【医学超级全之病生】(临7)08细胞凋亡异常与疾病.ppt

第八章细胞凋亡异常与疾病 英国阿伯丁大学病理系Kerr教授 1972年Kerr在研究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式 联想到秋日落叶 就把它称作Apoptosis 第一节细胞凋亡概述 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程 又称程序性细胞死亡PCD programmedcelldeath Apoptosis定义 细胞坏死 necrosis 严重损伤因素 如 毒物中毒 严重缺血 缺氧 强酸 强碱 强大电流等 所致的细胞被动性死亡 细胞凋亡的过程 1 诱导期 凋亡信号启动相关信号转导 2 效应期 相关基因接受信号合成凋亡相关酶 3 降解期 凋亡相关酶降解破坏多种基因及细胞 空泡化 胞浆脱水 固缩 细胞体积缩小 出芽 内质网扩张突起 染色质边集 凋亡小体 1 形态学改变 细胞凋亡时的主要变化 1 内源性核酸内切酶 DNase 激活 2 Caspase 富含半胱氨酸的蛋白酶 激活 2 生化改变 3 DNA的片段化断裂 典型凋亡细胞DNA琼脂糖凝胶电泳 呈现梯状条带 凋亡信号 胞内信号转导 核酸内切酶激活Caspase激活 执行凋亡 凋亡清除 第二节细胞凋亡的调控 1 生理性凋亡信号 2 间接作用 睾丸组织与前列腺上皮细胞等 1 直接作用 糖皮质激素与淋巴细胞凋亡等 凋亡信号 2 病理性凋亡信号 2 死亡受体的激活 Fas配体 TNR DR3 5配体 1 氧化应激的作用 活性氧的损伤 3 线粒体结构和功能的改变 线粒体通透性转换孔 permeabilitytransitionpore PTP 正常情况关闭 开放后可导致 m下降而诱发凋亡 细胞凋亡的信号转导 1 死亡受体介导的凋亡通路 1 死亡配体 属于TNF超家族 如TNF Fas配体 2 死亡受体 可与相应配体结合 传递细胞凋亡信号 如TNFR Fas DR3 DR4 DR5等 死亡受体通路 细胞凋亡的执行 1 Caspase Asp特异的半胱氨酸蛋白酶 1 Caspase家族简介 有14个家族成员 1998 分别是Caspase1 14 第一个被发现的是Caspase1 也被称为ICE 富含半胱氨酸 2 分型 启动型caspase 8 10效应型caspase 3 6 7 3 作用 灭活凋亡抑制物 分解核膜下板层结构 lamins 分解细胞骨架相关活性蛋白 瓦解核结构成碎片 1 作用 切割染色质DNA 2 Ca2 Mg2 增强其活性 Zn2 抑制其活性 2 内源性核酸内切酶 DNase 1 抑制凋亡基因 如Bcl 2 Bcl XL等 Bcl 2 B细胞淋巴瘤 白血病 2基因 1 特点 是第一个被确认的抑制凋亡基因 主要分布在线粒体内膜 细胞膜内表面等 细胞凋亡的基因调控 2 BcL 2抗凋亡机制 抗氧化 抑制促凋亡蛋白质 抑制促凋亡调节蛋白 维持细胞钙稳态 抑制凋亡蛋白酶 P53基因 P53是一种DNA结合蛋白 负责检查染色体DNA 并修复受损的DNA 如修复失败则诱导细胞凋亡 2 促进凋亡基因 如P53 Bax Bak等 但如果P53发生突变或失活则抑制细胞凋亡 3 双向调控基因 是一种癌基因 也是重要的转录调节因子 具有双向调节作用 既能诱导增殖 也能诱导凋亡 C myc 凋亡细胞的清除 吞噬细胞起主要作用 1 吞噬细胞凝集素的作用 2 血小板反应蛋白介导吞噬 3 磷脂酰丝氨酸受体的作用 细胞凋亡的生理意义 1 确保正常发育 生长 2 维持内环境稳定 3 发挥积极的防御功能 第四节凋亡异常与疾病 细胞凋亡异常 1 细胞凋亡不足 肿瘤 病毒感染性疾病 自身免疫病 2 细胞凋亡过度 AIDS 心脏疾病 神经元退行性疾病 肿瘤 细胞凋亡不足 肿瘤发生的主要途径是增殖过度 凋亡不足 抑制凋亡基因Bcl 2基因过高表达 凋亡衰减 前列腺癌 促凋亡基因如p53基因突变或缺失 肿瘤发生率 2 病毒感染性疾病 病毒逃避宿主防御机制 灭活P53 ICE 表达Bcl 2或Bcl 2样蛋白 3 自身免疫病 特征 自身抗原受到自身抗体或致敏T淋巴细胞的攻击而造成的组织损伤和破坏 如 系统性红斑狼疮 慢性甲状腺炎等 HIV感染引起AIDS 其关键是CD4 淋巴细胞过度凋亡 免疫功能缺陷 1 HIV感染 细胞凋亡过度 2 心肌缺血与再灌注损伤 凋亡特点 早期凋亡为主 晚期坏死为主 梗死灶中央以坏死为主 周边凋亡为主 I R引起的细胞凋亡有时比单纯缺血更严重 慢性 轻度缺血以凋亡为主 急性 重度缺血常常发生坏死 凋亡发生机制 氧化应激 Fas受体上调 p53基因转录增强 特点 特定神经元进行性丧失为病理特征的疾病常见的有阿尔茨海默病 AD 和帕金森氏病