抗生素总论2

抗菌药物概论,抗菌药，是一类能抑制或杀灭病原微生物，用于防治感染性疾病的药物。包括抗生素和人工合成抗菌药。,讲 授 内 容,一. 基本概念 二. 抗菌机制 (重点）三. 细菌的耐药性 四. 合理应用 五. 药物分类,病原微生物,抗菌药,抗菌作用,耐药性,抗病力,致病力,不良反应,体内过程,机 体,抗菌药、病原微生物、机体三者关系,一.基本概念,抗菌药物（antibacterial drugs）：能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。抗生素（antibiotic agents）：微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其它病原微生物的产物。,3、抗菌谱（antibacterial spectrum）：药物的抗菌范围。 窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。 广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及其它病原虫等也有抑制作用。4、抗菌活性（antibacterial activity）：是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。,7、抗菌活性评价指标 最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration MIC) 能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration MBC) 能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。,5、抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物。 6、杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物。,化疗指数（chemotherapeutic index，CI） 可用化疗药物的半数致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量ED50之比表示。一般情况下化疗指数越大，表明 疗效越高，毒性越低，用药越安全。抗菌后效应（post-antibiotic-effect，PAE） 抗菌药物发挥抗菌作用后，药物浓度低于最低抑菌浓度或被消除之后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。,二.抗菌药物作用机制,细菌结构,荚膜：保护层 增强致病力，抵抗吞噬。细胞壁：特殊保护层鞭毛：细胞运动器官性菌毛和质粒：是形成遗传耐药和变异的部分。核糖体：合成蛋白质,第二节 抗菌药作用机制,1,2,3,4,4,4,一、抗菌作用机制 1. 抑制细胞壁的合成 ：青霉素 2. 影响胞浆膜通透性：多粘菌素、两性霉素 3抑制蛋白质合成：氨基苷类、大环内酯类、四环素、氯霉素 4 抑制核酸合成 ：喹诺酮类、利福平 5 影响叶酸代谢：磺胺类、甲氧苄啶,1、抑制细胞壁的合成,-内酰胺类、万古霉素类通过抑制细胞壁的合成-内酰胺类作用机制之一是与青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制转肽作用，阻碍了粘肽的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡,2、改变胞浆膜的通透性,多肽类抗生素如多黏菌素E (polymyxins)，含有多个阳离子极性基团和一个含有脂肪酸直链肽，其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损抗真菌药物多烯类的制霉菌素，两性霉素B能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细胞死亡,3、抑制蛋白质合成,细菌：70S，可解离为50S亚基和30S两个亚基 人体：80S，可解离为60S和40S两个亚基 四环素类：作用于细菌核糖体70s的30s亚基，阻止活化氨基酸和tRNA的复合物与30s上的A位结合氯霉素、克林霉素：作用于50s亚基，抑制肽酰基转移酶大环内酯类：作用于50s亚基，抑制移位酶，阻止肽链的延长氨基苷类：作用于细菌核糖体70s亚基，抑制始动复合物的形成；作用于30s亚基，使核糖体循环受阻,4、影响核酸,利福平特异性地抑制DNA依赖的RNA多聚酶喹诺酮类抑制DNA回旋酶(gyrase)，抑制复制和转录核酸类似物抗病毒药物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韦（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。,5、叶酸代谢,细菌不能利用环境中的叶酸，而必须利用对氨苯甲酸和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸;,三、细菌耐药性（自学） 耐药性:细菌对药物的敏感性较低或不敏 感，致使药物疗效低降低或无效。 分为固有耐药和获得耐药 耐药机制:1、产生灭活酶 2、降低细菌胞浆膜通透性 3、细菌改变药物作用的靶位蛋白 4、细菌改变自身代谢途径,-内酰胺类抗生素 1、青霉素类 2、头孢菌素类 3、其他-内酰胺类（自学）,青霉素类抗生素,1 天然青霉素：青霉素G2 半合成青霉素： 耐酸的青霉素 青霉素V耐酶的青霉素 苯唑西林、氯唑西林广谱青霉素 阿莫西林广谱抗绿脓杆菌的青霉素 羧苄西林抗G-杆菌的青霉素 美西林,青霉素发现的历史,亚历山大弗莱明Sir Alexander Fleming,霍华德弗洛里Sir Howard Walter Florey,恩斯特钱恩Ernst Boris Chain,第一节 青霉素类天然青霉素,一、天然青霉素 青霉素G（苄青霉素） 从青霉菌培养液中获得，化学性质不稳定，常用其钠盐或钾盐。 1、常温下溶解后，24小时大部分降解失效，并产生致敏物质，故临用前配制 2、遇酸、碱、醇重金属氧化物可失效,故禁止配伍,二、抗菌谱 G+球菌：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎 球菌、金黄色葡萄球菌 G+杆菌 ：白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌 产气荚膜杆菌G-球菌： 脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热旋体 放线菌,青霉素敏感的G+球菌,青霉素敏感的G-球菌,脑膜炎奈瑟球菌,淋病奈瑟球菌,青霉素敏感的G+杆菌及螺旋体,变形杆菌,伤寒杆菌,志贺痢疾杆菌,肠道沙门氏菌,铜绿假单胞杆菌,大肠杆菌,对青霉素类不敏感的细菌,三、抗菌机制：1、青霉素+青霉素结合蛋白(PBPs)结合 抑制粘肽合成酶阻碍细胞壁粘肽合成细胞壁缺损水进入高渗G+菌体内 菌体膨胀、变形、裂解、死亡。 2、激活细菌自溶酶。,2030大气压,正常细菌,生长中细菌,在青霉素作用下，细菌崩解,四、细菌耐药机制,1.产生-内酰胺酶，裂解-内酰胺环 2.改变青霉素结合蛋白PBPs结构 3.改变细菌细胞壁或外膜的通透性 4.细菌自溶酶减少,五、体内过程 1、不耐酸，不宜口服，可肌注、静脉给药。 2、主要分布细胞外液及组织间液，不易通过血脑屏障、骨组织中，但脑膜炎时，可达有效浓度。 3、主要经肾排泄，90%经肾小管分泌。 4、血浆半衰期为05-1小时。,1、G+球菌:溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；常与氨基苷类合用肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；2、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素。 3、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病4、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 5、放线菌病,六、临床应用,七、不良反应,一过敏反应常见过敏反应 药疹、皮炎、血清病、过敏性休克等。过敏性休克预防措施1、询问病史（用药史、过敏史）有过敏史者禁用2、溶液现配现用(溶解后放置24h可产生过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸 ),3、 做皮试（首次用药、改换批号、用药间隔24h以上)青霉素稀释方法a用 lml注射器取0.1ml取80万 u/ml的青霉素溶液+注射用水或生理盐水至 2ml摇匀（含青霉素40万U/ml ）。 b取上液0.1ml 含40万U/ml青霉素溶液+注射用水或生理盐水至 lml摇匀（含青霉素4万u/ml）。c以此类推十倍稀释至40u/ml（20-50u/ml）。,4、 准备抢救药物（肾上腺素、糖皮质激素等）注射后观察30分钟 5、不在局部应用 6、不在过分饥饿时注射， 7、不与其他药物混合注射、注射器不可混合应用 8、一旦发生过敏性休克应立即注射AD同时应用地塞米松等，吸氧、呼吸机等,2.赫氏反应 （了解） 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 ，表现为寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等。 此反应可能是由于短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素。 预防：初次小剂量给药 3.其他 局部刺激：肌注引起局部疼痛、红肿、硬结，钾盐尤为严重，应深部肌注或缓慢注射； 青霉素脑病： 静注剂量过大可出现肌痉挛、抽搐、昏迷、精神失常，应立即停药,天然青霉素特点,1、繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱（及时用药，一旦细胞壁合成无效）2、对G+菌作用强，G-菌作用强（大肠杆菌，泌尿感染效果差）3、对人和动物毒性小，对真菌无效（作用于细胞壁）4、不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类速效抑菌剂合用（机制上拮抗）,二、半合成青霉素,天然的青霉素存在着不耐酸、不耐酶，抗菌谱窄等缺点。半合成青霉素保留了母核，改造侧链，得到了很多新的耐酸、耐酶和广谱的半合成青霉素。其抗菌机制、不良反应与青霉素相同，与青霉素有交叉过敏反应。,半合成青霉素,1. 耐酸青霉素类苯氧类青霉素 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特点： 耐酸不耐酶 可口服 抗菌谱与青霉素同用于轻症感染,2、耐酶青霉素 苯唑西林新青霉素号 氯唑西林 邻氯青霉素 特点：耐酸 可以口服 耐酶 耐-内酰胺酶 主要用于抗青金葡菌感染 与天然青霉素有交叉过敏反应,3.广谱青霉素类 氨苄西林 、匹氨西林 阿莫西林 （羟氨苄青霉素） 特点： 广谱（对G+菌作用不如青霉素，对G-菌作用比青霉素强如;伤寒副伤寒杆菌） 耐酸、不耐酶（对金葡菌感染无效） 与天然青霉素有交叉过敏反应.,4.抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林、磺苄西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林、哌拉西林 特点 ： 广谱（G-杆菌、绿脓杆菌强） 不耐酸（只注射给药） 不耐酶 对耐药的金葡菌无效 过敏反应,5.主要作用于G-菌的青霉素 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特点： 对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 主要用于G-杆菌所致的尿路感染,头孢菌素类抗生素,一、共同特点,1、作用机制与青霉素相同 （阻碍细胞壁合成）2. 对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药性3. 抗菌谱广，抗菌作用强4. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应 (5-10%),二、常用药物比较,三、共同特点,1. 对G+菌1代2代34代 2. 对G-菌1代 2代34代 3. -内酰胺酶稳定性1代 2代34代 4. 肾毒性1代2代34代,临床应用 第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染(呼吸道、尿路、皮肤、软组织）第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药G-杆菌感染以及敏感菌所致感染，一般G-杆菌感染可作首选（肺部、胆道、尿路、菌血症）第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰G-杆菌感染（严重的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等）。,不良反应 1、过敏反应：可有皮疹、荨麻疹等，很少发生过敏性休克。对青霉素过敏者有5%-10%对头孢菌素也过敏。 2、肾脏毒性：大剂量应用可