加巴喷丁治疗神经病理性疼痛研究进展指导ppt课件.ppt

迭力 加巴喷丁 治疗神经病理性疼痛研究与进展 1 加巴喷丁研究进程 1993 1994年先后在英国 美国等20多个国家作为治疗癫痫药物上市 目前已有50多个国家在使用该药物2002年加巴喷丁成为第一个被美国FDA批准治疗PHN的药物2002年11月加巴喷丁被推荐为治疗多种神经病理性疼痛的一线药物美国有50 以上的神经病理性疼痛患者 800万人以上 在使用加巴喷丁2004年国产迭力 加巴喷丁胶囊 获准上市 新药信息 中国医药网2002 06 06 2 加巴喷丁化学特性 结构式 商品名 迭力 英文名 gabapentincapsules化学名 1 氨基甲基 环已烷乙酸性状 本品为硬胶囊 内容物为白色或类白色粉状粉末规格与剂型 胶囊 100mg 粒生产企业 恩华药业 100mg 12S 4板 3 加巴喷丁药学研究 4 加巴喷丁的作用机制 不直接改变钠通道电流 也不改变神经元动作电位的稳定性放电结构与GABA同源 但对GABAA和GABAB受体均无亲和力 可影响GABA的合成和释放 但不影响内源性GABA的摄取和代谢特异性结合位点是电压依赖钙通道的 2 亚单位 与 2 1亚型有高度亲和力 5 加巴喷丁的作用机制 在培养的感觉神经元可抑制高阈值钙电流 并通过其与钙通道的反应抑制兴奋性氨基酸释放在甘氨酸的区位 加巴喷丁与NMDA受体复合物起反应疼痛高敏与电压依赖钙通道相关 神经病理性疼痛有NMDA受体参与 但确切作用机制仍不清楚 6 加巴喷丁的作用机制 神经病理性疼痛和癫痫均伴有与功能改变相关的钠和钙通道亚单位表达改变电压门控钠通道的分子和功能改变在癫痫模型上已被证明 在慢性神经损伤也已证明钠和钙通道亚单位改变 并可导致感觉途径的异位自主放电 故抗癫痫药和神经病理性疼痛的作用靶点可能类似 7 加巴喷丁的作用机制 作用于电压门控钠通道的药物 phenytoin carbamazepine lamotrigine topizamate oxcarbazepine zonisamide felbamate不直接阻滞钠通道 但最终作用于离子通道系统 GABAA激动药 苯巴比妥 苯安定 topizamate GABAB转氨酶阻滞药 vigabatrinGABAA运载阻滞药 tiagabine 苯巴比妥和谷氨酸受体拮抗药 felbamate topizamate 8 加巴喷丁的作用机制 作用于高电压激活钙通道 拉莫三嗪T型钙通道 topizamate ethosuximide改变 2 亚单位 gabapentin pregabalin 9 加巴喷丁的作用机制 抗惊厥药 NNT numberneededtotreat 卡马西平 三叉神经痛 2 5 糖尿病痛 2 3加巴喷丁 带状疱疹痛 3 2 糖尿病痛 3 8苯妥英钠 糖尿病痛 2 1神经病理性疼痛的总效果 卡马西平3 7 2 4 7 8 加巴喷丁2 5 2 0 3 2 苯妥英钠3 2 2 1 6 3 Wiffenandcolleagues 10 加巴喷丁药理学实验 大白鼠腹膜内注射加巴喷丁可缓解烫伤诱发的机械性痛觉过敏在一项由福尔马林诱发的疼痛试验中 同时给予大鼠加巴喷丁和布洛芬 发现两者治疗疼痛过敏均有效 并且有相加作用口服或鞘内给药治疗大鼠疼痛异常 结果显示加巴喷丁的效果优于吗啡和阿米替林Chen的研究发现大鼠鞘内给予加巴喷丁可增加疼痛刺激诱发的肢体回缩的阈值 且呈剂量依赖性加巴喷丁可抑制福尔马林和角叉菜胶诱发的伤害性感受过程 中国临床药理学与治疗学2003Jun 8 3 11 加巴喷丁药理作用 加巴喷丁在结构上与神经递质GABA相关 但不与GABA受体产生相互作用对许多常见受体位点无亲和力 包括苯二氮卓受体 谷氨酸受体 NMDA受体 氨基乙酸受体 多巴胺受体 H1受体 5 羟色胺受体 阿片受体 尼群地平或地尔硫卓标记的电压敏感钙通道位点 蛙毒素A20 a 苯甲酸盐标记的电压敏感的钠通道位点 迭力 加巴喷丁胶囊 说明书 12 加巴喷丁有全新作用机制 阻击病理性疼痛传导 拮抗NMDA受体 降低伤害感受系统兴奋性具有中枢神经系统钙离子通道拮抗和外周神经抑制作用 减少兴奋性氨基酸释放阻断GABA介导的传入通路 减少兴奋性传入信号 中国临床药理学与治疗学2003Jun 8 3 13 加巴喷丁药代动力学特性 吸收 食物极少影响加巴喷丁的吸收速度和程度 达峰时间Tmax为2 4小时分布 加巴喷丁与血浆蛋白结合率 3 平均分布容积达50 4 8 0 升 可以迅速通过血脑屏障 约5 35 集中于脑脊液中 80 分布于脑内消除 加巴喷丁的消除半衰期是5 7小时 90 以上以原形通过肾脏排泄 在人体内的代谢不明显 迭力 加巴喷丁胶囊 说明书OjemannLMet al Epilepsia 1988 29 694 Abstract 14 加巴喷丁药代动力学优异 无药物间相互作用 加巴喷丁极少与血浆蛋白结合 不影响其它镇痛药物的血药浓度加巴喷丁不诱导和抑制肝药酶 不影响其它镇痛药物在肝脏代谢加巴喷丁在体内极少代谢 不受其它镇痛药物影响 迭力 加巴喷丁胶囊 说明书 15 加巴喷丁临床研究 16 加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛多中心研究 英国 17 加巴喷丁研究方案 研究方法 为期7周的双盲 随机 安慰剂对照 组间平行的多中心研究入选标准 大于或等于18岁 在急性带状疱疹发作后有大于3个月的疼痛 在随机分组前的一周内平均的疼痛评分至少达到4分 10分用药方法 加巴喷丁1800 2400mg 天 允许同时继续口服其它治疗药物如抗抑郁药物 弱阿片类药物 可待因 乙酰水杨酸 最大剂量300mg 天 或其他非甾体来抗炎药物 NSAIDs 病例选择 试验对象被随机分为3组 安慰剂组 n 111 加巴喷丁1800mg 天组 n 115 和加巴喷丁2400mg 天组 n 108 评估标准 显著的临床反应的定义是与基础值比较 疼痛程度降低30 或者以10分制的疼痛评分法测量 治疗后疼痛评分下降2分 18 结论 加巴喷丁持续显著降低PHN患者疼痛分值 英国进行的334个病例为期7周的加巴喷丁治疗PHN双盲 随机 平行 对照多中心研究评估疼痛改变为VAS疼痛评分法显著临床评估标准是与基础值相比疼痛程度降低30 或疼痛评分下降2分 RiceAS MatonS Gabapentininpostherpeticneuralgia Arandomised doubleblind placebocontrolledstudyPain 2001 94 215 224 19 P 01 P 05 PHN 带状疱疹后神经痛SF 36 肖特表格 36个健康调查 生活质量评分 加巴喷丁显著改善PHN病人的生活质量 RiceAS MatonS Gabapentininpostherpeticneuralgia Arandomised doubleblind placebocontrolledstudyPain 2001 94 215 224 20 加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛多中心研究 美国 21 加巴喷丁研究方案 研究方法 为期8周 随机 双盲 安慰剂 对照 组间平行 多中心研究入选标准 带状疱疹急性发作后出现疼痛症状大于3个月 患者的年龄大于或等于18岁 在随机分组前一周患者平均的疼痛评分至少达到4分 10分用药方法 加巴喷丁初始剂量为每日300mg 之后在4周之内按阶梯式递增到每日900mg 1800mg 2400mg最后达到每日3600mg 合并三环类抗抑郁药物和 或阿片类药物病例选择 229个参试患者被随机分为两组 安慰剂组 n 116 加巴喷丁组 n 113 评估标准 与基础疼痛评分均值比较至少降低1 5分被认为有统计学显著性差异 22 RowbothamM HardenN StaceyB etal Gabapentinforthetreatmentofpostherpetitneuralgia Arandomizedcontrolledtrial JAMA 1998 280 美国进行229个病例 为期8周的加巴喷丁治疗PHN双盲 随机 平行对照多中心研究评估疼痛改变为VAS疼痛评分法显著性差异是与基础值相比疼痛评分均值至少下降1 5分 结论 加巴喷丁持续显著降低PHN患者疼痛分值 23 大致情绪紊乱 抑郁 沮丧 愤怒 敌意 疲倦 懒惰 紧张 焦虑 精神混乱 迷惑 活力r 灵活性 加巴喷丁有效缓解带状疱疹后疼痛病人情绪的变化 POMS评分增加只说明该亚表测试项目的情况好转 P 01 P 001 POMS 情绪状态简表 RowbothamM HardenN StaceyB etal Gabapentinforthetreatmentofpostherpetitneuralgia Arandomizedcontrolledtrial JAMA 1998 280 实验结束时 PMOS评分与基础值的平均差值 24 加巴喷丁治疗糖尿病性神经痛 25 加巴喷丁治疗糖尿病性神经痛 26 加巴喷丁治疗复合性局部疼痛综合征 27 加巴喷丁治疗脊髓损伤后神经痛 一项为期18周的临床试验对加巴喷丁治疗脊髓损伤后神经痛和安慰剂之间进行了对照研究 结果发现迭力不仅可以缓解疼痛的程度 还可减少疼痛发作的频率和改善生活质量 28 加巴喷丁治疗脊髓损伤后神经痛 29 加巴喷丁安全性研究 30 加巴喷丁不良反应轻微患者依从性好 发生率 联合治疗中迭力组不良反应发生率与安慰剂组无明显差异 P 0 05 P 0 05 迭力 加巴喷丁胶囊 国内 期临床验证报告 31 加巴喷丁不良反应轻微患者依从性好 32 加巴喷丁不良反应发生率与剂量相关性不明显 加巴喷丁添加治疗癫痫时发生中枢神经系统副反应与剂量的关系 Neurology1994 44 suppl5 S23 S30 33 ICNeP医师论坛 治疗方案 糖尿病性痛性周围神经病变带状疱疹后神经痛三叉神经痛中枢性中风后疼痛脊髓损伤复杂的局部疼痛综合征II型 2002年11月15 17日在西班牙巴塞罗那举行ICNeP医师论坛 许多疼痛和非疼痛科医师讨论了以下疾病的药物治疗方案 34 带状疱疹后神经痛治疗方案 TCA 三环类抗抑郁药物 5 利多卡因贴剂 单独使用或联合用药的一部分 Gabapentin 根据不良反应调整剂量 直至3600mg 若有疗效加用小剂量TCA 若无效 换成小剂量TCA 阿片类药物 阿片类药物 根据经济情况选用TCA10 75mg 根据不良反应调整剂量 若有疗效 加用gabapentin 若无效 则换成gabapentin 阿片类药物 阿片类药物 一线 二线 三线 35 糖尿病性周围神经病变治疗方案 三环类抗抑郁药 如amitriptyline10 75mg Gabapentin300 3600mg 曲马多150 300mg 三种一线药物联合应用 选择性5 HT再摄取抑制剂 阿片类药物 全方位治疗 一线 二线 三线 Lamotrigine200 400mg 36 三叉神经痛治疗方案 酰胺咪嗪最大剂量为1200mg Gabapentin最大剂量为2400 3600mg Oxcarbazepine最大剂量为1600mg 各种组合 如酰胺咪嗪 gabapentin或gabapentin oxcarbazepine 一线 二线 三线 Baclofen最大剂量为30 80mg Lamotrigine最大剂量为25 500mg 37 脊髓损伤治疗方案 TCAs平均剂量为75mg逐渐调整剂量 Gabapentin逐渐调整剂量直至3600mg Gabapentin可达3600mgLamotrigine可达400mg 阿片类药物逐渐调整剂量 阿片类药物逐渐调整剂量 Amitriptyline平均剂量为75mgLamotrigine可达400mg 联合用药 建议并考虑鞘内治疗和 或手术治疗 一线 二线 三线 38 中风后中枢性疼痛治疗方案 阿米替林75 100mgGabapentin可达3600mgLamotrigine200mgAmitriptylineandgabapentin酰胺咪嗪400 1200mg 神经阻滞工作疗法 物理治疗透皮电神经刺激治疗 建议 如 鞘内注射1mLbaclofen50mc