第15章 药物制剂分析ppt课件.ppt

第十四章药物制剂分析 为了保证药物用法和用量的准确 为了增强药物的稳定性 为了药物使用 贮存和运输的方便 为了延长药物的生物利用度 5 为了降低药物的毒性和副作用 中国药典 2005年版 二部片剂胶囊剂滴眼剂露剂膜剂注射剂软膏剂茶剂酊剂眼膏剂气雾剂乳剂栓剂滴丸剂糖浆剂混悬剂口服溶液剂 口服剂 颗粒剂 利用物理 化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析 以确定其是否符合质量标准的规定 一 定义 符合质量标准的原料药 附加剂 不同制剂 原料药药物的理化性质 一 制剂分析的复杂性 第一节药物制剂分析的特点 鉴别制剂检验 检查含量测定 理化性质 附加剂种类 对测定是否有干扰 干扰程度如何 如何防止或消除干扰 含量多少 对于含量低的制剂 应选择更灵敏的方法来测定 剂型 脂质体 微球 骨架型制剂 考虑 鉴别制剂选用的鉴别试验 一般和原料药相同 如果附加成分有干扰 应排除干扰后再进行鉴别 如果排除不了 则不能使用 如 阿司匹林原料药 FeCl3反应 水解反应 IR 阿司匹林片 FeCl3反应 水解反应 一般原料药项下的检查项目制剂不需重复检查 只检查在制备和储存过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目如 盐酸普鲁卡因注射液 对氨基苯甲酸 1 杂质检查的项目不同 2 杂质检查 杂质检查重量差异检查崩解时限溶出度 释放度含量均匀度等 片剂 杂质检查装量差异检查可见异物 无菌 热原 细菌内毒素不溶性微粒等 注射剂 阿司匹林 水杨酸 0 1 阿司匹林片 水杨酸 0 3 2 杂质限量的要求不同 由于药物制剂的组成比较复杂 在设计和选择含量测定方法时 应据药物的性质 含量的多少以及辅料对测定是否有干扰来确定 测定方法除满足准确度和精密度的要求外 专属性和灵敏度也应符合要求 对于药物含量较低制剂 应选择灵敏度高的方法来测定 当辅料对测定有干扰时 则应选择专属性较强的方法 3 含量测定 原料 标示量的 阿司匹林 99 095 0 105 0VitB1 99 0 干燥品 90 0 110 0VitC 99 093 0 107 0肌苷98 0 102 0 干 93 0 107 0红霉素 920单位 g90 0 110 0 片剂 1 含量表示方法及合格范围不同 2 干扰组分多 要求方法具有一定的专属性 附加成份赋形剂 稳定剂 稀释剂 抗氧剂 防腐剂 着色剂 调味剂 盐酸氯丙嗪 含量测定 原料 非水滴定法片剂 UV法 测254nm 注射剂 UV法 测306nm 双步滴定法 阿司匹林原料药直接滴定法片剂肠溶剂栓剂HPLC法 3 主药成分含量低 要求方法具有一定的灵敏度 4 含量测定结果的计算方法不同 原料药 片剂 片剂10 20片研细称取部分细粉测定注射剂10 20支混合后取部分测定 5 取样要求有代表性 复方制剂中组分较多 互相干扰时 要先分离再逐个分析 6 复方制剂是分离分析相结合 第二节片剂和注射剂的常规检查法 片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂 药典附录 定义每片重量与平均重量之差异 糖衣片 薄膜衣片应包衣前检查 1 方法 平均重量差异限度0 3g以下 7 5 0 3g或0 3g以上 5 超出重量差异限度的药片不得多于2片 并不得有一片超出限度1倍 2 限度规定 药典附录 用崩解仪测定 定义固体制剂在规定的介质中崩解溶散至 2mm的碎粒 或溶化 软化 所需时间的限度 素片 15 薄膜衣片 30 糖衣片 60 肠溶衣片 120 完整 盐酸液 60 崩解 缓冲液 1 规定 37 1 泡腾片 5 15 25 2 方法 如有1片不能完全崩解 另取6片复试 检查小剂量片剂 膜剂 胶囊剂或注射用无菌粉末剂中单剂含量偏离标示量的程度 凡检查此项的制剂不再检查重量差异 2检查对象 标示量小于10mg 主药含量小于每片重量5 标示量小于2mg 主药含量小于每片重量2 复方制剂仅检查符合上述条件的组分 3 方法 取供试品10片 分别测定每片以标示量为100的相对含量X 求其均值X 标准差S A 100 X 1 A 1 80S 15 0 另取20片复试 按30片计 A 1 45S 15 0 若改变限度 则改15 0 符合规定 不符合规定 符合规定 2 A S 15 0 3 A 1 80S 15 0 且A S 15 0 A S 15 0不符合规定 符合规定 A 1 80S 15 0 复试 A 1 45S 15 0不符合规定 A 1 45S 15 0符合规定 A 1 80S 15 0且A S 15 0另取20片复试 S A 释放度 溶出速率 药物从片剂等口服固体制剂中在规定的溶剂里溶出的速度和程度 是一种模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试验法 主要用于难以溶解的药物 对于难溶性的药物而言 虽然崩解度合格 却并不一定能保证药物快速而完全的溶解出来 也就不能保证具有可靠的疗效 因此 中国药典规定了许多药物进行溶出度检查或释放度检查 溶出度检查用于一般的片剂 而释放度检查用于缓 控释制剂 取6片 个 分别置溶出度仪的6个吊篮 或烧杯 中 37 0 5 恒温下 在规定的溶液里按规定的转速操作 在规定时间内测定药物的溶出量 每片 个 溶出量相当于标示量的 1 6片的溶出度均 Q 符合规定 2 Q 仅1 2片 Q 10 平均溶出度 Q 3 仅1 2片 Q且仅1片 Q 10 但不低于Q 20 且其平均溶出度不低于Q时 应另取6片复试 12片中仅1 3片 Q 其中仅有1片低于Q 10 但不低于Q 20 且平均溶出度 Q 符合规定 Q限度 为标示含量的70 二 注射液药典附录1 装量检查液体制剂目的 为了保证注射液的注射用量不少于标示量取样量 注射液的标示装量为2ml或2ml以下取供试品5支2ml以上至10ml取供试品3支10ml以上者取供试品2支取样 相应体积的干燥注射器及注射针头规定 每支注射液的装量不得少于其标示量 2 装量差异检查无菌粉末 求出每一瓶 支 的装量与平均装量 判断标准 每一瓶的装量与平均装量相比较均应符合规定 若有1瓶不符合规定 另取10瓶复试 均应符合规定 第三节药物制剂中常见附加剂干扰及其排除 药物在制成制剂时一般需要加入一些附加剂 如片剂中的稀释剂 润滑剂 崩解剂 注射剂的助溶剂 抗氧剂等 制剂中的附加剂有时会对药物的测定造成影响 需予以排除 一 片剂常见附加剂的干扰和排除 一 糖类淀粉 糊精 蔗糖 乳糖是片剂常见的稀释剂其中乳糖本身有还原性 淀粉 糊精 蔗糖虽然本身没有还原性 但是他们水解可以产生葡萄糖 具有还原性 当用氧化还原法测定含量时 应考虑葡萄糖的影响 特别是使用较强氧化性的滴定剂 如高锰酸钾 溴酸钾法排除 改用氧化电位稍低的氧化剂同时应用阴性对照品做为对照实验如果阴性对照品消耗滴定剂 说明附加剂对测定有干扰 改用其他方法 例如FeSO4的含量测定原料 KMnO4滴定法片剂 铈量法 Ce SO4 2 只能氧化Fe2 Fe3 而不能氧化葡萄糖为葡萄糖酸 氧化剂氧化电位 KMnO4 1 51VCe SO4 2 1 44VHNO3 0 94VFeCl3 0 77VI2 0 54V 1 干扰配位滴定法 OH 二 硬脂酸镁Mg2 干扰配位滴定 硬脂酸根离子干扰非水滴定 排除方法 lgKMY 8 64 pH 10 1 滴定Al3 Ca2 因lgKMY Al3 Ca2 远大于lgKMY Mg2 故不干扰测定 2 如果Mg2 干扰测定 改在pH6 7条件下 并加掩蔽剂酒石酸 草酸 硼酸 在非水溶液滴定法中 硬脂酸根离子能被高氯酸滴定 因而干扰测定 2 干扰非水溶液滴定法 主药含量大 硬脂酸镁的含量小 对测定结果影响不大 可不考虑其干扰 直接进行测定主药含量少 而硬脂酸镁的含量大 硬脂酸镁的存在可使测定结果偏高 1 提取分离法用适当有机溶剂 氯仿 丙酮 乙醚 提取 排除方法 2 加入无水草酸 酒石酸等掩蔽剂 硬脂酸镁 酒石酸酒石酸镁 硬脂酸酒石酸镁在冰醋酸中难溶 对测定无影响 硬脂酸在冰醋酸中不显酸性 3 改用比色法 分光光度法等其他方法 例1盐酸氟奋乃静原料药非水滴定片剂UV法 三 滑石粉的干扰及排除 对比色法 紫外法及旋光法均有影响 利用干扰物不溶于水的特性 过滤除去后再测定 1 过滤法水溶性药物 2 提取分离法脂溶性药物 排除法 利用干扰物不溶于有机溶剂的特性 有机溶剂提取后再依法测定 pH值调节剂酸 碱渗透压调节剂氯化钠增溶剂钙盐 苯甲酸苄酯抗氧剂亚硫酸钠等防腐剂苯甲醇抑菌剂三氯叔丁醇 苯酚 各种附加成份 一 抗氧剂具有还原性的药物制成注射剂 常需加入抗氧剂以增加药物稳定性 亚硫酸盐类Na2SO3 NaHSO3 Na2S2O3 Na2S2O4 连二亚硫酸钠 Na2S2O5 焦亚硫酸钠 烯二醇类Vc巯基化合物二巯丙醇 干扰1 UV法维生素C最大吸收波长在243nm排除 利用主药和抗氧剂紫外吸收光谱的差异进行测定盐酸异丙嗪最大吸收波长247nm和299nm盐酸氯丙嗪最大吸收波长254nm和306nm 碘量法溴量法铈量法亚硝酸钠法 干扰2氧化还原反应抗氧剂会产生干扰作用 使测定结果偏高 丙酮或甲醛 丙酮磺酸钠 甲醛磺酸钠 注甲醛亦是还原剂 其作掩蔽剂时 宜选氧化电位低的氧化剂测定药物 例 维生素C注射液中NaHSO3加丙酮作掩蔽剂 排除2加酸分解法 使抗氧剂分解 例 磺胺嘧啶注射液的含量测定 方法 亚硝酸钠滴定法干扰 抗氧剂 亚硫酸氢钠 排除 滴定前加入一定量的盐酸 使亚硫酸氢钠分解 这也是亚硝酸钠滴定法所要求的条件 排除3加弱氧化剂法 加入弱氧化剂将亚硫酸盐或亚硫酸氢盐氧化 不会氧化被测的药物 亦不消耗滴定溶液 以排除干扰 弱氧化剂 过氧化氢和硝酸 排除4提取分离法 排除5改用其他方法测定 如UV法 溶剂油对以水为溶剂的方法可产生影响 如 容量法 反相高效液相色谱法等 丙酸睾酮注射液含量测定USP 24 柱色谱 UV法ChP 2005 甲醇提取 HPLC法 例 黄体酮注射液含量测定ChP 2005 甲醇提取 HPLC法 例 干扰 非水溶液滴定法 三 溶剂水 第四节复方制剂分析复方制剂为含有两种或两种以上有效成分的制剂 主要分析途径 1 不经分离 直接测定 要求各成分互不干扰2 经适当处理或分离后测定 各成分间干扰较大3 采用专属性较强的方法测定各组分的含量 4 对于多种成分难于逐个分析 可先选择1 2个主成分测定以控制质量 1 不经分离 直接测定利用各成分的物理化学性质的差异 采用专一性较强方法直接分别测定各成分 例 1 葡萄糖氯化钠注射液利用葡萄糖旋光性 测旋光度 氯化钠银量法 例 2 复方磺胺甲噁唑的含量测定 双波长分光光度法A 基本原理选择二个测定波长 1和 2 使干扰组分a在这两个波长处有等吸收 而待测组分b在这两个波长处吸收度有显著差别 A Cb B 波长选择原则1干扰组分aA 2 A 12待测组分b Ab应足够大 2分离后测定 1 容量分析法 例复方阿司匹林片的含量测定 成分 阿司匹林A 非那西定P 咖啡因C 采用亚硝酸钠滴定法测定非那西丁于供试品中先加稀盐酸50ml 加热回流使非那西丁水解 游离出芳伯氨基 再用亚硝酸钠滴定法滴定 阿司匹林和咖啡因无芳伯氨基 不干扰测定 非那西丁的测定 阿司匹林具有羧基 采用中和法测定其含量 非那西丁 中性 和咖啡因 弱碱性 不干扰测定 但为了消除稳定剂枸橼酸或酒石酸的干扰 先用氯仿提取 蒸干 再滴定 阿司匹林的测定 咖啡因的测定 咖啡因为生物碱类药物 因碱性太弱 几乎呈中性 因此一般生物碱的测定方法不适用 根据咖啡因在酸性条件下与碘定量地生成沉淀 设计出剩余碘量法测定其含量用碘量法测定咖啡因含量时 片剂中存在的非那西丁和淀粉都有干扰 故测定前先加稀硫酸充分振摇 使咖啡因溶解 滤过 除去辅料 阿司匹林和非那西丁 药物制剂的检查中A 杂质检查项目应与原料药的检查项相同B 杂质检查项目应与辅料的检查项相同C 杂质检查主要是检查制剂生产 贮存过程中引入或产生的杂质D 不再进行杂质检查E 除杂质检查外还应进行制剂学方面的有关检查 片剂中含有硬脂酸镁 润滑剂 干扰在测定其含量 消除的方法为A 加入Na2CO3溶液B 加无水草酸的醋酐溶液C 提取分离D 加掩蔽剂E 采用双相滴定 下列检查各适用于哪一种制剂A 常规片剂B 小剂量规格的片剂C 两者均需D 两者均不需重量差异检查含量均匀度检查含量测定装量限度检查崩解时限检查 A B C D C 含量均匀度通常是指 或等制剂中的单剂含量偏离标示量的程度 凡检查含量均匀度的制剂不再检查 小剂量片剂 膜剂 胶囊剂