抗心绞痛药物科研项目可行性报告

抗心绞痛药物科研抗心绞痛药物科研 项项 目目 可可 行行 性性 报报 告告 一 项目概况一 项目概况 二 项目的背景和必要性二 项目的背景和必要性 1 项目背景 心绞痛是冠心病中较常见的心血管疾病 随着人们生活 水平的提高和生活方式的变化 其发病率呈连续上升趋势 在美国 至少有 720 万人患有慢性心绞痛 这些患者的工作 和活动受限是普通人群的 2 3 倍 尽管冠状动脉血运重建不 断出现重大进展 但是大多数患者仍需服用抗心绞痛药物来 预防心绞痛发作 但即使给予冠状动脉血运重建和药物治疗 仍有 26 的患者出现心绞痛发作 公认抗心绞痛药的基本作用模式为 提高心肌氧的供需 平衡 即增加冠脉流量或降低心肌机能或两者兼有 广泛应 用于缺血性心脏病的药物包括硝酸酯类 2 肾上腺素能受体 阻滞剂 钙通道拮抗剂等 这些药物都是通 过减慢心率 HR 降低血压或削弱心脏泵血功能 从而 使心脏做功减少以缓解心绞痛症状 但同时它们对已经衰弱 的心脏功能也产生了进一步的损害 现有的抗心绞痛药物 受体阻滞剂 钙通道拮抗剂和 硝酸酯类 均通过降低 1 个或数个心脏作功指数来减低心肌 需氧量 从而达到治疗目的 后两种药物还可以改善心肌供 氧 然而 许多接受药物治疗的患者仍有心绞痛 这就需要 研制一种附带有抗心肌缺血机制的药物 与现有药物一同发 挥作用 因此 研究人员一直致力于寻找其他更有效且副作用 少的途径来改善心肌缺血 代谢途径治疗便是应运而生且理 论上可行的新手段 雷诺嗪由美国 CV Therapeutics 公司开发研制 属部分 脂肪酸氧化酶抑制剂 是抗心肌缺血代谢疗法中的一种新药 也是迄今唯一不引起心率和血压改变的抗心绞痛药物 雷诺 嗪通过改变心肌能量代谢方式而减少心肌需氧量 其作用机 制不同于传统的抗心绞痛药 特点是减少脂肪酸氧化 增加 葡萄糖氧化 利用葡萄糖氧化每单位氧比脂肪酸氧化产能高 而使心脏做更多功 发挥抗缺血和抗心绞痛作用 同时对血 流动力学无影响 使用后对心率和血压无影响 能提高心绞 痛患者的生活质量 有很大的市场竞争力 另外 雷诺嗪还可防止乳酸堆积导致的酸中毒等 大大 增强了使用安全性 为临床有效治疗心绞痛 心力衰竭和其 他心血管疾病提供了新的策略 因此 雷诺嗪具有良好的应 用前景 2 项目必要性 心绞痛是冠心病中较为常见的类型 据报道 美国约有 720 万人患有心绞痛 并且以每年 35 万人的速度递增 因此 病而死亡的人数高达 50 余万人 占人口死亡总数的 1 3 1 2 占心脏病死亡总数的 50 75 在我国 随着人民生活水 平的提高 生活方式的改变以及生活节奏的加快 心绞痛的 发病率逐年增高 以发病率居全国首位的北京为例 2003 年 心绞痛合并有并发症的病死率占人口死亡总数的 13 目前 仍呈上升趋势 已接近欧美国家水平 因此 积极开发控制 稳定型心绞痛的药物十分必要 目前 心绞痛的常见治疗为发作时舌下含化硝酸甘油或 口服抗心绞痛药物 如 阻滞剂 钙通道阻滞剂和长效硝酸 盐 长效硝酸盐类药物如硝酸甘油 消心痛 但长期服用易 产生耐受性 疗效会愈来愈差 且快速服用硝酸盐类药物可 导致交感神经兴奋 更加剧心动过速 心肌缺血 长效硝酸 盐类药物的耐受性一直是引起争议的问题 有报道治疗 24 小时后人体就产生耐受性 因此有人对长效制剂提出疑问 阻滞剂如心得安 近来发现 在该药物治疗期间 肌体的代 谢 生化性质会发生变化 这些变化对心血管疾病有潜在的 影响 心得安能提高甘油三羧酸酯水平和降低 HDL 一些研 究证明 阻滞剂的心脏选择性越好 对 HDL 的影响越小 有文献报道具有内源性抑交感活性的药物对血脂有益 其副 作用可通过合用利尿剂而得以减轻 由于目前还无确切数据 证明这些生化变化对于发病率和死亡率的影响 应慎重解释 上述 阻滞剂对人体生化性质影响的研究说明 毫无疑问 由于抗心绞痛药物对动脉粥状硬化过程有潜在的影响 因此 它对代谢的影响应引起重视 钙通道阻滞剂如异搏定 心可 定等 该类药物引起的非致命性副作用也很常见 主要有头 痛 外周水肿 便秘 后者对老年病人尤为麻烦 有报道钙通 道阻滞剂能导致老年患者假性肠梗阻 以至于经剖腹手术才 能缓解症状 以上这些药物都是通过减慢心率 降低血压或削弱心脏 泵血功能 从而减少心脏做功 但大多数心绞痛患者都伴有 充血性心功能不全 慢性肺部疾病或糖尿病 如此一来 对 本已衰弱的心脏功能产生进一步损害 有些药物还通过扩张 冠状动脉来增加心脏血流 使用上述三类抗心绞痛药只能缓 解心绞痛症状 另外 用药不当反而会引起心绞痛 实际上 65 以 上的心绞痛患者都服用两种或两种以上治疗药物 大多数服 用上述药物的患者都会出现疲乏 头痛 四肢冰凉 浮肿和 阳萎等不良反应 虽然这些不良反应对患者生命没有威胁 但是它们严重影响心绞痛患者的生活质量 直接增加心脏供血是治疗心绞痛的另一手段 患者通过 气囊血管成形术和冠状动脉分流术可开放阻塞了的冠状动 脉 从而改善心脏供血 但是 如果冠状动脉疾病部位比较 分散则不宜手术 再加之手术治疗较之药物治疗费用昂贵 而且在手术后仍需服用药物维持治疗 因此 目前急需一种 高效 低毒的抗心绞痛药 应势而生的雷诺嗪就避免了 阻滞剂 钙通道阻滞剂和 硝酸盐类药物的弊端 其作用机理为 改变心脏的代谢 降低 心脏的耗氧量来达到治疗的目的 与其它抗心绞痛药联合应 用 不产生 心率更少 血压更低 的相加作用 从而避免心脏 功能进一步受到损害 更不会出现引起心绞痛的现象 三 项目优势 国内外发展现状及市场需三 项目优势 国内外发展现状及市场需 求情况求情况 我公司开发的雷诺嗪缓释片是一种新型的代谢调节剂 和选择性的抗心绞痛药物 其有良好的产业化前景 1 技术优势 1 雷诺嗪及其缓释片属进行部分脂肪酸氧化酶抑制剂 新型抗心绞痛药物的研发 技术居于国内领先水平 我公司 已经成功开发其原料的合成路线 收率达到 25 比文献报 道的收率提高了 5 与国外文献合成路线相比较 路线简单 原料简单易得 合成成本比文献降低了近 30 2 雷诺嗪缓释片采用骨架缓释和膜控缓释相结合的方 式达到缓释目的 避免了单纯的骨架缓释或膜控容易出现突 释的现象 本品通过活性成分与高分子化合物 填充剂 致孔剂经 过混合用有机溶剂制粒后压片 再在片芯外包控释膜 使药 物在预定的时间内自动以预定速度释放 使血药浓度长时间 恒定维持在有效浓度范围 由于雷诺嗪的溶解性会随 pH 升 高而降低 所以我们的高分子化合物选择为价廉易得的非 pH 依赖型粘合剂 并经过正交实验的比较 筛选出最为合理 的处方配比 再用同种高分子材料加入其他适宜辅料制成混 悬溶液并通过常用的生产设备在片芯的外面包覆一层聚合 物膜 这样当片剂与水接触 水通过半渗透膜进入片芯 药 物或水溶性成份溶解成饱和溶液 由于渗透压的作用 药物 饱和溶液由细孔恒速持续流出 其药物释放零级或接近零级 稳态释放过程 3 雷诺嗪及其缓释片是我公司具有自主的知识产权的 产品 不涉及相关专利侵权的问题 我公司已申报 1 项雷诺 嗪的中国专利 另一项正在申报当中 2 市场优势 近年来我国心血管药物的市场份额逐年以较大幅度增 长 仅次于抗感染药物和胃肠道药物而居第三位 雷诺嗪是 第一个部分脂肪酸氧化酶抑制剂类抗心绞痛药物 具有全新 的作用机理 也是迄今为止唯一一个不影响血流动力学及血 压 心率的抗心绞痛和抗缺血的合成药物 本品作用机制独 特 疗效显著 不良反应小 市场潜力巨大 3 经济优势 在全球销售领先的 10 大治疗类别药物中 抗心绞痛药 物已被列入其中 并已经进入全球销售额超过 10 亿美元的 重磅炸弹 行列 新型抗心绞痛药物以盐酸曲美他嗪为代表 市场零售价格为 20mg10 片 62 元 每天 3 次 每次 1 片 日 消费为 18 6 元 目前国内心绞痛患者初步统计约达 1000 万 人 据调查 服用该药的人群约占心绞痛患者总数的 1 一 般 14 天为一个疗程 则年销售额达 2480 万元 我公司研制 的雷诺嗪缓释片属新型代谢调节剂 较盐酸曲美他嗪疗效更 显著 且原料合成工艺简单 生产成本低 预计上市后零售 价格为 500mg5 片 65 元 每天 2 次 每次 1 片 日消费在 11 元左右 预测服用该药的人群将占到心绞痛患者总数的 3 以此计算 则年销售额约达 1 亿元 驱动整个市场增长的是 代谢型治疗药物的临床应用 以及新一类代谢调节剂和选择 性的抗心绞痛药物 新一类代谢调节剂市场是增长最快的部 分 雷诺嗪为美国 25 年以来的首个不产生 心率更少 血压 更低 作用的新型抗心绞痛药 正好顺应了这种发展趋势 满 足了这些条件 其一旦投产可望成为生产厂家具有竞争优势 的拳头产品 2 国内外现状和技术发展趋势 心绞痛是冠心病的常见症状 又是发现冠心病的重要信 号 临床使用硝酸酯类药物治疗心绞痛已达 100 余年 受 体阻滞剂 钙通道阻滞剂已相继于 60 年代和 80 年代进入临 床 用于治疗心绞痛 尽管这三类药物都有一定的抗心绞痛 作用 但也含有一些共性的问题 即治疗期间药物引起的副 作用 而且单独或合并用药不都能完全缓解疼痛 木前国内临床上常用于治疗抗心绞痛的药物如心得安 硝苯吡啶 消心痛等 均对患者有不同程度的依赖性 并发 症或导致原发性紊乱 理想的抗心绞痛药物应既可降低心肌 代谢需氧量 又能增加冠脉血流量 对有症状和无症状心肌 缺血都有效 且患者易于接受 允许患者维持一定的体力活 动 并且可与其他药物合并使用 不应引起耐受性 不引起 体位性低血压 对左心室功能和心脏传导系统无副作用 最 好能有有益的代谢作用及抗血栓和抗血小板作用 新型抗心 绞痛药物的设计正向这个方向努力 而雷诺嗪正是这一新型 抗心绞痛药物的代表药 国内目前还没有厂家申报该药 也 没有进口 雷诺嗪是由美国 CV Therapeutics 公司最新开发研制的 部分脂肪酸氧化酶 pFox 抑制剂 于 2006 年 1 月 31 日批准 在美国上市 成为 25 年来慢性心绞痛新一类治疗药的代表 它通过改变心脏的代谢 降低心脏的耗氧量来治疗慢性心绞 痛 在正常情况下 心脏利用脂肪酸氧化作为其主要能量来 源 一旦该来源受到 pFox 抑制剂的影响而减少 就会使另一 能量来源 葡萄糖氧化 增加 由于葡萄糖氧化每一单位的 氧产生的能量比脂肪酸氧化高 使得在可利用的氧的条件下 心脏能做更多的功 而对血压和心率不产生影响 与 受体 阻滞剂阿替洛尔比较 雷诺嗪能引起运动持续时间显著延长 与安慰剂相比 本品与阿替洛尔相似 还能显著延迟心绞痛 的发作 3 市场需求分析 1 国 国际际市市场现场现状及状及产产品未来的增品未来的增长趋势长趋势 心绞痛是冠心病临床最常见的一种症状 其经典治疗药 物硝酸制剂已有百余年历史 近年来治疗抗心绞痛的药物也 层出不穷 西药对于心绞痛的治疗作用是不可抹煞的 国外 排名靠前的制药公司多有自己的拳头产品 随着药物的不断 更新及药学研究的进展 八十年代出现了以钙离子拮抗剂及 新型的 受体阻滞剂为代表的新型抗心绞痛药物 从而形成 当前治疗心绞痛的三大支柱 国内抗心绞痛类药物市场的规 模为 158 亿元 总的市场格局是西药为主导 目前 中国成 为全球医药市场增长最快的国家 增长率为 28 市场规模 达到 95 亿美元 在北美 欧洲和日本的医药市场增长处于平 缓的同时 中国已经逐渐成为一个重要的增长市场 中国将 推动全球医药市场在今后取得持续不断的增长 抗心绞痛药物的发展始于 19 世纪 50 年代的亚硝酸异 戊酯 该系列化合物治疗心绞痛已有 100 多年的历史 随着 钙拮抗剂和 受体阻滞剂的发展 心绞痛的治疗有了更多的 选择 硝苯地平和普萘洛尔分别是此两类药物的典型代表 美国 CV Therapeutics 公司开发的雷诺嗪于 2006 年 1 月 31 日获得了美国食品药品监督管理局的许可 用于特定人群慢 性心绞痛的治疗 从而使心绞痛治疗药物更加丰富 雷诺嗪与其他治疗药物的不同之处在于 它在发挥抗心 绞痛作用的同时并不影响心率和血压 从而避免心脏功能进 一步受损害 雷诺嗪作为部分脂肪酸氧化抑制剂可有效地治 疗心绞痛 尤其适用于下列心绞痛患者 使用常规药物最 大剂量无效者 占心绞痛患者总数的 9 伴有慢性阻塞 性肺部疾病者 占心绞痛患者总数的 18 伴有慢性心功 能不全者 占心绞痛患者总数的 25 以上 使用现有抗心 绞痛药物出现严重副反应或不能耐受者 占心绞痛患者总数 的 44 每周发作心绞痛 2 次或 2 次以上者 占心绞痛患 者总数的 50 使用多种药物治疗者 占心绞痛患者总数 的 64 为避免心绞痛改变生活方式者 占心绞痛患者总 数的 82 由于雷诺嗪适应人群的不断扩大 在抗心绞痛治疗药物 中占有越来越重要的地位 因此市场前景会非常广阔 2 国内市 国内市场场占有率及占有率及产产品品竞竞争争优势优势 国内市国内市场场占有率占有率 2004 年 全世界抗心绞痛药物市场规模已超过 311 亿美 元 2005 2006 年已分别达到 323 亿美元和 385 亿美元 2007 年市场容量预计将超过 520 亿美元 年增长率基本保持 在 7 左右 2005 年进入全国样本医院使用的药物按大类统 计 只有 5 类药品的涨幅高于平均值 增长幅度最大的是抗 心绞痛药物 增长幅度为 37 92 抗心绞痛药物中以钙通道阻滞剂异搏定为代表 以北京 上海和广州用药量最大 三地合计占整个抗心绞痛治疗药物 的近 9 6 的份额 从以上的数据可预测 雷诺嗪作为迄今为止唯一一种不 引起血液动力学变化 不引起心率和血压改变的新型抗心绞 痛药 预计其上市后市场占有率必将达到 15 以上 产产品品竞竞争争优势优势 雷诺嗪的抗心绞痛作用与抑制脂肪酸氧化有关 它能产 生抗缺血作用 但对血流动力学无抑制 脂肪酸氧化受到抑 制能反相促进葡萄糖氧化 使每消耗一个氧分子产生更多的 三磷酸腺苷 这种底物选择性改变可以使作功时心肌需氧量 减低 这样患者无论处于何种冠状动脉血流水平均不易发生 心肌缺血 其同类药物曲美他嗪是一种具有特殊作用机制的新型 抗心肌缺血药物 但该药不是心绞痛发作时的对症治疗用药 也不适用于对不稳定心绞痛或心肌梗死的初始治疗 且每天 需服用 3 次 二氯乙酸盐是一种具有改善缺氧生理和病理 改善心脑 系统代谢异常 降低血脂等作用的新型辅助性药物 但其影 响 PDH 激酶 磷酸酯酶 PDH 的催化这三种酶的活性 而雷 诺嗪对 PDH 脱氢酶的作用是间接的 而新一代抗心绞痛药物雷诺嗪作为部分脂肪酸氧化酶 抑制剂 与现有的抗心绞痛药不同点在于可作为心绞痛发作 时的对症治疗药物 使用后对心率和血压无影响 并可延长 运动时程 减缓运动诱发的心肌缺血和心绞痛 且不产生任 何直接的血流动力学影响 据预测 雷诺嗪将成为新一类抗 心绞痛药的代表 并会给心绞痛患者带来福音 4 项目在产业链发展中的地位与作用 医药产业作为朝阳产业 其产业价值链包括原材料供应 新药 R D 生产 销售和