药物设计3PPT课件.ppt

抗艾滋病药物研究的新靶点 DNA RNA靶点药物 艾滋病 在全世界传播以来 给人类的健康和生命带来了巨大的威胁 目前临床使用的抗 感染药物主要为逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂 虽然已经出现以 穿入为靶点的穿入抑制剂 这类抑制剂主要以 进入宿主细胞过程各个环节所需的蛋白或趋化因子受体为靶点 以整合酶为靶点的整合酶抑制剂和以聚合酶为靶点的聚合酶抑制剂 但大都还处于临床试验阶段 由于现在的抗 药物的毒副作用较大 而且 变异对药物产生的耐药性也日趋严重 所以开发新的药物结构类型 寻找新的药物作用机制和新的药物作用靶点成为了抗 感染研究的核心内容 本文对近年来研究中出现的新的抗 药物作用靶点作一综述 2020 3 27 1 靶点药物简述 药物靶标是指与疾病的发生有因果关系或者参与疾病的发展过程 并通过药物对其进行调节而实现治疗目的的生物分子 自30多年前引入离体筛选 invitro 的概念以来 基因组学和高通量筛选技术的进步 使药物发现从依赖动物筛选逐渐转变到 一病一靶 现代药理学研究已深入到细胞和分子水平 更加强调药物作用的靶标 发现了许多单一靶点选择性的药物 在临床上表现出显著的疗效 2020 3 27 2 HIV相关靶点 病毒感染宿主细胞是一个复杂的过程 包括吸附 穿入 脱壳 逆转录 整合 复制 转录 翻译 装配 成熟等各个阶段 针对病毒自身生活周期各个环节的研究 发现了一些抗 感染的新靶点 它们大部分是病毒自身生活周期所需的蛋白及其复合物 主要有以下几类 1 蛋白 蛋白 是 转录过程中不可缺少的一种调控蛋白 由 个氨基酸残基组成 相对分子质量约 是一种带正电荷的磷酸化蛋白质 它能使前病毒有选择地生成调节蛋白或病毒颗粒成分 通过调节 基因的有效表达 从而调控 的增殖 2 蛋白 蛋白 是一种含有 个氨基酸残基的蛋白质 毒株例外 含 个氨基酸残基 在 的转录过程中起着关键的作用 3 的核壳体蛋白 4 衣壳蛋白 2020 3 27 3 艾滋病靶点药物类型 艾滋病病毒复制过程中有3个由病毒基因编码的复制关键酶 即逆转录酶 蛋白酶及整合酶 均为发展抗艾滋病病毒药物的重要靶点 针对前2个酶的抗艾滋病病毒药物可分为核苷类逆转录酶抑制剂 非核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂3类 2020 3 27 4 核酸类药物抑制剂 1 核苷类逆转录酶抑制剂 NRTIs 属于NRTIs的抗艾滋病毒药物共有9个品种 即 AZT ddI ddC d4T 3TC abacavir tenofovir及复合制剂combivir AZT 3TC 及trivizir AZT 3TC ABC 2020 3 27 5 NRTIs均为合成DNA的天然底物的衍生物 由图1可看到AZT及d4T为脱氧胸苷的类似物 ddC及3TC为脱氧胞苷的类似物 ddI及tenofovir为脱氧腺苷的类似物 ABC为脱氧鸟苷的类似物 它们均需在细胞内转化为活性三磷酸衍生物 才能发挥抑制HIV21逆转录酶 RT 作用 它们均为HIV21RT底物的竞争性抑制剂 抑制RT活性 阻碍前病毒DNA合成 并由于在结构上3 缺乏羟基 当它们结合到前病毒DNA链的3 末端时 不能再进行5 3 磷酸二酯键的结合 终止了病毒DNA链的延长 通过上述作用机制 抑制HIV复制 它们与HIV21RT亲和力远比与细胞内正常DNA聚合酶亲和力强 因此具有一定的治疗指数 药理学参数见表2 表2NRTIs的药效学及药代动力学特征药名IC50 mol L 1生物利用度 Cmax mol L 1t1 2 h 血清 细胞内 蛋白结合率 脑脊液 血清齐多夫定0 003 0 05602 4 5 51 1 3 034 380 6去羟肌苷2 5 1030 402200 118001 6 25 40 50 2扎西他滨0 08 0 585449 8 14961 2 3 0 40 14 0 2司坦夫定0 009 4 182 895 41 0 3 50 4拉米夫定0 002 15 0866 53 6 12 360 06阿巴卡韦0 07 1 0831500 237001 5 3 30 3tenofovirdisoproxil0 005 0 00721 25 空腹 240 346ng mL 112 15 激活细胞 fumarate34 39 进餐 30 35 静止细胞 2020 3 27 6 AZT及d4T抑制HIV21活性在活化的细胞内比在静止细胞内强 而ddI ddC 3TC均在静止细胞内抗HIV21活性强 临床联合用药时须将2种药物联用 目前临床治疗多采用联合用药 常用三药联合治疗 AZT的主要毒副作用为骨髓抑制 粒细胞减少 贫血 ddI及ddC的主要毒副作用为末梢神经炎 胰腺炎 ABC的主要毒副作用为过敏反应 一旦停用 不能再次服用 3TC及tenofovir的毒副作用低 一般耐受好 后者qd服药 患者依从性好 2 非核苷类逆转录酶抑制剂 NNRTIs 属于NNRTIs的抗艾滋病毒药物共有3个 即奈韦拉平 地拉韦啶及efavirenz 它们抑制HIV21作用很强 但对HIV22和猴艾滋病毒 SIV 均无抑制活性 结构式见图1 它们的作用机制与NRTIs不同 它们不需要磷酸化 不直接掺入新生的病毒DNA链 直接与病毒RT催化活性位点的P66疏水区结合 使酶蛋白构象改变 导致酶失活 抑制病毒复制 它们只作用于HIV21RT 不抑制细胞DNA聚合酶 故毒性小 这类药物易产生耐药性 只需一个核苷酸变异 即产生耐药 且对其他NNRTIs产生交叉耐药 由于抑制HIV21作用强 efavirenz被选为一线药物 与其他NRTIs联合用药 它们常见毒副作用为皮疹 药代动力学参数见表3 表3NNRTIs的药效学及药代动力学特征药名IC50 mol L 1生物利用度 Cmax mol L 1t1 2 h蛋白结合率 脑脊液 血清奈韦拉平0 01 0 1 907 5 1 525 30600 45地拉韦啶0 005 0 1885 2535 205 8980 20efavirenz0 0015 0 003 IC95 42 猴 1620 919040 5599 5 99 750 0026 0 012 2020 3 27 7 3蛋白酶抑制剂 proteaseinhibitors PIs 属于PIs的抗艾滋病毒药物共有6个 即沙奎那韦 利托那韦 茚地那韦 奈非那韦 安普那韦及复合制剂Kaletra 2020 3 27 8 HIV21蛋白酶由HIV21pol基因编码 含99个氨基酸 为匀二聚体 HIV21蛋白酶为艾滋病毒复制的关键酶 它可将病毒gag及pol基因编码的多蛋白水解成为功能蛋白及结构蛋白 促成子粒病毒的成熟 蛋白酶活性被抑制 子粒病毒不能成熟 从而抑制病毒复制 PIs作为底物类似物竞争性抑制蛋白酶活性 或以其对称结构干扰蛋白酶活性位点 1995年自第一个PI沙奎那韦上市后 紧接着又有3个PIs上市 PIs与NRTIs联合用药 疗效非常显著 使联合用药的治疗方案成为首选 临床试验 发现PIs毒副作用较大 如脂肪代谢障碍 高脂血症等 患者依从性较差 因服药量大及服药次数多 沙奎那韦须与高脂餐同服 茚地那韦须空腹服药 饮水 2L d 1 以预防肾结石 近期上市的Kaletra lopinavir及利托那韦 为复合制剂 其中lopinavir为新一代HIV蛋白酶抑制剂 其抗病毒活性比利托那韦强10倍 而毒副作用明显降低 每天只需用药2次 增加患者依从性 利托那韦可增加lopinavir的血液浓度 提高其抗HIV21作用 药理学参数见表4表4PIs的药效学及药代动力学特征药物IC50 mol L 1生物利用度 脑脊液 血清 Cmax mol L 1t1 2 h蛋白结合率 沙奎那韦0 001 0 034 90茚地那韦 0 1 IC95 60 18121 5 260利托那韦0 0038 0 15378 315 57 5 03 598 99奈非那韦0 007 0 196 IC95 43 98安普那韦0 004 0 08 70 312 3 18 07 1 10 690Kaletra lopinavir 利托那韦 0 004 0 011 IC50lopinavir 9 6mg L 15 698 2 99 2 2020 3 27 9 先导化合物的发现 已知生物活性物质的修饰改良利用特定的生物学评定方法对化合物筛选充分利用各种信息以与病理学异常有关的分子知识基础 对新的生理活性物质经行设计 2020 3 27 10 目标化合物的设计 因有相应的化合物作参考 因此在已有的化合物基础上先检测化合物的生物活性 确定其活性后做以下工作 1 复杂化合物的优化 利用药物选择有药效功能地功能基团 去除多余结构 2 副作用选择优化 观察药物是否有副作用 其副作用的原因结构 3 立体异构化和外消旋化 4 检测新和成的化合物 2020 3 27 11 参考文献 2020 3 27 12 2020 3 27 13 2020 3 27 14 25 OlssonAG McTaggartF RazaA Rosuvastatin ahighlyeffectivenewHMG CoAreductaseinhibitor J CardiovascDrugRev 2002 20 303 328 26 ZimmermannGR LeharJ KeithCT Multi targettherapeutics