q2 1 p2 p q 1 p Z Z 分别为 水平下的标准正态离差 例15 7青霉素治疗慢性气管炎的近期控制率 过去经验为20 现以青霉素治疗为对照 试用中草药治疗的新方法 要求中草药的近期控制率为40 方值得推广使用 试问每组最小需要多少病例 设 0 05 把握度 0 90 本例p1 0 20p2 0 40 0 40 0 20 0 20 题意中要求中草药疗效比青霉素高 是单侧检验 如不知道中草药疗效比青霉素是高或低 则需双侧检验 以上数值代入公式15 21计算得 n1 n2 88 06 88 即每组最少需88例 两组共需176例 52 连续变量样本含量估计 n n 式中 为估计标准差 d为两连续变量之差 Z Z 同上 例如 采用某药物治疗缺铁性贫血病人 以血红蛋白含量作为治疗前后效果比较的指标 治疗后的血红蛋白含量平均增加1 5g L 2 1g L 假定该药确能使血红蛋白含量增加 问至少需观察多少病人 设 0 05 1 0 9 本例为配对比较 d 1 5 2 1 题意假定该药能使尿矽排出量增加 故为单侧检验 以上数值代入公式计算得 n1 n2 33 58 34 因该实验每个病人治疗前后即为一对 故也就是需要34人 53 一 意向治疗分析 intention to treatanalysis ITT ITT 也叫实用实验或者项目效应分析 首次应用是在1961年 它是指所有病人被随机分入RCT中的任意一组 不管他们是否完成实验 或者是否真正接受了该组治疗 都保留在原组进行结果分析 ITT的目的在于避免选择偏倚 并使各治疗组之间保持可比性 在ITT中 随机化不仅决定治疗的分组 而且决定病人数据的分析 二 效力分析 efficacyanalysis 实际上是依从者分析 只限于那些完全遵循医嘱的对象 计算人数仅为随访完整者 亦称之为完成治疗分析 perprotocal PP分析 三 接受治疗分析 treatmentreceivedanalysis TRA 是按病人实际接受的治疗方法比较不同疗法的效果 四 数据处理 54 表63种分析方法的定义 表5RCT结束时4种病人 55 表7两组患者随访结果 表83种方法分析的结果 实例 在一项冠状动脉旁路手术的2年随访研究中 将手术治疗看作新方法 内科治疗作为对照 56 ITT分析得到内科治疗组病死率是7 8 手术治疗组病人的病死率是5 3 P 0 17 两组治疗效果相当 对依从者进行分析 则内科治疗组病死率 8 4 高于手术治疗组病死率 4 1 P 0 018 接受治疗分析与依从者分析的结果相似 内科治疗组病死率 9 5 高于手术治疗组病死率 4 1 P 0 003 3种方法分析结果的比较 57 3种分析结果的进一步分析 ITT分析反映了两种治疗方法临床实际应用后的效果 包括病人在实验过程中的各种转归 但在评价治疗方法的真正疗效方面 如果实验方法确实有效 应用ITT分析会低估该实验的治疗效果 依从者分析是只对实验依从的人进行分析 并未完全遵循最初的随机分组 在上述实例中 分配至手术治疗的病人中 转为内科治疗的26人 死亡6人 死亡率为23 这些人可能是预后不良者 或者在等待手术过程中就已死亡 而分配至内科治疗的病人中 后转向手术治疗者死亡率仅为4 这种不依从在两组间是不均衡的 因此 在用依从者分析时 会高估手术治疗的效果 同理 接受治疗分析也高估了手术治疗的效果 58 3种分析方法的实际应用 实验的效力 efficacy 反映的是在一种理想状态下的治疗效果 即参加实验者真正接受并完成了该种治疗 实验的效应 effectiveness 是指在一般的临床状态下治疗的实际效果 参加者可能会不依从 改变治疗方式或间断治疗等 ITT分析评价的就是这种结果 即给予某种治疗方式后病人的实际结局 对于实验的效力来说 如果实验中失访 不依从的情况很少 或者各组之间的失访和不依从是均衡的 那么ITT分析可以得到实验效力的有效信息 但若不均衡 ITT分析不能够完全评价实验效力 如果实验方法确实有效 ITT可能会低估治疗效果 而依从者分析和治疗者分析将高估治疗效果 因此 3种分析方法各有用途 但在评价项目的真实性时 ITT是最有效的方法 在评价实验的效力时 ITT分析 依从者分析和治疗者分析均存在一定的局限性 鉴于此 建议同时使用上述3种分析 以获得更全面的信息 使RCT结果的解释更为合理 59 五 应用临床试验需要注意的问题 一 医德问题在 期临床试验时 应采用志愿者进行研究 并要求志愿者在志愿书签字 使志愿者受到法律保护 在进行药代动力学 耐受量测定时 必须严密观察毒副反应 一旦出现毒副反应 应停止给药并及时处理 确保志愿者生命安全 由于动物毒副反应与人体毒副反应有种的差异 因此 临床试验时 应从最低有效量开始研究 随后逐渐增大剂量 以便选择最佳治疗剂量 同时也保证志愿者的安全 从少数志愿者进行临床试验 包括使用安慰剂和盲法 所得出药物吸收 分布与排泄 及半衰期 药物疗效 毒副反应资料为今后推广大面积临床治疗提供安全科学数据 这是符合伦理道德的 我们坚决反对无视群众利益和病人安危 毫无根据地对病人进行临床试验 以致所得结果缺乏科学性 使病人遭受痛苦或耽误治疗的错误行为 60 二 临床试验的结果不能只凭显著性检验首先要看结果是否有临床意义 没有临床意义的微小差别 即使有显著性意义 也不说明疗效优越 只有疗效的差异具有临床意义 同时具有显著性时 才能推广应用 61 三 效果与实际有效 在治疗实验时常选择合作较好的病人以获得较好的效果 而在实际应用时 病人有的合作 有的是不合作的 所以实际效果与效果不同 一种疗法在合作者中取得较好效果 并不等于该疗法在人群中推广时能取得同样的结果 62 四 退出或失访 接受实验的患者 可能因各种原因而中途退出研究或失访 一般要求退出或失访的观察对象不能超过总例数的10 否则将严重影响研究结果 因此 应无遗漏地将所有病人的实验结果加以统计 63 五 安慰剂的非特异性作用 任何治疗都有特异性和非特异性作用 安慰剂虽无特异性作用 但有非特异性作用 这在以主观指标判定疗效时其影响特别显著 表9安慰剂与两种药物及空白对照对控制慢性搔痒的作用 64 六 霍桑效应与一般的治疗观察相比 在新的治疗措施的临床疗效考核中 受试对象将受到许多特别关注 而他本身也对试用新药满怀希望 这就可能造成一种后果 即病人会因此而更多地想研究人员报告好的结果 而实际上药物本身的疗效并没有那么好 这就是霍桑效应 Hawthorneeffect 与一般观察性的治疗不同 在进行比较的临床疗效评价中 所测得的疗效都包含有霍桑效应 65 七 新药与新疗法的评价必须基础研究 临床研究与流行病学研究相结合 临床试验前有充分基础研究及动物实验的资料 临床试验结束后 药物正式投放市场时还需要进行临床和流行病学监测某些罕见或长潜伏期的副反应 例如 反应停的致畸毒副反应是不应忘记的例子 说明新药正式投放市场后 仍需要密切监测和研究 以便及时发现可能未于估计到的毒副作用反应 66 六 治疗性研究证据的评价 一 治疗性研究证据是否具有真实性 二 治疗性研究证据是否具有重要性 三 治疗性研究证据是否具有实用性 67 表10单个临床治疗性研究证据的评价 68 1 结果是否来自同期随机对照实验 采用何种随机方法进行分组 随机分组是否采用隐蔽措施 concealmentrandomization 对预后有重要影响的因素是否采取分层随机 分层因素 随机分组后组间病例的基线状况是否进行分析并均衡可比 69 1 结果是否来自同期随机对照实验 如果研究的设计方案不是RCT 则要看它的对照组是如何选择的 对照组与实验组可比性如何 一般来说 非随机对照实验和历史对照研究因其组间变异较大 难以保证组间均衡可比 易产生各种偏倚 有时甚至得出错误的结论 所以在评价长期有争议的治疗措施时 一般不采用这两种设计方案 如果在研究设计时 采用限制 配对的方法来选择和分配研究对象 在资料分析时 采用分层分析 标准化方法来保证实验组和对照组间均衡可比 尽量消除各种偏倚 经过如此处理后的非随机同期对照实验结论的正确性也会有所提高 叙述性研究的应用限于公认的预后极差 不治疗必死无疑的疾病的研究 叙述性研究因没有对照 所以其论证强度最低 只能说明此疗法有效与否 不能作疗效的比较 20世纪60年代非随机实验表明胃内冰冻法可以治疗消化性溃疡 后来随机对照实验证明其无效 70 2 研究对象的样本量 随访完整性 观察时间与结果 样本量是否足够 样本量应事先正确选用相应公式进行计算 根据经验 计量资料样本每组不得少于 例 计数资料样本 每组一般不应少于 例 对病人流失情况是否有说明 有多少病人得到了完整的随访 依从性如何 10 20 是否根据目标疾病的病程特点确定足够的观察时间 临床疗效研究文献要求作者如实报告临床有关结果 包括患者用药后的疗效 治愈率 病死率 缓解率 复发率 伤残率 生存率及生存质量的改善等 同时还应如实报道用药后的不良反应 以便读者全部了解药物在临床应用后的实际情况 71 3 随机分组的所有研究对象是否均纳入分析 在分析时 对被剔除者 自动退出者 缺乏依从性者 以及治疗中发生过组间交叉者 是否作了适当处理 对不依从或丢失 退出的病例 在分析资料时 均需纳入统计处理 将实验组的丢失病例全部作为无效计算 对照组的丢失病例全部作为有效计算 然后将两组结果进行比较 如果结果仍有显著意义 则可下肯定阳性结论 否则要进一步探讨 目前国外对随机后退出实验者 较流行采用意愿治疗分析 ITT 72 4 临床观察是否采用盲法 在临床疗效研究中可能因心理上和主观上的一些因素 对实验结果产生干扰 影响结果的可靠性 甚至造成研究的失败 在实验实施过程 有无采用盲法观察以排除可能的信息偏倚 对于保证研究结果的客观性 可靠性和真实性至关重要 因此 应注意作者有无采用盲法及是否详细介绍具体实施办法 当无法对病人和 或医生实施盲法时 如外科手术 可以请其他医生评价临床记录或使用客观指标评价疗效 若使用临床记录 则应去除所有可能涉及破盲治疗措施的信息 以保证盲法的真正实施 73 5 除研究因素外 组间的其他干预措施是否完全一致 如果研究对象除了接受规定的治疗方案外 还有意识或无意识采用了其他的具有类似作用的干预措施 必然影响结果的真实性 沾染 contamination 和干扰 co intervention RCT应该保证除了研究因素之外 其它任何治疗包括支持治疗在组间都应一致 这样才可能排除各种偏倚的影响 以确保证据的真实性 74 二 重要性评价 6 效应强度大小7 效应精度大小 75 6 效应强度大小 疗效强度 通常用率表示 即有效率 治愈率 病死率 病残率 即使有些计量的疗效指标 亦多转换为 有效率 等 76 relativeriskreduction RRR RRR 指实验组相对危险度降低率 其计算公式为 RRR说明实验组某不利事件发生率减少的百分比 亦称保护率 可用于病因 防治和预后研究 EER CER分别指实验组 对照组发生某事件的强度或频率 下同 77 absoluteriskreduction ARR ARR 指指实验组绝对危险度减少值 其计算公式为 ARR说明实验组某事件发生率减少的绝对数量 可用于防治和预后研究 78 numberneededtotreat NNT NNT 指为获得一例有利结果而需要治疗的病例数 其计算公式为 NNT说明某种防治措施用于患者而得到一例额外 与对照比较 有利结果需要防治的病例数 其数值愈小 该措施临床意义愈大 NNT具有直观易懂 操作方便 可指导个体病人的临床决策等优点 主要用于防治性研究 79 NNT的优点 某研究根据进入实验时的舒张压水平将病人分为轻度高血压 舒张压 110mmHg 和中度高血压 舒张压 115mmHg 两层 每层病人又随机分为降压药和安慰剂治疗两组 以脑卒中发生作为观察的终点 随访5年发现 中度高血压病人中对照组与降压治疗组的脑卒中发生率分别为20 和12 轻度高血压病人中两组该率分别为1 5 和0 9 表5高血压病人降压治疗